CN110545855A - 用于在预防或减少包膜挛缩的疗法中使用的金颗粒 - Google Patents

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Abstract

披露了具有在20‑100μm范围内，优选在20‑40μm范围内的横截面的金植入物，用于在预防或减少包膜挛缩的疗法中使用。此外，本发明涉及生产金涂覆的植入物的方法。

Description

用于在预防或减少包膜挛缩的疗法中使用的金颗粒
技术领域
本发明涉及金属金和嵌入或涂覆在植入物表面上的金及其用途。此外，本发明涉及用于生产金涂覆的植入物的方法。
背景技术
在将硅酮植入物植入人体或动物体内之后，在植入物外壳周围形成纤维囊，即瘢痕组织。已知包膜挛缩主要是来自使用硅酮植入物(比如乳房植入物)的患者的病症，但在其他身体部位的类似植入物也可能发生这种病症。包膜形成的发生似乎是紧密编织的胶原纤维形成的结果，该胶原纤维的形成是由于免疫系统对通过外科手术安装到人体中的异物(例如，乳房植入物、人工起搏器、整形假体和牙齿植入物)的应答而引起的。
据信包膜挛缩本身发生在胶原纤维包膜收缩、拉紧和压缩植入物时。这种医疗并发症会造成疼痛和不适，并可能使植入物扭曲并影响累及的身体部位的美感。例如，乳房可能会摸起来坚硬且有痛感，并且看起来异常。
包膜挛缩是多因素的纤维化过程，其确切原因未知。尽管包膜挛缩的病因未知，但其发生的常见因素包括细菌污染、乳房植入物外壳破裂、硅胶填充物泄漏、以及血肿。
此外，包膜挛缩可能是免疫系统维护患者身体完整性和健康的结果，并且甚至可能在初次发生时进行了必要的矫正外科手术后复发。
已减少包膜挛缩的外科手术植入方法包括将乳房植入物放置在胸肌下、使用具纹理结构或经聚氨酯涂覆的植入物、植入物的有限处理、在其插入前与胸壁皮肤的接触最小化，并且用三联抗生素溶液冲洗外科手术部位。包膜挛缩的矫正可能需要外科手术去除包膜和乳房植入物。封闭式包膜切开术(通过外部操作破坏包膜)曾是治疗坚硬包膜的常见方法，但由于它可能会使乳房植入物破裂，因此已停止使用。最近，已经尝试了自体脂肪转移。
治疗包膜的非外科手术方法包括按摩、外部超声、使用白三烯途径抑制剂(例如安可来、顺尔宁)的治疗、以及脉冲电磁场疗法。
上文描述的预防或减少包膜挛缩的方法通常是略有效的、痛苦的、昂贵的，并且经常在去除程序之后复发包膜挛缩。因此，仍然需要寻找安全的解决方案，以预防或减少外科手术插入隆起植入物后包膜挛缩的形成。
在此背景下，本发明的目的是提供安全的替代方案，该替代方案易于应用并且优于用于预防或减少包膜挛缩的已知方法。
发明内容
在本发明的第一方面，该目的和其他目的是通过提供金颗粒来实现的，这些金颗粒具有在20-100μm范围内，优选在20-40μm范围内的横截面，并且
具有大于99.00％w/w，优选99.99％w/w的纯度，用于在预防或减少包膜挛缩的疗法或预防性疗法中使用。根据本发明，这些金颗粒在植入人体后，可以充当用于减轻和维持低局部免疫应答的手段，从而减少形成的肉芽组织的量并降低宿主在金植入物附近发生包膜挛缩的风险。在植入物(比如硅酮植入物)附近植入金颗粒时，局部巨噬细胞将其自身附着至金属金。炎性细胞在金属表面上产生超薄层(溶解膜)，巨噬细胞可在其中控制金植入物表面的化学环境，以有助于金离子的细胞外离子释放(dissolucytosis)。溶解膜是10-100nm厚的生物层膜，对于溶解金颗粒的表面必不可少。溶解膜内的细胞外离子释放最可能是由于巨噬细胞释放氰离子并改变其邻近的氧张力和pH的能力引起的(Larsen A、Stoltenberg M.和Danscher,G,(2007)In vitro liberation of charged goldatoms.Autometallographic tracing of gold ions released by macrophages grownon metallic gold surfaces[体外释放带电的金原子：金属金表面上生长的由巨噬细胞释放的金离子的自动金相跟踪]128,1-6,Histochem Cell Biol.[组织化学细胞生物学]；Ferre N、Claria,J,(2006)New insight into the regulation of liver inflammationand oxidative stress.[肝脏炎症和氧化应激的调节的新见解]Mini Rev.Med.Chem.[医药化学短评]6,1321-1330.)。炎性细胞(即巨噬细胞)将氰化物释放到溶解膜中及其周围环境中，并发生以下化学过程：
4Au+8CN-+2H2O+O2＝4[Au(CN)2]-+4OH-
复合离子金氰化物Au(CN)2 -是相对稳定的离子，抑制滑膜组织中炎性细胞的溶酶体酶并减少原位炎性细胞的数量。发明人惊奇地发现，具有减少局部免疫应答作用的金植入物也有助于预防或减少肉芽组织的量。
金植入物的横截面应大于20μm，因为这种横截面确保植入物具有必要的尺寸，以免被宿主免疫系统的巨噬细胞或其他免疫细胞吞噬。如果金植入物太大，则可用于生物释放金离子的表面积将急剧减小。同样，使用更大的金植入物也不划算。在这方面，优选设计具有大表面积的金属植入物，比如薄片或具有球形外观。金植入物在用于预防或减少包膜挛缩的疗法中时可呈任何形状，比如球形颗粒、珠、薄片、棒、立方体、多边形、线，比如金线微米球或螺旋，并且这些植入物可以是实心或空心的。应理解的是，横截面的范围为20-100μm，只要横截面至少为20μm并且不大于100μm，就允许采用任何尺寸。金颗粒尺寸大于100μm的是不划算的，并且更大尺寸的金颗粒可能太重以至于不能容易地分散在涂覆溶液或其他施用装置中，并且因此将不可能正确地递送该植入物。大于20μm的金颗粒的任何横截面尺寸都将具有令人希望的减轻炎症的效果。
在优选的实施方案中，金植入物的横截面在20-40微米的范围内。在一些情况下，这种尺寸的植入物是优选的，因为与更大的颗粒相比，小尺寸使其更易于分配并且按重量计具有更大表面积。同样，通过保持植入物较小，每个植入物的价格也更低(因为金的量更低)。
适用于本发明的金是具有大于99.00％w/w纯度的纯金，最优选是具有大于约99.99％w/w纯度的金。在过去的几十年中，由金盐处理导致的高全身性暴露于金离子引起的副作用，已大大减少了西方国家对金药物的使用。
现在的新研究已表明，通过巨噬细胞从金属金中释放出的金离子扩散至与植入的金的位置距离不超过约500微米处。因此，富含金的假体植入物将仅在与假体植入物直接接触的组织中暴露于金离子，因此使用更加安全。
根据本发明的实施例的金植入物或金颗粒可以按多种不同方式植入或定位在宿主中，例如，在某个程序中，一个或多个金植入物或者根据本发明的金植入物可以植入或定位在植入物附近。
在本发明的实施方案中，该金颗粒要被植入到植入物附近。这类植入物可以是硅酮植入物(液体和固体两者)、盐水植入物或复合植入物，优选所使用的植入物选自乳房、髋部(hip)、臀部、三头肌(tricep)和/或二头肌(bicep)、胸(pectoral)、小腿、胸部(chest)、下巴、前臂、肩膀或腹部的植入物。在优选的实施方案中，该植入物是硅植入物。
在本发明的另一方面，根据本发明的金颗粒以使得金颗粒是植入物表面的一部分的方式嵌入在植入物的壁中。金属金表面可以按大约200微米的平均距离分布在整个表面上，即表面可能散布着嵌入包膜最外层的金颗粒。
将金颗粒应用到植入物的表面上，例如通过添加一薄层的含金颗粒的材料(例如，分散在与植入物相同的材料中的金)。这样，相当大量的金颗粒将成为植入物外表面的一部分。植入物最外层的泡沫结构(例如由聚氨酯制成)可能会增加与宿主组织直接接触的金颗粒的量，这是因为植入物尺寸(size-of-implant)的表面积增加了。
通过将植入物浸渍到或浸入生理可接受的溶液中，将金颗粒的薄层应用到和/或粘附到植入物表面上，该溶液例如包含透明质酸和根据本发明的至少0.1g/L的金颗粒(其对应于大约7,200,000个金颗粒)。优选地，金颗粒的浓度为5g/L金。金颗粒的纯度大于99.00％w/w，优选99.99％w/w，尺寸为20至100微米。金颗粒的浓度为0.1g/L时，每立方毫米的涂覆溶液中大约有36个金颗粒。在浸渍到根据本发明的包含金颗粒的涂覆溶液中之后，从该溶液中收回如此金涂覆的植入物并允许其干燥。可以将金涂覆的植入物放入无菌包装中直至使用或直接植入人体。
在预防包膜挛缩的方法中，通过在植入之前或之后通过射频磁场的感应耦合来提高该植入物的金颗粒的温度，有可能增加从金颗粒中原位释放的金离子的量。金在振荡磁场中的感应加热是在金颗粒中提高温度的非侵入性方式。因此，在将金涂覆的植入物植入人体之前或之后，可以通过具有在3-300GHz范围内的频率的电磁波立即将根据本发明的金颗粒或金涂覆的植入物加热至高于37℃且低于42℃的温度，优选加热至39℃的温度。
金颗粒温度的升高将增加植入后的巨噬细胞活性，从而导致从金颗粒中释放的金离子的增加。
在一个实施方案中，可以通过使用磁共振成像(MRI)进行加热。使用MRI时，以非侵入性方式可视化生物组织中的温度分布是可能的。通过绘制对温度敏感的化学位移的图，本领域技术人员已知如何创建相对温度分布图。以此方式，确定最佳频率用于获得变化至39℃的温度或高于37℃且低于42℃的任何其他令人希望的温度是可能的。
附图说明
以下描述的附图用于支持具体实施方式。将参考附图描述本发明，其中：
图1是包含金颗粒的植入物的示意图，这些金颗粒分别嵌入在植入物(a)和(b)的表面内或表面上，或者涂覆在植入物的表面(c)上。
图2是包含嵌入植入物表面的金颗粒的植入物(b)的放大视图。
具体实施方式
当在本文中使用时，术语金或金颗粒要理解为金属纯金，即具有大于99.00％w/w，优选99.99％w/w的金含量，而不是在介质或金合金中的溶质(比如金离子)。通过将根据本发明的金颗粒引入到植入物(比如硅植入物)的表面附近、表面上或表面内，金的细胞外离子释放(即，将金离子释放到局部组织中)将抑制局部免疫应答，从而抑制宿主内植入物周围的包膜挛缩。包膜挛缩的抑制/预防可能是由于肉芽组织量的局部减少以及由于通过金离子的生物释放而获得的免疫抑制作用。为了使金属金的抗包膜挛缩性能有效而必须进行细胞外离子释放，所以必须将金颗粒放置在植入物附近/紧挨着植入物或嵌入植入物中，或者直接将其引入表面。例如，在将植入物放入体内之前，可以将植入物与无菌金颗粒一起研磨成粉末。植入物必须通过如下方式施用，该方式使巨噬细胞将金离子细胞外溶解释放到假体的周围环境中(即，在植入物组织区域中)成为可能。
在本发明的一个实施方案中，金颗粒嵌入植入物的表面，借此它们构成植入物表面的一部分。金颗粒可以随机地分布在植入物的表面内或以某种图案分布。金颗粒之间的距离不应超过500微米。
在插入植入物之前，金颗粒可以被应用到植入物周围的组织上。一个剂量的处理是足够的，因为金将在放置其的患者组织中保留一生。金颗粒也可以与植入物一起提供，即当嵌入植入物的表面或粘附到植入物的表面时。
一旦将设备植入体内，金颗粒将在暴露于水性环境中时缓慢释放，但会停留在植入物周围的狭窄区域内，从而在植入物周围形成金环。
由于存在具有较大表面积的金属金，金离子将以更强大的方式释放到植入物-组织区域中，这长时间抑制植入物周围的肉芽组织的量并且抑制植入物-组织区域中可能出现的任何炎症，即最可能在患者生存期间出现的任何炎症。
下面描述支持本发明效果的实验研究。
实施例
使用动物模型“异位心脏移植至大鼠颈部血管”对十只动物进行了实验。动物模型最初由Heron等人在1971年描述[Heron I.,A technique for accessory cervical hearttransplantation in rabbits and rats[兔和大鼠的辅助颈心脏移植技术],ActaPathol.Microbiol.Scand.[斯堪的纳维亚病理学和微生物学报],[A]1971；79(4):366-372]，之后，Lim等人添加了一些修改[Lim S M、Li S Q.,Accessory heart graft as asurgical model in studies of transplantation immunology[辅助心脏移植作为移植免疫学研究的外科模型],Ann Acad.Med.,Singapore[新加坡医学院年刊]1991；20(4):478-483]。它是用于体内移植免疫学研究的已经确立的外科手术模型，并且在最近的20年中已被广泛使用。
根据本发明，本文所公开的100mg的金颗粒的表面积大于其重量与金颗粒相当的实心球的表面积，并且每次操作使用至少一个40-250μm之间的横截面。就在伤口闭合之前，将金颗粒倒在移植的心脏上。在被移植的心脏停止跳动之前，这些动物存活了5至6天。当分析被颗粒组织包围的移植心脏的横截面时，发现心脏皮肤近端的几乎所有细胞都装有释放的金离子，而在心脏的相反侧，颗粒组织在细胞中完全没有金累积。还观察到，金处理的颗粒组织的生长明显受到抑制。发现对于所有十只进行了移植的动物都是如此。

Claims (23)

1.一种金颗粒，该金颗粒具有在20-100μm范围内、优选在20-40μm范围内的横截面，并且具有大于99.00％w/w、优选99.99％w/w的纯度，用于在预防或减少包膜挛缩的疗法中使用。
2.根据权利要求1所述的金颗粒，该金颗粒用于在预防或减少包膜挛缩的预防性疗法中使用。
3.根据权利要求1或2所述的金颗粒，该金颗粒用于在预防或减少包膜挛缩的疗法中使用，其中该金颗粒是实心或空心的，且形状为球形颗粒、珠、薄片、棒、立方体、多边形、线、螺旋或金线微米球。
4.根据前述权利要求1至3中任一项所述的金颗粒，该金颗粒用于在植入了植入物的人中在预防或减少包膜挛缩的疗法中使用，所述植入物选自乳房、髋部、臀部、三头肌和/或二头肌、胸、下巴、小腿、胸部、前臂、肩膀或腹部的植入物。
5.根据权利要求4所述的金颗粒，该金颗粒用于在预防或减少包膜挛缩的疗法中使用，其中该植入物是硅酮植入物。
6.根据前述权利要求中任一项所述的金颗粒，该金颗粒用于在预防或减少包膜挛缩的疗法中使用，其中将有效量的该金颗粒施用到该植入物周围的组织中，该组织可接触到患者的免疫细胞。
7.一种金涂覆的植入物，其中该金涂层包含金颗粒，这些金颗粒具有在20-1000μm范围内、优选在20-100μm范围内、更优选在20-40μm范围内的横截面，并且具有大于99.00％w/w、优选99.99％w/w的纯度。
8.根据权利要求7所述的金涂覆的植入物，其中该植入物是硅酮植入物。
9.一种用于生产金涂覆的植入物的方法，该方法包括以下步骤：
a.提供用于在人体或动物体中使用的植入物；
b.以至少1g/L的生理可接受的涂覆溶液的浓度，将该植入物浸入生理可接受的涂覆溶液组合物中，该涂覆溶液组合物包含透明质酸和金颗粒，这些金颗粒具有在20-100μm范围内、优选在20-40μm范围内的横截面，并且具有大于99.00％w/w、优选99.99％w/w的纯度；
c.从该溶液中收回如此金涂覆的植入物
d.允许该金涂覆的植入物干燥。
10.一种用于预防或减少包膜挛缩的方法，该方法包括向具有植入物的受试者施用金颗粒，该金颗粒具有在20-100μm范围内的横截面，并且具有大于99.00％w/w的纯度。
11.根据权利要求10所述的方法，其中该金颗粒具有在20-40μm范围内的横截面。
12.根据权利要求10-11中任一项所述的方法，其中该金颗粒具有大于99.99％w/w的纯度。
13.根据权利要求10-12中任一项所述的方法，其中该方法是预防或减少包膜挛缩的预防性疗法。
14.根据权利要求10-13中任一项所述的方法，其中该金颗粒是实心或空心的，且形状为球形颗粒、珠、薄片、棒、立方体、多边形、线、螺旋或金线微米球。
15.根据权利要求10-14中任一项所述的方法，其中该受试者是具有乳房、髋部、臀部、三头肌和/或二头肌、胸、下巴、小腿、胸部、前臂、肩膀或腹部的植入物的人。
16.根据权利要求10-15中任一项所述的方法，其中该植入物是硅酮植入物。
17.根据权利要求10-16中任一项所述的方法，其中该方法包括将有效量的该金颗粒施用到该植入物周围的组织中，该组织可接触到患者的免疫细胞。
18.根据权利要求10-17中任一项所述的方法，该方法进一步包括在将金颗粒施用至受试者之前或之后，将该金颗粒加热至高于37℃且低于42℃的温度，从而增加从该金颗粒释放的金离子的量。
19.一种预防包膜挛缩的方法，该方法包括：
在将金颗粒施用至具有植入物的人之前或之后，将金颗粒加热至高于37℃且低于42℃的温度。
20.根据权利要求19所述的方法，通过频率在3至300GHz范围内的电磁波进行该加热。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中在将金颗粒植入体内之后，通过磁共振进行该加热。
22.一种方法，该方法包括在已经将金颗粒或金植入物植入人体之后，通过磁共振加热该金颗粒或金植入物，从而增加从该金颗粒或金植入物中原位释放的金离子的量。
23.磁共振成像在根据权利要求1所述的金颗粒或者根据权利要求7至8所述的金涂覆的植入物植入人体之前或之后立即用于对其进行加热的用途，其中将温度升高至高于37℃且低于42℃的温度，优选升高至39℃的温度。
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