BR112019021813A2

BR112019021813A2 - partícula de ouro, implante revestido com ouro, métodos para produzir um implante revestido com ouro e para prevenir ou reduzir contratura capsular, e, uso de imageamento por ressonância magnética

Info

Publication number: BR112019021813A2
Application number: BR112019021813A
Authority: BR
Inventors: Danscher Gorm
Original assignee: Safe Implant Tech Aps
Priority date: 2017-04-21
Filing date: 2018-04-13
Publication date: 2020-05-05
Also published as: JP2020517414A; EP3391914A1; WO2018192852A1; US20200046879A1; PL3391914T3; KR20190139293A; DK3391914T3; US11730858B2; CN110545855B; CN110545855A; JP7191089B2; BR112019021813B1; EP3391914B1; ES2894106T3

Abstract

implante de ouro tendo uma seção transversal na faixa de 20 a 100, preferivelmente na faixa de 20 a 40 µm para uso em terapia para prevenir ou reduzir contratura capsular. adicionalmente, a invenção se refere a um método para produzir um implante revestido com ouro.

Description

PARTÍCULA DE OURO, IMPLANTE REVESTIDO COM OURO, MÉTODOS PARA PRODUZIR UM IMPLANTE REVESTIDO COM OURO E PARA PREVENIR OU REDUZIR CONTRATURA CAPSULAR, E, USO DE IMAGEAMENTO POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA INTRODUÇÃO [001] A invenção se refere ao ouro metálico e ao ouro embutido ou revestido na superfície de implantes, bem como usos dos mesmos. Adicionalmente, a invenção se refere a um método para produzir um implante revestido com ouro.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA [002] Após implantação de um implante de silicone no corpo de humano ou animal, uma cápsula fibrosa, isto é, tecidos de cicatrização se formam em tomo do invólucro de implante. Contratura capsular é uma condição principalmente conhecida de pacientes com implantes de silicone tal como implante de mama, mas pode ocorrer com implantes similares em outras partes do corpo igualmente. A ocorrência de formação capsular parece suceder a formação de fibras de colágeno firmemente tecidas, resultante da resposta do sistema imune a objetos estranhos cirurgicamente instalados no corpo humano, por exemplo, implantes mamários, marca-passos artificiais, próteses ortopédicas e implantes dentários.

[003] Acredita-se que a própria contratura capsular ocorra quando a cápsula de fibra de colágeno contrai, aperta e comprime o implante. Isso é uma complicação médica que pode ser dolorosa e incômoda e pode comprometer a estética do implante e a parte do corpo afetada. Por exemplo, a mama pode ser dura e dolorida ao toque, e parecer anormal.

[004] Contratura capsular é um processo fibrótico multifactual, cuja causa precisa é desconhecida. Embora a causa de contratura capsular seja desconhecida, fatores comuns à sua incidência incluem contaminação bacteriana, ruptura do invólucro de implante de mama, vazamento do

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2/10 enchimento de silicone-gel, e hematoma.

[005] Além disso, contratura capsular pode ser uma consequência do sistema imune defendendo a integridade corpórea e saúde do paciente, e ela pode reincidir, mesmo após a cirurgia corretiva exigida para a incidência inicial.

[006] Os métodos para implantação cirúrgica que têm reduzido contratura capsular incluem colocação de implante de mama submuscular, usando implantes tanto texturados quanto revestidos com poliuretano, manuseio limitado dos implantes, mínimo contato com a pele da parede torácica antes de suas inserções, e irrigação dos locais cirúrgicos com soluções tríplice de antibióticos. A correção de contratura capsular pode exigir remoção cirúrgica da cápsula e implante de mama. Capsulotomia fechada (rompimento da cápsula por meio de manipulação externa), uma manobra comum no passado para tratar cápsulas duras, foi interrompida em virtude de ela poder romper o implante de mama. Mais recentemente, transferência de gordura autóloga foi tentada.

[007] Os métodos não cirúrgicos para tratar cápsulas incluem massagem, ultrassom externo, tratamento com inibidores de caminho de leucotrieno (por exemplo, Accolate, Singulair), e terapia de campo eletromagnético pulsado.

[008] Os métodos para prevenir ou reduzir contratura capsular descritos anteriormente são normalmente marginalmente eficazes, doloridos, caros e, frequentemente, a contratura capsular reincide depois do procedimento de remoção. Consequentemente, continua a existir uma necessidade de descobrir soluções seguras para prevenir ou reduzir a formação de contratura capsular depois de uma inserção cirúrgica de implantes de aumento.

[009] Com base nesses fundamentos, é um objetivo da presente invenção prover uma alternativa segura que seja fácil de aplicar e superior às

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3/10 abordagens conhecidas para prevenir ou reduzir contratura capsular. SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0010] Esses e objetivos adicionais são, em um primeiro aspecto da presente invenção, obtidos provendo partículas de ouro tendo uma seção transversal na faixa de 20 a 100 gm, preferivelmente na faixa de 20 a 40 gm e tendo uma pureza maior que 99,00% p/p, preferivelmente 99,99% p/p para uso em terapia ou terapia profilática na prevenção ou redução de contratura capsular. De acordo com a presente invenção, as partículas de ouro podem, quando implantadas em um humano, servir como um meio para diminuir e manter uma resposta imune local baixa, por meio disso reduzindo a quantidade de tecido de granulação formado e diminuindo o risco de o hospedeiro desenvolver contratura capsular nas proximidades de um implante de ouro. Mediante implantação de partículas de ouro nas proximidades de um implante, tal como um implante de silicone, macrófagos locais se afixarão ao ouro metálico. As células inflamatórias produzem uma camada ultrafina, uma membrana de dissolução, na superfície metálica na qual os macrófagos podem controlar o ambiente químico na superfície do implante de ouro para facilitar dissolucitose de íons de ouro. A membrana de dissolução é uma membrana de camada biológica 10 a 100 nm de espessura essencial para a dissolução da superfície das partículas de ouro. A dissolucitose dentro da membrana de dissolução é mais provavelmente causada pela capacidade dos macrófagos liberarem íons de cianida e alterarem a tensão de oxigênio e o pH em sua vizinhança (Larsen A, Stoltenberg M. & Danscher, G (2007) In vitro liberation of charged gold atoms. Autometallographic tracing of gold ions released for macrophages grown on metallic gold surfaces 128, 1-6 Histochem Cell Biol.; Ferre N, Ciaria, J (2006) New insight into the regulation of liver inflammation and oxidative stress. Mini Rev. Med. Chem. 6, 1321-1330.). As células inflamatórias, isto é, macrófagos, liberam cianida na membrana de dissolução e em seus arredores

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4/10 imediatos, e o processo químico seguinte ocorre:

4Au + 8CN- + 2H₂O + O₂ = 4[Au(CN)₂]’ + 4OH“ [0011] O complexo íon aurocianida Au(CN)₂’, que é um íon relativamente estável, inibe as enzimas lisossômicas de células inflamatórias no tecido sinovial e diminui o número de células inflamatórias in situ. Ο inventor observou surpreendentemente que os implantes de ouro tendo o efeito de reduzir a resposta imune local também contribuem para a prevenção ou redução da quantidade de tecido de granulação.

[0012] A seção transversal do implante de ouro deve ser maior que 20 pm, de maneira tal que a seção transversal assegure que o implante tenha a dimensão necessária a fim de não ser fagocitado por macrófagos ou outras células imunes do sistema imune do hospedeiro. Se o implante de ouro for muito grande, a área superficial disponível para liberação biológica de íons de ouro diminuirá drasticamente. Também, o uso implantes de ouro maiores não é eficiente quanto ao custo. Neste aspecto, prefere-se projetar um implante de ouro com uma área superficial grande tal como um floco ou tendo uma aparência esférica. O implante de ouro pode tomar qualquer formato quando usado em terapia para prevenir ou reduzir contratura capsular tal como uma partícula esférica, grânulo, floco, haste, cubo, polígono, fio, tal como um microesfera de fio de ouro ou espiral e os implantes podem ser sólidos ou vazios. Deve-se entender que a seção transversal sendo na faixa de 20 a 100 pm permite que a seção transversal seja de qualquer tamanho desde que ela tenha pelo menos 20 pm e não mais que 100 pm. Um tamanho de partícula de ouro acima de 100 pm não eficiente quanto ao custo e partículas de ouro de maior tamanho podem ser muito pesadas para dispersar facilmente em uma solução de revestimento ou outro meio para administração e, consequentemente, não será possível entregar o implante corretamente. Qualquer tamanho de uma seção transversal acima de 20 pm da partícula de ouro terá o efeito desejado de reduzir inflamação.

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5/10 [0013] Em uma modalidade preferida, a seção transversal do implante de ouro é na faixa de 20 a 40 microns. Um implante de um tal tamanho é preferido em alguns casos, uma vez que o tamanho pequeno permite distribuição mais fácil, e maior área superficial em peso comparado a partículas maiores. Também, mantendo os implantes pequenos, o preço por implante é menor uma vez que a quantidade de ouro é menor.

[0014] Ouro adequado para uso na presente invenção é ouro puro tendo uma pureza maior que 99,00% p/p, mais preferido o ouro é de uma pureza maior que cerca de 99,99% p/p. Efeitos colaterais, causados pela alta exposição sistêmica a íons de ouro que resulta de tratamento com sais de ouro, reduziram drasticamente o uso de fármacos de ouro no mundo ocidental nas últimas décadas.

[0015] Nova pesquisa mostrou recentemente que íons de ouro liberados de ouro metálico por macrófagos não espalham além de cerca de 500 microns da localidade onde o ouro é implantado. Assim, implantes de prótese enriquecidos com ouro causarão exposição a íons de ouro apenas em tecido em contato direto com o implante de prótese e assim mais segurança para uso.

[0016] O implante de ouro ou as partículas de ouro de acordo com as modalidades da presente invenção podem ser implantados ou posicionados no hospedeiro em inúmeras maneiras diferentes, por exemplo, durante um procedimento, um ou mais implantes de ouro ou implantes de ouro de acordo com a presente invenção podem ser implantados ou posicionados nas proximidades do implante.

[0017] Em uma modalidade da presente invenção, a partícula de ouro deve ser implantada na proximidade de um implante. Tais implantes podem ser implantes de silicone, tanto líquidos quanto sólidos, implantes salinos, ou implantes compósitos, preferivelmente implantes que são usados são selecionados de implante de mama, quadril, nádegas, triceps e/ou bíceps,

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6/10 peitoral, panturrilha, tórax, queixo, antebraço, ombro ou abdominal. Em uma modalidade preferida, o implante é um implante de silicone.

[0018] Em um outro aspecto da invenção, as partículas de ouro de acordo com a invenção são embutidas na parede do implante de uma tal maneira que as partículas de ouro sejam parte da superfície do implante. As superfícies de ouro metálico podem ser distribuídas através da superfície com uma distância média de aproximadamente 200 microns, isto é, a superfície pode ser salpicada com partículas de ouro embutidas na camada mais externa da cápsula.

[0019] As partículas de ouro são aplicadas à superfície do implante, por exemplo, adicionando uma camada fina de material contendo partícula de ouro (por exemplo, ouro disperso no mesmo material do implante). Desta maneira, uma quantidade considerável das partículas de ouro serão parte da superfície externa do implante. Uma estrutura de espuma da camada mais externa do implante, por exemplo, produzida de poliuretano, pode aumentar a quantidade de partículas de ouro que estão em contato direto com o tecido do hospedeiro por causa da área superficial aumentada para tamanho de implante.

[0020] A camada fina de partículas de ouro é aplicada e/ou aderida à superfície do implante por imersão ou submersão do implante em uma solução fisiológica aceitável, por exemplo, compreendendo ácido hialurônico e pelo menos 0,1 g/L de partículas de ouro de acordo com a invenção, que corresponde a aproximadamente 7.200.000 partículas de ouro. Preferivelmente, a concentração de partículas de ouro é 5 g/L de ouro. As partículas de ouro são de uma pureza acima de 99,00% p/p, preferivelmente 99,99% p/p e são dimensionados de 20 a 100 microns. A concentração de partículas de ouro de 0,1 g/L resulta em aproximadamente 36 partículas de ouro por milímetro cúbico de solução de revestimento. Após imersão na solução de revestimento compreendendo partículas de ouro de acordo com a

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7/10 invenção, o implante revestido com ouro é assim recuperado da solução e permitido secar. O implante revestido com ouro pode ser colocado em envoltório estéril até o uso ou diretamente implantado no corpo humano. [0021] Em um método para prevenir contratura capsular, pode ser possível aumentar a quantidade de íons de ouro liberados pelas partículas de ouro in situ aumentando a temperatura das partículas de ouro do implante por acoplamento indutivo de um campo magnético de radiofrequência antes de ou após implantação. O aquecimento indutivo do ouro em um campo magnético oscilante é uma maneira não invasiva de estabelecer um aumento de temperatura nas partículas de ouro. Assim, a partícula de ouro ou implante revestido com ouro de acordo com a invenção pode, imediatamente antes de ou após implantação do implante revestido com ouro em um corpo humano, ser aquecido por ondas eletromagnéticas tendo frequências na faixa de 3 a 300 GHz a uma temperatura acima de 37°C e abaixo de 42°C, preferivelmente a uma temperatura de 39°C.

[0022] A temperatura aumentada das partículas de ouro aumentará a atividade de macrófago após implantação e, por meio disso, causará uma liberação aumentada de íons de ouro das partículas de ouro.

[0023] Em uma modalidade, o aquecimento pode ser feito usando imageamento por ressonância magnética (MRI). Quando se usa MRI, é possível visualizar a distribuição da temperatura em tecidos biológicos em uma maneira não invasiva. Mapeando deslocamentos químicos sensíveis a temperatura, os versados na técnica saberão como criar uma imagem da distribuição da temperatura relativa. Desta maneira, é possível decidir as frequências ideais para obter um deslocamento de temperatura para 39°C ou qualquer outra temperatura desejada acima de 37°C e abaixo de 42°C. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0024] Os desenhos descritos a seguir são para suportar a descrição detalhada. A invenção será descrita com referência aos desenhos nos quais:

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8/10 a figura 1 é um desenho esquemático de um implante compreendendo partículas de ouro tanto embutidas ou sobre a superfície do implante (a) e (b), respectivamente, quanto revestido na superfície (c) do implante.

[0025] A figura 2 é uma vista ampliada de implante (b) compreendendo partículas de ouro embutidas na superfície do implante. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0026] Quando usado aqui, a expressão ouro ou partícula de ouro deve ser entendida como ouro metálico puro, isto é, tendo um teor de ouro maior que 99,00% p/p, preferivelmente 99,99% p/p, não um soluto tal como íons de ouro em um meio ou uma liga de ouro. Introduzindo partículas de ouro de acordo com a presente invenção nas proximidades, sobre ou na superfície de um implante, tal como um implante de silicone, a dissolucitose do ouro, isto é, liberação de íons de ouro dentro do tecido local suprimirá a resposta imune local, por meio disso suprimindo contratura capsular em tomo do implante no hospedeiro. A inibição/prevenção de contratura capsular pode ser por causa da diminuição local na quantidade de tecido de granulação e ao efeito de supressão imune obtidos pela liberação biológica dos íons de ouro. Por causa da necessidade de dissolucitose a fim de que as propriedades anticontratura capsular de ouro metálico sejam eficazes, partículas de ouro devem ser colocadas em proximidade/próximas ou embutidas no implante ou introduzidas diretamente sobre a superfície. Por exemplo, o implante pode ser pulverizado com partículas de ouro estéreis imediatamente antes de colocar o implante no corpo. O implante deve ser administrado de uma maneira que permita acessibilidade de macrófagos para exercer liberação dissolucítica de íons de ouro nos arredores imediatos da prótese, isto é, na zona do tecido de implante.

[0027] Em uma modalidade da invenção, as partículas de ouro são embutidas na superfície do implante por meio do qual elas constituem parte

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9/10 da superfície do implante. As partículas de ouro podem ser distribuídas aleatoriamente na superfície do implante ou em um certo padrão. A distância entre as partículas de ouro não deve exceder 500 microns.

[0028] As partículas de ouro podem ser aplicadas ao tecido que envolve o implante antes de inserção do implante. Um tratamento de dose é suficiente uma vez que o ouro permanecerá durante um tempo de vida no tecido do paciente onde ele foi colocado. As partículas de ouro podem também ser providas com o implante, isto é, quando embutidas na superfície do implante ou aderida à superfície do implante.

[0029] Uma vez que o dispositivo é implantado no corpo, as partículas de ouro serão lentamente liberadas mediante exposição ao ambiente aquoso, mas ficarão colocadas em uma zona estreita em torno do implante, por meio disso criando uma aura dourada em tomo do implante.

[0030] Em virtude da presença de ouro metálico com uma área superficial grande, íons de ouro serão liberados de uma maneira mais eficiente na zona do tecido de implante suprimindo a quantidade de tecido de granulação em tomo do implante e inibirão qualquer inflamação que possa surgir na zona do tecido de implante por um longo período de tempo isto é, mais provável enquanto a pessoa vive.

[0031] O seguinte descreve pesquisa experimental suportando o efeito da invenção.

EXEMPLOS [0032] Experimentos foram realizados em dez animais usando o modelo Animal “Transplante de coração heterotópico para os vasos de pescoço em ratos”. O modelo animal foi originalmente descrito em 1971 por Heron et al. [Heron L, A technique for accessory cervical heart transplantation in rabbits and rats, Acta Pathol. Microbiol. Scand., [A] 1971; 79(4):366-372] e posteriormente algumas modificações foram adicionadas por Lim et al. [Lim S M, Li S Q., Accessory heart graft as a surgical model in studies of

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10/10 transplantation immunology, Ann Acad. Med., Singapura 1991; 20(4):478483]. E um modelo cirúrgico bem estabelecido para estudos in vivo de imunologia de transplante e foi amplamente usado nos últimos 20 anos.

[0033] De acordo com a invenção, 100 mg de partículas de ouro, como descrito aqui, tendo uma área superficial que é maior do que a de uma esfera sólida tendo um peso comparável a uma partícula de ouro e pelo menos uma seção transversal entre 40 a 250 pm foram usados por operação. As partículas de ouro foram vertidas no coração transplantado imediatamente antes de a ferida ser fechada. Os animais viveram 5 a 6 dias antes de o coração transplantado parar. Durante análise de seções transversais do coração transplantado envolvido por tecido de granulose, observou-se que quase todas as células na parte próxima da pele do coração foram carregadas com íons de ouro liberados, enquanto no lado oposto do coração o tecido de granulose ficou completamente desprovido de acúmulos de ouro nas células. Também se observou que o tecido de granulose tratado com ouro teve crescimento distintamente inibido. Isso foi considerado verdadeiro para todos os dez animais submetidos a transplante.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Partícula de ouro, caracterizada pelo fato de que tem uma seção transversal na faixa de 20 a 100 pm, preferivelmente na faixa de 20 a 40 pm e tendo uma pureza maior que 99,00% p/p, preferivelmente 99,99% p/p, para uso em terapia para prevenir ou reduzir contratura capsular.
2. Partícula de ouro de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para uso em terapia profilática para prevenir ou reduzir contratura capsular.
3. Partícula de ouro de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de ser para uso em terapia para prevenir ou reduzir contratura capsular, em que a partícula de ouro é sólida ou vazia e modelada como uma partícula esférica, grânulo, floco, haste, cubo, polígono, fio, espiral ou microesfera de fio de ouro.
4. Partícula de ouro de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser para uso em terapia para prevenir ou reduzir contratura capsular em um humano tendo um implante implantado, o dito implante sendo selecionado de implante de mama, quadril, nádegas, triceps e/ou bíceps, peitoral, queixo, panturrilha, tórax, antebraço, ombro ou abdominal.
5. Partícula de ouro de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de ser para uso em terapia para prevenir ou reduzir contratura capsular, em que o implante é um implante de silicone.
6. Partícula de ouro de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de ser para uso em terapia para prevenir ou reduzir contratura capsular, em que uma quantidade eficiente da partícula de ouro é administrada no tecido que envolve o implante acessível para contato com células imunes de um paciente.
7. Implante revestido com ouro, caracterizado pelo fato de que o revestimento com ouro compreende partículas de ouro tendo uma seção

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2/4 transversal na faixa de 20 a 1.000 gm, preferivelmente na faixa de 20 a 100 pm, mais preferido na faixa de 20 a 40 pm e uma pureza maior que 99,00% p/p, preferivelmente 99,99% p/p.
8. Implante revestido com ouro de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o implante é um implante de silicone.
9. Método para produzir um implante revestido com ouro, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:

a. prover um implante para uso em um corpo de humano ou animal;

b. imergir o implante em uma solução fisiológica aceitável de composição de revestimento compreendendo ácido hialurônico e partículas de ouro tendo uma seção transversal na faixa de 20 a 100 pm, preferivelmente na faixa de 20 a 40 pm e uma pureza maior que 99,00% p/p, preferivelmente 99,99% p/p a uma concentração de pelo menos 1 g/L da solução de revestimento aceitável fisiológica;

c. recuperar o implante assim revestido com ouro da solução

d. deixar o implante revestido com ouro secar.
10. Método para prevenir ou reduzir contratura capsular, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, a um sujeito tendo um implante, uma partícula de ouro tendo uma seção transversal na faixa de 20 a 100 pm e tendo uma pureza maior que 99,00% p/p.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a partícula de ouro tem uma seção transversal na faixa de 20 a 40 pm
12. Método de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que a partícula de ouro tem uma pureza maior que 99,99% p/p.
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que o método é uma terapia profilática

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3/4 para prevenir ou reduzir contratura capsular.
14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizado pelo fato de que a partícula de ouro é sólida ou vazia e formada como uma partícula esférica, grânulo, floco, haste, cubo, polígono, fio, espiral ou microesfera de fio de ouro.
15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 14, caracterizado pelo fato de que o sujeito é um humano tendo implante de mama, quadril, nádegas, triceps e/ou bíceps, peitoral, queixo, panturrilha, tórax, antebraço, ombro ou abdominal.
16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que o implante é um implante de silicone.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 16, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar uma quantidade eficiente da partícula de ouro no tecido que envolve o implante acessível para contato com células imunes de um paciente.
18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 17, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente aquecer a partícula de ouro a uma temperatura acima de 37°C e abaixo de 42°C, antes de ou após administrar a partícula de ouro ao sujeito, por meio disso aumentando a quantidade de íons de ouro liberados pela partícula de ouro.
19. Método para prevenir contratura capsular, caracterizado pelo fato de que compreende:

aquecer uma partícula de ouro a uma temperatura acima de 37°C e abaixo de 42°C, antes de ou após administrar a partícula de ouro a um humano que tem um implante.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o aquecimento é feito por uma onda eletromagnética tendo uma frequência na faixa de 3 a 300 GHz.
21. Método de acordo com a reivindicação 19 ou 20,

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4/4 caracterizado pelo fato de que o aquecimento é feito por ressonância magnética, após a partícula de ouro ser implantada no corpo.
22. Método, caracterizado pelo fato de que compreende aquecer uma partícula de ouro ou um implante de ouro por ressonância magnética após a partícula de ouro ou um implante de ouro ter sido implantado em um corpo humano, por meio disso aumentando a quantidade de íons de ouro liberados pela partícula de ouro ou implante de ouro, in situ.
23. Uso de imageamento por ressonância magnética, caracterizado pelo fato de ser para aquecer uma partícula de ouro como definida na reivindicação 1, ou implante revestido com ouro como definido na reivindicação 7 ou 8, imediatamente antes ou após implante em um corpo humano, em que a temperatura é aumentada até uma temperatura acima de 37°C e abaixo de 42°C, preferivelmente até uma temperatura de 39°C.