CN110563730A - 高纯度n10-三氟乙酰蝶酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高纯度N10‑三氟乙酰蝶酸的制备方法，属于化学合成技术领域，其特征在于，以蝶酸和三氟乙酰氯为原料在有机溶剂中发生取代反应，然后对反应液提纯。本发明消耗的三氟乙酰氯的量少，仅比蝶酸过量约10％，节约了资源，降低了成本，还缓解了废液排放的压力。采用醇析的方法即可提纯，无需重结晶，且所用溶剂可以回收利用，有利于环保。另外，本发明收率较高，纯度高，具有较强的实用性。

Description

高纯度N10-三氟乙酰蝶酸的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，尤其涉及一种高纯度N10-三氟乙酰蝶酸的制备方法。
背景技术
N10-三氟乙酰蝶酸，化学名4-[(2-氨基-3,4-二氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基- (2,2,2-三氟乙酰)氨基]苯甲酸，是一种蝶啶衍生物，蝶啶是从蝴蝶翅翼上分离出来的一种色素，故名蝶啶。蝶啶是由嘧啶和吡嗪两个环组成，也是维生素叶酸的组成部分。最近新药研究发现含有蝶酸的抗癌药物分子在动物体内具有靶向抗癌作用，它会引导药物分子进入指定癌细胞，从而起到治疗效果；N10- 三氟乙酰蝶酸引入三个氟原子，氟元素比其它元素具有更小的体积和亲脂性，在细胞介质更易穿透，N10-三氟乙酰蝶酸是合成这些载体药物的更好的前体。低价格、高纯度N10-三氟乙酰蝶酸的制备方法是研制及生产这类新药的重要保证。
N10-三氟乙酰蝶酸制备方法已有文献报到，Charles在J.Chem.Soc.,PerkinTrans1(800-804,1978)中报道了将1.18克蝶酸溶解在40ml三氟乙酸酐中，常温、避光搅拌5天，过滤，三氟乙酸酐洗涤得到粗品；然后经过DMF、甲醇及水重结晶得到N10-三氟乙酰蝶酸，得率81％。该方法以三氟乙酸酐既当原料又当溶剂，用量太大，应用于工业化生产会导致高生产成本，并造成严重的环境污染，几乎没有实际应用价值。所以探寻一条适合工业化生产的制备方法尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中制备N10-三氟乙酰蝶酸成本高、收率低、污染严重的技术问题。本发明提供技术方案如下：
一种高纯度N10-三氟乙酰蝶酸的制备方法，其特征在于，以蝶酸和三氟乙酰氯为原料在有机溶剂中发生取代反应，然后对反应液提纯。
优选的，所述的高纯度N10-三氟乙酰蝶酸的制备方法，步骤如下：将蝶酸溶于有机溶剂中，冷却，在温度为-18～-12℃条件下滴加三氟乙酰氯，保温然后对反应液提纯。
优选的，所述的高纯度N10-三氟乙酰蝶酸的制备方法，步骤如下：将蝶酸溶于有机溶剂中，搅拌30分钟，冷却至-15℃，开始滴加三氟乙酰氯，滴加过程中维持温度在-18～-12℃范围内，持续保温搅拌2小时，然后对反应液提纯。
优选的，所述的高纯度N10-三氟乙酰蝶酸的制备方法，其特征在于，所述三氟乙酰氯的摩尔量足以使所述蝶酸反应完全。
优选的，所述三氟乙酰氯的摩尔量比所述蝶酸的摩尔量过量10％～12.5％。
优选的，所述有机溶剂为DMSO、DMF或吡啶。
优选的，所述有机溶剂为DMF。
优选的，所述提纯包括如下步骤：醇析、过滤、洗涤及干燥。
优选的，所述醇析步骤中的醇析溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
优选的，所述醇析溶剂的量为反应溶剂量的3/10～5/10，所述醇析溶剂为乙醇。
本发明的反应方程式如下：
通过采用上述技术方案，达到的技术效果如下：
(1)本发明中原料三氟乙酰氯的用量少，仅比蝶酸的量过量约10％，改善了现有技术中三氟乙酸酐用量是蝶酸用量近30倍的状况，节约了资源，降低了成本，同时有利于环保；
(2)本发明反应液过滤后，可向滤液中加入适量片碱，搅拌至pH＝9，蒸馏回收反应溶剂和醇析溶剂可以回收套用，进一步的降低成本，较少废液的排放；
(3)本发明提纯简单，无需重结晶，且收率高，得到的N10-三氟乙酰蝶酸的纯度高达99.6％(HPLC)以上。
附图说明
图1为N10-三氟乙酰蝶酸H-NMR谱图；图2为N10-三氟乙酰蝶酸的HPLC谱图。
具体实施方式
通过实验发现，取代反应温度过高、过低均不利于反应的进行，导致收率较低，最佳的取代反应温度为-18℃～-12℃。
结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
取代反应：在1L反应瓶中加入蝶酸25g(0.08mol),加入DMF 500ml，搅拌30分钟，冷却至-15℃开始滴加三氟乙酰氯12g(0.09mol)，滴加温度维持在-18～-12℃，滴加完，继续搅拌2h；
提纯：将150ml乙醇加入到上述反应液中，搅拌20min，析出固体颗粒，过滤，50ml乙醇洗涤，真空干燥(50℃)12h，得产品27.1g，得率82.9％。
实施例2
醇析步骤中加乙醇的量为200ml，其他与实施例1相同。
实施例3
醇析步骤中加乙醇的量为250ml，其他与实施例1相同。
实施例4
取代反应中的溶剂为500m DMSO其他与实施例2相同。
实验结果如下表：
实施例4的谱图分析如图1、图2所示，从图1可以明显得看到N10-三氟乙酰蝶酸特征峰，从图2对应的数据如下表，从表中可以看出N10-三氟乙酰蝶酸的相对保留时间为2.223min，含量为99.724％，进位后为99.7。
Detector A 254nm
Peak# Mark Ret.Time Area Height Area％
1 S 2.223 1740797 256764 99.724
2 6.707 4827 552 0.276
Total 1745623 257317 100.000

Claims (10)

1.一种高纯度N10-三氟乙酰蝶酸的制备方法，其特征在于，以蝶酸和三氟乙酰氯为原料在有机溶剂中发生取代反应，然后对反应液提纯。
2.根据权利要求1所述的高纯度N10-三氟乙酰蝶酸的制备方法，步骤如下：将蝶酸溶于有机溶剂中，冷却，在温度为-18～-12℃条件下滴加三氟乙酰氯，保温然后对反应液提纯。
3.根据权利要求1所述的高纯度N10-三氟乙酰蝶酸的制备方法，步骤如下：将蝶酸溶于有机溶剂中，搅拌30分钟，冷却至-15℃，开始滴加三氟乙酰氯，滴加过程中维持温度在-18～-12℃范围内，持续保温搅拌2小时，然后对反应液提纯。
4.根据权利要求1、2或3所述的高纯度N10-三氟乙酰蝶酸的制备方法，其特征在于，所述三氟乙酰氯的摩尔量足以使所述蝶酸反应完全。
5.根据权利要求1、2或3所述的高纯度N10-三氟乙酰蝶酸的制备方法，其特征在于，所述三氟乙酰氯的摩尔量比所述蝶酸的摩尔量过量10％～12.5％。
6.根据权利要求1、2或3所述的高纯度N10-三氟乙酰蝶酸的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为DMSO、DMF或吡啶。
7.根据权利要求1、2或3所述的高纯度N10-三氟乙酰蝶酸的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为DMF。
8.根据权利要求1、2或3所述的高纯度N10-三氟乙酰蝶酸的制备方法，其特征在于，所述提纯包括如下步骤：醇析、过滤、洗涤及干燥。
9.根据权利要求8所述的高纯度N10-三氟乙酰蝶酸的制备方法，其特征在于，所述醇析步骤中的醇析溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
10.根据权利要求9所述的高纯度N10-三氟乙酰蝶酸的制备方法，其特征在于，所述醇析溶剂的量为反应溶剂量的3/10～5/10，所述醇析溶剂为乙醇。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1571774A (zh) * 2001-10-15 2005-01-26 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 作为黑素浓缩激素受体1的嘧啶酮化合物
CN101495482A (zh) * 2006-05-25 2009-07-29 百时美施贵宝公司 氮杂环丙基-埃坡霉素化合物
CN104592183A (zh) * 2015-01-15 2015-05-06 青岛农业大学 N-酰基-n-间氟苄基-8-氨基香豆素类化合物及其制备与除草用途
CN105008930A (zh) * 2012-12-27 2015-10-28 生物梅里埃公司 在测定叶酸的情形中特别有用的叶酸衍生物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1571774A (zh) * 2001-10-15 2005-01-26 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 作为黑素浓缩激素受体1的嘧啶酮化合物
CN101495482A (zh) * 2006-05-25 2009-07-29 百时美施贵宝公司 氮杂环丙基-埃坡霉素化合物
CN105008930A (zh) * 2012-12-27 2015-10-28 生物梅里埃公司 在测定叶酸的情形中特别有用的叶酸衍生物
CN104592183A (zh) * 2015-01-15 2015-05-06 青岛农业大学 N-酰基-n-间氟苄基-8-氨基香豆素类化合物及其制备与除草用途

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MACIEJ ADAMCZYK ET AL.: "Chemiluminescence quenching of pteroic acid-N-sulfonylacridinium-9-carboxamide conjugates by folate binding protein", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
SUMITH A. KULARATNE ET AL.: "Comparative Analysis of Folate Derived PET Imaging Agents with [18F]-2-Fluoro-2-deoxy-D-glucose Using a Rodent Inflammatory Paw Model", 《MOL. PHARMACEUTICS》 *
YUXUAN DAI ET AL.: "Synthesis and anti-cancer evaluation of folic acid-peptide- paclitaxel conjugates for addressing drug resistance", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
戴佳亮等: "三氟乙酰氯反应研究进展", 《浙江化工》 *

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