CN110585246A - 一种阴道抑菌制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阴道抑菌制剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域，阴道抑菌制剂为多层结构，从内至外依次包括益生菌层、隔离层、抑菌层，各层的质量比为1:0.5‑3:0.5‑6；所述益生菌层包括益生菌、基体材料；所述隔离层包括明胶；所述抑菌层包括水凝胶、抑菌组合物。本发明的阴道抑菌制剂兼具抑菌、隔离和促益生菌增殖的作用，通过生物调节的方法，维持阴道内菌群的生态平衡，对人体刺激性小，治疗阴道炎疗效显著、持续时间长、不易复发，且使用方便。

Description

一种阴道抑菌制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种阴道抑菌制剂及其制备方法。

背景技术

阴道炎是一种常见女性疾病，这是由于女性特殊的生理结构造成的，女性阴道内有大量褶皱死角，不易清洗，月经、妊娠期间女性身体抵抗力下降，此时有害菌会大量滋生，破坏女性阴道内的正常生态平衡，继而引发阴道炎症，临床表现为瘙痒、灼痛、白带异常等症状，为女性身体带来严重不适，因此，需要及时治疗女性阴道炎，确保女性身心健康。治疗阴道炎可以从以下两方面入手：

第一，补充有益菌。将外来有益菌植入阴道内，通过有益菌的生长来抑制有害菌的增殖，进而治疗阴道炎。中国发明专利CN1097126A(活性乳酸杆菌胶囊)公开了一种用于治疗阴道炎、宫颈糜烂的乳酸杆菌胶囊，将活性乳酸杆菌加入医用淀粉和碳酸钙混合而成的赋形剂中制成活菌粉料，然后装入医用胶囊中，采用阴道给药的方法，改变阴道内的生理环境，促进乳酸杆菌的生长，进而治疗细菌性阴道炎。中国发明专利CN106047767(一种用于卫生巾、护垫的微生物菌粉添加剂及其制备方法)，公开了一种在卫生巾上添加有益菌，将嗜酸乳杆菌等有益菌经过培养，制成冻干粉，使其通过卫生巾和护垫等引入女性阴道内，为阴道内引入有益菌，进而维持阴道内微生物环境平衡治疗阴道炎的方法。上述这种方法理论上可彻底根治阴道炎，然而外来有益菌突然进入阴道环境，生存环境突变导致很难增殖，此外阴道内菌群的生长条件基本相同，实际操作中很难有效抑制有害菌的生长，因此临床治疗周期长，且效果不太明显。

第二，杀灭有害菌。正常女性阴道内存在着大量的厌氧菌，包括乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌，以及大肠杆菌、葡萄球菌、链球菌等有害菌，将有害菌种杀灭即可。中国发明专利CN105233118A(一种治疗妇科阴道炎栓式药剂配方及其制作方法)采用中药配方，以百部根、野菊花、紫花地丁等杀灭细菌，排出毒素，治疗炎症；以没药、乳香等，促进气血循环，提高机体免疫力；同时采用芦荟凝胶和明胶，使药物充分发挥作用。中国发明专利CN105963340A(一种阴道抑菌组合物及其制剂和制备方法)主要采用辛苯聚醇、A.SAP抗菌剂、大青叶提取物和海藻酸铵等原料，将其加入由卡波姆为主要原料的化合物中，制成凝胶，由此得到了阴道抑菌组合物，通过阴道给药，可以抑制细菌滋生，并能对阴道和宫颈进行日常清洁和护理，防止病变。然而这种方法采用了化学药物，尽管可以杀灭阴道有害菌，治疗阴道炎，但是在杀灭有害菌的同时也杀灭了乳酸杆菌等有益菌，破坏了阴道内正常的酸碱平衡，因此极易复发。

综上可以看出，单纯的抑菌杀菌或者补充有益菌均不能彻底有效地治疗阴道炎症，然而将抑菌杀菌和补充有益菌相结合又存在有益菌生存率较低的问题，例如中国发明专利CN106177270A(一种阴道抑菌制剂及其制备方法)将鼠李糖乳杆菌和植物乳杆菌混匀后封装在铝塑膜内，使用时，将其与单独放置在玻璃瓶内的芦荟凝胶混合，并立刻推入女性阴道内，这种方法能够最大限度地保证有益菌的活性，且芦荟凝胶还能杀灭有害菌，但是这种抑菌制剂使用方法较为复杂，操作便捷性大大降低。

由此可见，现有技术中治疗阴道炎的产品中存在外来有益菌生存环境突变、单纯抑菌可能会将有益菌同时杀灭、有益菌引入阴道过程中存活率低，以及产品使用时不方便等技术问题。

发明内容

本发明欲解决的问题是现有技术中治疗阴道炎的产品治疗效果不佳，不能同时发挥抑菌和促有益菌生长效果，以及使用不方便的技术问题。

为了解决上述技术问题，本发明公开了一种阴道抑菌制剂，包括益生菌和抑菌组合物，所述阴道抑菌制剂为多层结构，从内至外依次包括益生菌层、隔离层、抑菌层，且各层的质量比为1:0.5-3:0.5-6；

所述益生菌层包括益生菌、基体材料；以质量份计，益生菌为3-26份，基体材料为70-97份；

所述隔离层包括明胶；

所述抑菌层包括水凝胶、抑菌组合物；以质量份计，水凝胶为47-98份，抑菌组合物为2-55份。

本发明的阴道抑菌剂采用阴道给药的方式，当使用者将阴道抑菌剂置入阴道内后，首先接触阴道壁的是作为外层的抑菌层，在阴道内环境及阴道分泌物的刺激下，水凝胶解体，释放出抑菌组合物，抑制阴道内的有害菌；待水凝胶解体完毕后，隔离层的明胶发生降解，形成膜状物，将阴道壁与阴道内残余的有害菌隔离开来，保持阴道壁免受有害菌的继续侵害；明胶完全降解后，益生菌层暴露出来，承载益生菌的基体材料解体，释放出益生菌，此时因为阴道内的有害菌已被大量地杀灭和抑制，益生菌的生长处于优势地位，进而不断增殖，可进一步抑制有害菌的繁殖，从而保持阴道内菌群的平衡，长期保持阴道内的生态平衡。

进一步地，所述益生菌为嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌、发酵乳杆菌中的一种或几种；这些益生菌进行正常的新陈代谢，产生代谢产物，使阴道PH维持在4.0左右，能够进一步抑制其他致病有害菌的繁殖，促进阴道内菌群的长期平衡。

进一步地，所述基体材料为高分子化合物或其组合物。

进一步地，所述高分子化合物为明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇、淀粉、纤维素、聚丙烯酸中的一种或几种。更进一步地，所述高分子化合物为明胶、聚乙二醇或聚乙烯醇，这些高分子化合物为水溶性高分子材料，可在高温下溶解，冷却后即形成凝胶，具有确定的形状，便于制成特定形状的产品。

进一步地，所述隔离层还包括助剂；所述助剂为蔗糖、麦芽糖、乳糖、低聚果糖、纤维素、潘糖、蛋白质、不饱和脂肪酸、甘油、甘油三酯中的一种或几种。助剂可促进益生菌的增殖，同时作为营养物质，使益生菌进一步繁殖。

进一步地，所述明胶和助剂的配比按质量份计，明胶为30-80份，助剂为5-35份。

进一步地，所述水凝胶为芦荟凝胶，或明胶水凝胶，或芦荟凝胶和明胶水凝胶的混合物。

进一步地，所述抑菌组合物为A.SAP抗菌剂、醋酸氯己定、辛苯聚醇、海藻酸铵、硝呋太尔、制霉素、山茱萸、黄柏、百部根、野菊花、紫花地丁、大叶桉、延胡索、青黛、樟脑、蛇床子、藏红花、苦参、沙棘子油、乳香、没药中的至少两种。其中A.SAP抗菌剂、醋酸氯己定、辛苯聚醇、海藻酸铵、硝呋太尔、制霉素为化学类抑菌剂，化学类抑菌剂具有杀菌抑菌功能，能够迅速发挥作用，疗效快，缺点是易复发；山茱萸、黄柏、百部根、野菊花、紫花地丁、大叶桉、延胡索、青黛、樟脑、蛇床子、藏红花、苦参、沙棘子油、乳香、没药则为中药类，通过煎熬的方法得到药汤，再经过浓缩、干燥后使用，中药类抑菌剂的抑菌能力持久，但疗效慢。因此，本发明采用两类抑菌剂相结合，能够快速且持久地抑制有害菌。

本发明同时还要求保护一种阴道抑菌制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)取益生菌菌种，在无菌条件下接种于培养基中培养，收集培养后的益生菌菌体；将基体材料溶解于60℃-100℃的水中，完全溶解后，冷却至40℃-55℃，加入益生菌菌体并混合均匀，得益生菌层材料；

(2)将明胶加热使其熔化，对其进行高压高温灭菌，再冷却至50℃-60℃，得明胶凝胶，即为隔离层材料；

(3)将抑菌组合物加入水凝胶中，混合均匀，得抑菌层材料；

(4)取配方量的益生菌层材料，加入模具中，在室温条件下冷却成型，得益生菌层；50℃-60℃条件下在益生菌层表面均匀涂覆配方量的隔离层材料，室温条件下冷却成型，得隔离层包覆益生菌层的半成品；最后在半成品表面均匀涂覆配方量的抑菌层材料中，于-5℃-0℃温度下预冷冻成型，随后在室温下进一步凝固成型，包装即得成品。

选用不同形状的模具，益生菌层就可以做成各种不同的形状，例如圆球形、鸭嘴形、椭球形、圆柱形等，在益生菌层表面依次均匀涂覆隔离层和抑菌层材料后，最终得到的成品也具有相应的形状，为了方便使用，本发明优选为圆球形和椭球形。

为了避免引入额外的杂质和致病菌，本发明中所用到的培养基、明胶、芦荟凝胶等，以及制备过程用到的工具，包括模具、涂覆工具等均经过灭菌处理。

与现有技术相比，本发明的阴道抑菌制剂及其制备方法具有以下优点：

1、本发明的阴道抑菌制剂分为三层结构，置入阴道后依次发挥抑菌、隔离、促益生菌增殖的作用，对人体刺激性小，治疗阴道炎疗效显著、持续时间长、不易复发。

2、本发明将抑菌和促有益菌生长相结合，通过生物调节的方法，维持阴道内菌群的生态平衡，对人体伤害小，治疗彻底且疗效持久。

3、本发明选用化学类抑菌剂和中药类抑菌剂复合的抑菌剂，能够快速且持久地抑制有害菌。

4、本发明将不同用途的药物集合在一起，使用者在拿到产品后即可将其置入阴道内就可发挥不同的作用，使用方便。

具体实施方式

下面通过具体实施例进行详细阐述，说明本发明的技术方案。

实施例1

1、制备益生菌层

对豆渣进行紫外杀菌处理，作为培养基，取嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、发酵乳杆菌的菌种，在无菌条件下进行操作，于37℃下分别接种在培养基中，培养36h，离心分离得到益生菌菌株，分散在生理盐水中备用，益生菌菌数为≧6.5*10⁸cfu/ml。

取聚乙烯醇8g，边搅拌边缓慢加入100ml、80℃的热水中，直至聚乙烯醇完全溶解，随后冷却至50℃，得聚乙烯醇溶胶，将分散有益生菌菌体的生理盐水加入聚乙烯醇溶胶中，搅拌均匀，得到益生菌层材料。

2、制备隔离层材料

取50g明胶，加入100ml冷水中浸泡2小时，随后逐渐升高温度至70℃，明胶逐渐熔化得溶胶，缓慢冷却至50℃，即得到隔离层材料。

3、制备抑菌层材料

取黄柏5g、大叶桉8g、苦参13g、蛇床子14g倒入加有水的煎锅中，文火熬制3h，取药汤，将药汤在喷雾干燥机中干燥得到中药粉；按照上述第2条的方法，将25g明胶熔化后加入25g芦荟凝胶中，并维持水凝胶的温度为50℃；取5g中药粉、7g醋酸氯己定、3g辛苯聚醇，缓慢加入水凝胶中，搅拌均匀，即得到抑菌层材料。

4、制备阴道抑菌制剂

取1份益生菌层材料，加入椭球形片剂药物成型模具(购自深圳雷粤机械设备有限公司，型号为YL-4)的模腔内，室温条件下冷却成型，得益生菌层；50℃条件下在益生菌层表面均匀涂覆1份隔离层材料，室温条件下冷却成型，得隔离层包覆益生菌层的半成品；最后在50℃条件下在半成品表面均匀涂覆1.5份抑菌层材料，于-3℃温度下预冷冻成型，随后在室温下进一步凝固成型，包装即得成品，产品记为S1。为了提高生产效率，同时布置10个相同的模具，每一次可制备10粒阴道抑菌制剂产品。

实施例2

采用与实施例1同样的方法制备阴道抑菌制剂产品，不同之处仅在于隔离层材料中还包括5g蔗糖、3g纤维素。制备方法为：将5g蔗糖、3g纤维素缓慢加入50ml、80℃的热水中，搅拌溶解均匀后，加入明胶的溶胶内，随后缓慢冷却至50℃，即得到隔离层材料。

最终产品记为S2。

实施例3

采用与实施例2同样的方法制备阴道抑菌制剂产品，不同之处仅在于抑菌组合物为7g醋酸氯己定、8g辛苯聚醇的化学类抑菌剂。

最终产品记为S3。

实施例4

采用与实施例2同样的方法制备阴道抑菌制剂产品，不同之处仅在于抑菌组合物为中药类抑菌剂：黄柏5g、大叶桉8g、苦参13g、蛇床子14g熬制并干燥得到的药粉5g。

最终产品记为S4。

对比例1

采用与实施例1同样的方法制备阴道抑菌制剂产品，不同之处在于只有益生菌层，在模具内冷却固化成型。

最终产品记为B1。

对比例2

采用与实施例1同样的方法制备阴道抑菌制剂产品，不同之处在于只有抑菌层，在模具内冷却固化成型。

最终产品记为B2。

对比例3

采用与实施例1同样的方法制备阴道抑菌制剂产品，不同之处在于仅具有益生菌层和抑菌层，将益生菌层材料表面均匀涂覆抑菌层材料。

最终产品记为B3。

上述实施例1-4和对比例1-3中用到的各种原料如下表1所示。

表1阴道抑菌制剂中各原料种类

对上述阴道抑菌制剂产品S1-S4和B1-B3进行性能测试：

(1)体外抑菌测试：选用标准金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙型溶血性链球菌、白色念珠菌菌种，分别置于培养基中进行培养，采样常量肉汤稀释法进行体外抑菌试验，得到对不同菌种的最低抑菌浓度，测试结果如表2。

(2)临床试验：选择420名阴道炎患者，随机分为7组，每组60名，分别使用产品S1-S4和B1-B3进行阴道炎治疗，具体治疗方法为：每日一次，阴道给药，连续给药7天，期间不服用或使用任何其他药物，且禁食辛辣食品。试验结束后，对试验者进行白带常规检查，检测治疗效果，试验结果如表3。

表2体外抑菌测试效果

表3临床试验结果

产品编号	治愈人数(人)	治愈率(％)	一年后复发人数(人)	复发率(％)
					S1	58	96.7	1	1.72
S2	60	100	0	0
					S3	59	98.3	1	1.69
S4	59	98.3	1	1.69
					B1	46	76.7	13	28.3
B2	49	81.7	10	20.4
					B3	51	85	8	15.7

如上表2和3所示，实施例1-4得到的阴道抑菌制剂整体性能优于对比例1-3中的产品，说明本发明得到的具有益生菌层+隔离层+抑菌层的阴道抑菌制剂对于治疗女性阴道炎具有良好的效果。

对于实施例2，体外抑菌测试结果和临床试验结果均表明其具有最佳的治疗效果。相对于S1，S2的隔离层中除了明胶之外还包括蔗糖、纤维素，将阴道抑菌制剂置入阴道内后，最外层的抑菌层首先会抑制阴道内菌群的生长，抑菌层解体完毕后，隔离层开始发挥作用，将阴道内壁与阴道内剩余的菌体隔离开来，S2隔离层中的蔗糖和纤维素会促进阴道内益生菌尤其是乳酸杆菌等的生长，并为益生菌的生长提供营养物质，因此能够促进阴道内原有益生菌的快速增殖，并与S2益生菌层中的益生菌一起不断增殖，能够持续且有效地抑制阴道内有害菌的生长，防止阴道炎的复发；而S1的隔离层中没有能够促进益生菌生长的蔗糖和纤维素，仅凭益生菌层中的外来益生菌与阴道内原有益生菌自身的增殖能力，从数量上抑制有害菌的生长，因此治疗效果相对稍差。相对于S3和S4，S3的抑菌层中抑菌组合物仅为化学类抑菌剂，S4的抑菌层中抑菌组合物仅为中药类抑菌剂，化学类抑菌剂的疗效快，但无法持久，中药类抑菌剂的疗效慢，因此S3和S4的治疗效果比S2较差。

对于对比例，产品B1仅具有益生菌层，将B1置入阴道内后，益生菌即释放出来，与阴道内原有的益生菌共同抑制有害菌的生长，由于未依赖外来物抑制或杀灭有害菌，因此相对于实施例1-4，有害菌不能很好地被抑制，所以对阴道炎的治愈率偏小，并且较易复发；产品B2只有抑菌层，在抑制有害菌生长的同时，也抑制了有益菌的生长，因此治疗效果较差；产品B3虽然包含了抑菌层和益生菌层，然而没有隔离层，抑菌层的水凝胶解体完毕后益生菌层的益生菌就迅速释放出来，从而抑菌层中的抑菌组合物也会抑制益生菌的生长，不能对益生菌的生长起到促进作用，无法很好地改善阴道内菌群生长环境，因此治疗效果较差。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用于限制发明，凡在本发明的设计构思之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种阴道抑菌制剂，包括益生菌和抑菌组合物，其特征在于：所述阴道抑菌制剂为多层结构，从内至外依次包括益生菌层、隔离层、抑菌层，各层的质量比为1:0.5-3:0.5-6；

所述益生菌层包括益生菌、基体材料；以质量份计，益生菌为3-26份，基体材料为70-97份；

所述隔离层包括明胶；

所述抑菌层包括水凝胶、抑菌组合物；以质量份计，水凝胶为47-98份，抑菌组合物为2-55份。

2.如权利要求1所述的阴道抑菌制剂，其特征在于：所述益生菌为嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌、发酵乳杆菌中的一种或几种。

3.如权利要求1所述的阴道抑菌制剂，其特征在于：所述基体材料为高分子化合物或其组合物。

4.如权利要求3所述的阴道抑菌制剂，其特征在于：所述高分子化合物为明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇、淀粉、纤维素、聚丙烯酸中的一种或几种。

5.如权利要求1所述的阴道抑菌制剂，其特征在于：所述隔离层还包括助剂；所述助剂为蔗糖、麦芽糖、乳糖、低聚果糖、纤维素、潘糖、蛋白质、不饱和脂肪酸、甘油、甘油三酯中的一种或几种。

6.如权利要求5所述的阴道抑菌制剂，其特征在于：所述明胶和助剂的配比按质量份计，明胶为30-80份，助剂为5-35份。

7.如权利要求1所述的阴道抑菌制剂，其特征在于：所述水凝胶为芦荟凝胶、明胶水凝胶中的一种或两种。

8.如权利要求1所述的阴道抑菌制剂，其特征在于：所述抑菌组合物为A.SAP抗菌剂、醋酸氯己定、辛苯聚醇、海藻酸铵、硝呋太尔、制霉素、山茱萸、黄柏、百部根、野菊花、紫花地丁、大叶桉、延胡索、青黛、樟脑、蛇床子、藏红花、苦参、沙棘子油、乳香、没药中的至少两种。

9.一种如权利要求1-8中任一项所述的阴道抑菌制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)取益生菌菌种，在无菌条件下接种于培养基中培养，收集培养后的益生菌菌体；将基体材料溶解于60℃-100℃的水中，完全溶解后，冷却至40℃-55℃，加入益生菌菌体并混合均匀，得益生菌层材料；

(2)将明胶加热使其熔化，再冷却至50℃-60℃，得隔离层材料；

(3)将抑菌组合物加入水凝胶中，混合均匀，得抑菌层材料；

(4)取配方量的益生菌层材料，加入模具中，在室温条件下冷却成型，得益生菌层；50℃-60℃条件下在益生菌层表面均匀涂覆配方量的隔离层材料，室温条件下冷却成型，得隔离层包覆益生菌层的半成品；最后在半成品表面均匀涂覆配方量的抑菌层材料，于-5℃-0℃温度下预冷冻成型，随后在室温下进一步凝固成型，包装即得成品。

10.如权利要求9所述的阴道抑菌制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中明胶经灭菌处理。