CN110536657B - 用于重新分配心房血量的分流器 - Google Patents

Abstract

用于调节患者的左心房和右心房之间的血压的分流器包括包含颈部区域、第一末端区域和第二末端区域的锚定件和与锚定件固定在一起的导管所述导管由抵抗透壁性和平移性组织向内生长并降低反常栓塞的风险的生物相容性材料形成。

Description

用于重新分配心房血量的分流器

技术领域

本申请总体上涉及经皮放置的植入物和用于将血液从一个心腔(心室，cardiacchamber)重新分配到另一个心腔以解决诸如心力衰竭(HF)、心肌梗塞(MI)和肺动脉高压(PAH)的病理的方法。

背景技术

心力衰竭是其中心输出量不足以满足身体的需要或仅在较高的充盈压下是这样的生理状态。HF有多种潜在原因，包括心肌梗塞、冠状动脉疾病、瓣膜性疾病、高血压和心肌炎。慢性心力衰竭与神经激素激活和自主控制的改变有关。虽然这些代偿性神经激素机制在正常生理情况下为心脏提供有价值的支持，但其在HF的发展和随后的进展中也起重要的作用。

例如，人体减少HF中血流的主要代偿性机制之一是增加肾脏保留的盐和水的量。保留盐和水，而不是将其经由尿液排出，增加了血流中的血量并帮助维持血压。然而，较大的血量还致使心肌特别是心室变大。随着心腔扩大，壁厚减小并且心脏的收缩减弱，致使心脏功能螺旋下降。另一代偿性机制是动脉系统的血管收缩(vasoconstriction)，其升高血压以帮助维持足够的灌流(perfusion)，从而增加心脏必须泵送的负荷。

在低射血分数(EF)心力衰竭中，心脏的高压是由人体试图维持适当的外周灌流所需的高压引起的。然而，由于这种高压导致心脏衰弱，病症(紊乱，disorder)变得加剧。左心房中的压力可超过25mmHg，在此阶段，流动通过肺循环系统的血液中的流体渗出或流出肺毛细血管进入肺间隙并进入肺泡中，致使肺充血，并且如果不治疗，致使急性肺水肿的综合征和死亡。

表1列出了正常心脏和患有HF的心脏的右心房压力(RAP)、右心室压力(RVP)、左心房压力(LAP)、左心室压力(LVP)、心输出量(CO)和心搏出量(SV)的典型范围。在以约70搏动/分钟搏动的正常心脏内，维持正常心输出量所需的心搏出量为约60至100毫升。当心脏的前负荷、后负荷和收缩力正常时，达到正常心输出量所需的压力列于表1中。在患有HF的心脏中，血液动力学参数改变(如表1所示)以维持外周灌流。

表1

HF通常分为收缩性心力衰竭(SHF)或舒张性心力衰竭(DHF)。在SHF中，心脏的泵送作用降低或减弱。常见的临床测量是射血分数，其是从左心室射出的血液(心搏出量)除以舒张期或放松期(relaxation phase)结束时左心室的最大体积的函数。正常的射血分数为大于50％。收缩性心力衰竭通常致使射血分数小于40％的降低。这些患者患有具有降低的射血分数(HFrEF)的心力衰竭。具有HFrEF的患者通常由于较高的心室压力继而发生的称为“心脏重塑(cardiac remodeling)”的现象而可具有较大的左心室。

在DHF中，心脏通常以正常的射血分数正常收缩，但当放松并填充血液时比健康心脏更僵硬或较不顺应。据说这些患者患有具有保留的射血分数(HFpEF)的心力衰竭。这种僵硬可阻碍血液填充心脏和为肺产生后援(backup)，这可导致肺静脉高压和肺水肿。HFpEF在大于75岁的患者中更常见，尤其是在高血压女性中。

HF的两个变体均利用药理学方法被治疗，所述药理学方法典型地涉及使用血管舒张剂通过减小全身血管阻力来减少心脏的工作量，以及抑制流体积聚和水肿形成并降低心脏充盈压的利尿剂。无药物疗法显示改善HFpEF的发病率或死亡率，然而若干类药物对患有HFrEF的患者的管理已经产生重要的影响——包括肾素-血管紧张素拮抗剂、β阻断剂和盐皮质激素拮抗剂。尽管如此，总体上，HF仍然是进行性疾病并且多数患者的心脏功能和症状随时间而恶化。在美国，每年因严重HF恶化而住院的患者超过100万，并且死亡率高于多数形式的癌症。

在更严重的HFrEF病例中，辅助装置(如机械泵)用于通过执行通常由心脏完成的泵送功能的全部或部分而减轻心脏的负荷。慢性左心室辅助装置(LVAD)和心脏移植通常被用作最后手段的措施。然而，这些辅助装置典型地旨在改善心脏的泵送能力，以将心输出量增加至与正常生活相适应的水平，并支撑患者直至用于移植的供体心脏变得可用。这些机械装置能够推进显著的血量(升/分钟)，但受对电源、相对大的泵的需要的限制，并且构成溶血、血栓形成和感染的风险。也已经使用临时辅助装置、主动脉内球囊和起搏装置(pacing devices)。

已经开发出利用支架来改变给定血管或心腔之间的血压和血流的各种装置。例如Ruiz的美国专利号6,120,534涉及腔内支架(endoluminal stent)，其用于调节通过人体血管或器官的流体流动，例如用于调节通过肺动脉的血流以治疗先天性心脏缺陷。支架可包括具有通过收缩区域(其限制流动通过支架)连接的叶形(lobed)或锥形部分的可扩张网。该网可包括通过横向正弦形或蛇形连接构件连接的纵向支柱。Ruiz对HF的治疗或左心房压力的降低保持沉默。

Amplatz等人的美国专利号6,468,303描述了用于分流选定器官和血管的可折叠的医疗装置和相关方法。Amplatz描述了该装置可适于分流患者心脏的间隔缺损，例如，通过在患有增生性左心综合征(HLHS)的新生儿的房间隔中创建分流器。该专利还描述了增加肺和全身静脉血的混合改善氧饱和度，并且描述了该分流器随后可被闭塞装置(occludingdevice)闭合。Amplatz对于HF的治疗或左心房压力的降低以及用于调节血流通过装置的速度的方法缄口不言。

可植入的心房间分流装置已成功用于患有严重症状性心力衰竭的患者。通过将血液从左心房(LA)转移或分流到右心房(RA)，左心房中的压力被降低或被防止否则其将尽可能高的升高(左心房减压)。预期这种成就将预防、缓解或限制与肺充血有关的症状、体征和综合征。这些包括严重的气促、肺水肿、缺氧、需要紧急住院、机械通气和死亡。

分流器流动通常由心房之间的压力梯度和分流装置的流体力学性质支配。后者典型地受分流器的几何形状和材料组成影响。例如，类似分流器设计的一般流动性质已显示与心房间压力梯度和有效孔口直径有关。

房间分流器的经皮植入通常需要在分流装置插入之前立即进行经间隔导管插入术。经间隔导管插入系统从股静脉的入口部位放置，经过卵圆窝(FO)区域中的房间隔，所述卵圆窝(FO)区域中的房间隔是房间隔的中心和最薄的区域。成人的FO的主轴尺寸典型地为15-20mm且厚度≤3mm，但在某些情况下可上至10mm厚。可使用本领域技术人员熟悉的多种不同技术实现LA室的进入，包括但不限于：针穿刺(needle puncture)、探针穿刺(styletpuncture)、螺旋针穿刺(screw needle puncture)和射频消融。两个心房间的通道被扩张以促进通过具有期望的孔口大小的分流装置。通常通过使锥形鞘/扩张器导管系统前进或血管成形术型球囊扩张经过FO来完成扩张。这是先天继发性房间隔缺损(ASD)将位于的一般位置。

Dobak,III的美国专利公开号2005/0165344描述了用于治疗心力衰竭的设备，该设备包括具有栓子过滤器或瓣膜的管状导管，该装置被配置以定位在心脏房间隔的开口中，以允许从左心房流动到右心房中。Dobak公开了血液分流可降低左心房压力，从而防止肺水肿和进行性左心室功能障碍，并降低LVEDP。Dobak描述该装置可包括可展开的固定支柱，如在两侧的房间隔上施加轻微的力并将装置夹紧(pinch)或夹持(clamp)到间隔的金属臂。

在医学和专利文献中已经描述了两种类型的可经皮植入的分流器。在短期、小型的临床试验中，这两种类型已显示与症状改善、生活质量的测量和运动能力有关。也已经观察两种分流器和理论上的缺陷，其可限制它们的有效性和应用。

第一种类型的分流器此后被称为孔板网分流器(orifice-plate mesh shunt)。孔板网分流器包括围绕间隔的两侧缠绕的中心具有孔的金属网，并在解剖学上模拟小型先天继发性ASD的位置和几何特性。分流器的几何形状通常类似于其中带有孔的薄板。在多数实施方式中，“板”包括网材料和被网包围的房间隔组织。由Corvia Medical,Inc.,TewksburyMA设计的这种装置的一个实例由自扩张的镍钛诺网组成，所述镍钛诺网形成中心具有开孔的一对盘状的法兰(凸缘，flange)。盘的最大直径为19.4mm，孔口直径为8mm。每个盘法兰具有展开成预设配置的多个桁架状(truss-like)的支腿，所述预设配置围绕房间隔的LA和RA侧缠绕并向组织施加夹持力。

由Occlutech International AB,Helsingborg,Sweden开发的这种网型装置的另一实例类似于用于闭合先天继发性ASD的双盘闭塞器(occluder)，所述双盘闭塞器另外包括连接两个盘的中心的短开放式筒孔口。

前述孔板网分流器相对于其它分流器设计的主要优点是制造简单。尽管在理论和构造上相对简单，但孔板网型分流器具有预期降低它们在临床安全和有效性方面的整体潜力的若干重要的缺点。

孔板装置的第一个缺点是在植入后愈合期间易于变窄或闭合。例如，新心内膜组织向内生长(neoendocardial tissue ingrowth)(称为血管翳)从下层组织生长以覆盖网并使分流器孔口变窄或部分地闭塞分流器孔口。在植入后的时间段内，由FO交叉和扩张致使的局部创伤加上网材料对间隔组织施加的持续压力的慢性影响引起局部愈合反应。这种反应引起炎性过程的激活，将淋巴细胞和巨噬细胞吸引到组织损伤区域。这些炎性细胞进而释放从伤口边缘向成纤维细胞和平滑肌细胞发出信号的各种细胞因子，以去分化、迁移、增殖并包封植入装置的受影响部分。成纤维细胞和平滑肌细胞然后分泌由胶原蛋白和蛋白聚糖构成的胞外基质物质，该胞外基质形成血管翳的大部分。此愈合阶段在人类中的持续时间典型地上至6-9个月，但如果存在慢性组织损伤源(如装置压缩或邻近组织的糜烂)则可能更长。最终，此血管翳被新内皮细胞覆盖，致使血管翳生长停止或稳定。从长远来看，血管翳的胶原蛋白重塑，但通常保留其空间占据性质。这种组织向内生长典型地分布在植入物的支架、网或盘的表面上，并且可使孔腔基本上变窄或甚至完全闭塞分流器。分流器的变窄或闭塞防止LA减压并限制对患者的任何积极的效果。

患者之间的腔狭窄程度由于局部损伤的严重性差异而可较大变化——损伤越严重，血管翳形成越夸张。而且，可变性是由宿主伤口愈合反应的差异产生的。例如，胞外基质的量和特性可影响愈合的持续时间和沉积物质的量。因此，对于孔板网分流器，最终的孔腔尺寸将高度可变。这些过程对于本领域技术人员将是熟悉的，因为其通常类似于当使用裸金属支架治疗动脉粥样硬化狭窄时在动脉中发生的晚期腔损失的类型。

在Hasenfuss等人的出版物“A Transcatheter Intracardiac Shunt Device forHeart Failure with Preserved Ejection Fraction(REDUCE LAP-HF):A Multicentre,Open-label,Single-arm,Phase 1Trial”描述的试验中，植入有孔板网分流装置的64位患者中的14位在植入后6个月经胸超声心动图多普勒成像(transthoracicechocardiographic Doppler imaging)在分流器上无明显的流动。其未报道分流器是否被闭塞或者成像研究是否仅仅在技术上难以确定。尽管可采用另外的介入性心脏病学程序来恢复丢失的腔通畅度，但这种程序可构成不可接受的风险，包括因孔口堵塞材料的栓塞引起的死亡和中风。

孔板网分流器的第二个缺点是反常栓塞的潜在性。反常栓塞指代起源于静脉脉管系统的血栓栓塞(静脉血栓栓塞或VTE)，使得栓子从右向左穿过心脏分流器进入全身动脉循环。当栓子嵌入(lodges)在脑循环中导致脑梗塞(中风)时，发生反常栓塞的最严重并发症。类似地，如果反常栓子进入冠状动脉循环，则可会发生心肌梗塞(MI)。其它栓塞综合征由肠系膜、肾和供应四肢的外周动脉的栓塞产生。这些可分别致使缺血性肠综合征、肾功能恶化的血尿和需要截肢的坏疽。

成人中最经常的VTE是下肢或骨盆深静脉中原位血栓症(深静脉血栓症或DVT)的结果。在大多数情况下，临床相关的静脉栓子在腘静脉中或在大腿上部或骨盆大静脉中更向近侧发展。在患有涉及腘静脉的DVT的患者中，静脉直径平均为11.4mm(范围为6.2mm至20.1mm)。通常，栓子被描述为具有静脉腔的铸型，其宽度等于起源静脉的直径。这些血栓也趋于伸长，对应于闭塞的静脉区段的长度。

与血栓栓塞性疾病相关的危险因素包括各种解剖、生理、流变学变量和疾病状态。心力衰竭是DVT和VTE的公认危险因素，尤其是在左心室收缩功能降低的患者中。心力衰竭患者中约3％的死亡是由于通常与肺栓塞相关的VTE。具有经静脉心内膜起搏导线和心内分流器的患者的全身血栓栓塞的风险增加了3倍，表明反常栓塞是潜在的根本原因。有证据表明反常栓塞的风险与自然发生的心房水平分流器(如ASD和卵圆孔未闭(PFO))的孔口面积(orifice size)直接相关。房间隔动脉瘤的存在是另一危险因素。例如，如由Khositsth等人的出版物“Transcatheter Amplatzer Device Closure of Atrial Septal Defect andPatent Foramen Ovale in Patients with Presumed Paradoxical Embolism”中所述，在一系列103位患有反常栓塞的成年患者中，12％中存在ASD，然而81％中存在PFO。在患有要求闭合的临床上显著的ASD的患者中，已经报道反常栓塞的发生率上至14％。

据断言，为使VTE进入全身循环，必须暂时降低、消除或逆转主要的LA至RA压力梯度，使得血液将缓慢流动经过分离器、停止流动经过分流器或逆流经过分流器。回声/多普勒成像研究通常揭露即使LA至RA流动为主时，患有先天性ASD患者在两个方向分流(双向分流)的一些量。双向分流在当对象进行瓦耳萨耳瓦动作(因对闭合声门的呼气致使变形)时可被最好地证明。瓦耳萨耳瓦增加胸腔内压力，其在几秒后致使RA和LA压力平衡，并然后使RA压力在呼气时短暂超过LA压力。当房间压力梯度低时或当LA收缩较RA收缩延迟(房间收缩延迟)时在心动周期间歇中也可观察到间歇性双向流动。当心房增大或患病(如心力衰竭)时尤其如此。在这种设置下，房间电传导延迟导致LA收缩滞后。在呼气期间、当RA的静脉回流增加时、在咳嗽期间、腹部压缩、在强制呼气期间或在严重的三尖瓣回流存在下也可看到双向分流。无论是原发性还是继发性慢性肺部疾病、复发性肺栓塞、或由于慢性右心室体积超负荷，在严重肺动脉高压中看到的慢性肺动脉压升高已经与慢性或更严重的RA至LA分流相关。

与RA至LA分流相关的另一现象是由于全身静脉混合导致的肺血流量减少和动脉氧饱和度降低。当这些发现也是短暂的时，其通常可被较大耐受。因此，主要的问题是预防显著的或较大的反常栓子，而不是预防逆向分流本身。由于反常栓塞的后果可能是灾难性的，因此特别是在高风险患者中期望可植入的分流器应配备限制或最小化反常栓塞的机会或最小化运送大栓子机会的机制(一种或多种)。

从这些数据可合理地预期孔板网分流器由于其与先天继发性ASD的解剖学相似性而将具有反常栓塞的类似风险。容易理解的是，薄的孔板网型人工分流器比具有较大孔口几何形状的其它类型的分流器(例如，喷嘴)可更容易发生反常栓塞。对于任何给定的RA体积(血液或血栓)的量，将期望在逆向穿过分流器并进入LA中的统计可能性将是压力梯度反向持续时间、RA中的流动模式、影响流速层流的长度和流速的分流轨道距离、和孔口或腔大小的复合函数。

孔板网分流器的第三个缺点是只有在植入时才有可能从分流器主体经皮去除。如果分流器成为感染的病灶，其金属框架出现疲劳或腐蚀断裂、或腐蚀或以其它方式妨碍其它重要的心脏结构，则无法通过经皮取回/去除技术将其去除。这是因为在房间隔上具有其较大“空间量(footprint)”的分流器被包裹在血管翳组织中。尝试经皮去除可导致间隔破裂、心包填塞和装置栓塞进入全身循环，导致死亡或需要紧急手术。安全去除将需要进行心脏直视手术。这需要使用体外膜泵充氧器(心肺转流术)使心脏转流，因此可打开心脏，去除分流器并修复间隔。将预期在已经确定严重心力衰竭(包括其频繁相关的合并状况，如外周、脑血管和冠状动脉疾病、肾功能不全和糖尿病)的患者中进行这种手术程序将具有显著的死亡或严重发病的风险。

孔板网型分流器的第四个缺点是其几何形状使其在支撑高流量方面相对低效。对于经过分流器的任何给定压力梯度，孔板的几何形状需要大的孔口，因为与其它几何形状(如文图里状腔或锥状喷嘴)相比具有减小的有效孔口面积。这是因为具有孔板，存在与板边缘处的涡流相关的更多能量损失。孔板的几何形状可归类为具有相对低的流量系数，其是与到实际孔口面积的流动有关的无量纲的流体力学参数。出于实际目的，流量系数是射流最窄部分的出口射流收缩(exiting jet vena contracta)的面积与分流器孔口的比。例如，放置在管道中的孔板的流量系数趋于近似0.6，但很少超过0.65。流量系数受孔口和室的尺寸、压力梯度和血液粘度和/或特定流动条件的雷诺数的影响。这与流动通过变窄的经典文图里型——其中流量系数通常超过0.9并且典型地在0.94至0.98的范围内——的更有效通道不同。结果是，与更有效的分流器腔几何形状相比，孔板网分流器需要较大的孔口直径，以适应经过分流器的任何给定压力差的相同流量。

孔板网分流器的第五个缺点是其在房间隔上占据大的面积或空间量。锚定分流器的装置的法兰典型地占据卵圆窝的整个区域，并且可与房间隔的相邻肌肉部分重叠。这些法兰在间隔上施加持续的压力，致使损伤并刺激上述愈合反应恶化。而且，网的刚度可干扰肌肉间隔的正常运动。法兰可另外妨碍相邻的心脏结构，如左心房的顶部(roof)、肺静脉的口和瓦耳萨耳瓦的主动脉根部和主动脉窦，在由于慢性摩擦接触或夹层(sandwiching)压力的情况下，其可能会侵蚀到这些重要结构中。这种侵蚀已经与严重的并发症有关，包括心脏填塞和死亡。例如，上述类似设定尺寸的Amplatzer ASD盘闭塞装置有时与侵蚀到相邻组织有关，导致灾难性后果。

与放置具有复杂三维几何形状的相对大装置相关的另外问题是将分流器准确定位在FO中，获得足够的组织锚定以防止迁移和使装置符合心脏解剖结构的不规则性方面的潜在困难。例如，在作者Hasenfuss等人的上述引用文献中，在66位患者中尝试孔板网分流器植入的报道中，在两位患者中不能放置装置。并且这61位植入的患者中，由于第一次尝试植入的位置不当、迁移或栓塞，此装置必须被去除并重新植入另外3位患者中。

最后，房间隔上的大空间量可阻碍或使得无法进行需要经间隔进入的其它介入程序。大的法兰直径和小的网孔大小通常使得仅通过中心分流孔本身可使导管穿过房间隔。利用小直径导管的经间隔程序(如心房颤动RF消融)仅在其不被血管翳阻塞并且孔口位置允许进入所有四个肺静脉的情况下才可通过孔板腔进行。具有大直径递送系统和/或需要穿过FO到特定位置的其它结构性心脏病程序可能会遇到困难或根本无法实现。这些程序包括左心耳闭塞、二尖瓣边缘至边缘(“MitraClip”)修复和经血管二尖瓣置换。例如，最佳放置MitraClip需要使FO穿过其上后象限。引导导管的尖端内径为7.7mm(23Fr)。类似的经间隔进入需要使用Valtech出售的Cardioband装置以进行二尖瓣瓣环成形术。在这些情况下，唯一的选择可能是包括经左心尖进入或心脏直视手术的较高风险的治疗方法。

第二类型的分流器被称为带瓣膜的单向分流器。这些分流器试图克服孔板装置的一些缺点。例如，带瓣膜的单向分流器具有含有单向瓣膜或止回瓣膜以限制反向分流和反常栓塞的实施方式。一些瓣膜配置被设计为在LA-RA压力梯度超过预定阈值时打开。其它瓣膜配置为仅在RA压力超过LA压力(反向梯度)时闭合。

Nitzan的美国专利号9,034,034——其整体内容通过引用并入本文——解决了上述板样孔网分流器的多个缺点。Nitzan型分流器的实施方式包括沙漏(hourglass)或空竹(diabolo)外形，其具有小最小化间隔损伤的FO空间量，这期望使血管翳生长和分流器腔闭塞最小化。其单向瓣膜还被设计为减少反向分流和反常栓塞的可能性。与间隔和包封的可折叠镍钛诺框架接触的相对小的分流器空间量被设计为利用标准鹅颈圈套器(goose-necksnare)和大孔鞘促进从间隔中经皮抽出并从体内取出，从而使装置更容易地被取出。空竹状的文图里管样内腔提供更好的总体流动特性，与孔板分流器相比在相同流量下允许更小的孔口。最终，FO上的小空间量和沙漏形状被设计为促进植入期间的准确放置和紧固。这种几何形状还最小化对房间隔的正常运动的干扰，并且小空间量为需要经间隔导管插入术的其它潜在介入程序提供分流器周围的空间。

由V-Wave,Ltd(Caesarea,Israel)制造的Nitzan设计的一个实施方式——其设计成支持单向从左向右的流动——包括由激光切割的镍钛诺管构成的自扩张框架。框架包括由六个纵向杆互连的五个正弦形周向支柱。框架被热定型，使得其具有不对称的沙漏形状或空竹形状。分流器被展开使得颈部(外径5.3mm)被放置经过FO并通过其外表面几何形状固定在适当的位置。分流器的最宽部分为锥状(其中在分流器的LA端外径为近似14.3mm)，其用作入口漏斗远端的“进入”口。入口漏斗在左心房中展开，并将分流器的颈部配准(registers)FO区域。第二个稍窄的钟状部分形成分流器的出口部分，该出口部分在分流器的RA端扩张到11.4mm的最大外径。分流器不需要法兰、圆盘、或组织锚定件以将其固定到适当的位置。无需在与装置颈部相邻的组织上施加持续的压力、张立或摩擦接触即可实现间隔紧固。

V-Wave分流器具有单个内腔，在该内腔中，流动被夹带进入LA的入口漏斗中并穿过内径为5.1mm的压缩颈部(其类似于文图里型孔口)，然后离开通过位于分流器RA端附近的生物假体瓣膜。入口漏斗和中心颈部区域被扩张的聚四氟乙烯(“ePTFE”)包封以在框架上形成裙部(skirt)或覆盖物。裙部被设计成促进层流并在装置愈合期间限制血管翳向内生长。出口钟状部分含有在ePTFE包封的右心房范围内缝合到框架的三片戊二醛固定的猪包心小叶。这些小叶被设计成创建平滑的出口通道并保留在打开位置中，仅当RA压力超过LA压力1–2mmHg时闭合，从而防止反向从右向左分流。

为了展开，V-Wave分流器在加载管中被压缩，在该加载管中其被附接到三闩锁电缆递送导管(triple-latch cable delivery catheter)。加载管被插入先前在经间隔导管插入术后已从右股静脉放置经过FO的14F递送鞘中。分流器然后前进通过鞘直至入口漏斗已经被展开在LA中。整个系统作为单元撤回直至LA漏斗与FO的左侧接触。递送导管的闩锁从分流器上解开，递送导管被撤回，因此分流器的右心房侧仅由其抵靠递送鞘的径向压力支撑。然后递送鞘被撤回，进而将分流器的出口钟状部分展开在FO的RA侧上。可通过荧光检查和超声心动图(例如，心内回声或经食道回声)来引导和确认装置的放置。

对V-Wave分流器的临床前试验是在产生缺血性心肌病形式的心力衰竭的已确定的幼年绵羊(羊)模型中进行的。如Schmitto等人的出版物“Chronic Heart FailureInduced by Multiple Sequential Coronary Microembolization in Sheep”中所述，对羊进行连续冠状动脉微栓塞预治疗。几周后，羊显现出严重的左心室收缩性功能障碍的迹象，并发展LV、LA、和肺动脉压升高。在为期12周的存活研究中，这种V-Wave分流器与LA压力和左心室射血分数的显著改善有关。房间分流改善并且在某些情况下反转所有显现的恶化的心力衰竭。具有确定的心力衰竭但未植入V-Wave分流器的并发对照动物在3个月的随访期间表现出LV射血分数和心内/肺动脉压的进行性恶化。即使分流器体积被评价为小，但经分流动物的生理学改善显著。通过血氧定量法测量的肺血流量/全身血流量比(Qp/Qs)在1.1至1.2之间，其与非常小的分流器一致。Qp/Qs小于1.5的自然发生的ASD通常未治疗，因为其可被顺应性右心和肺脉管系统很好地可耐受10年，尽管有轻微的慢性体积超负荷，但没有证据表明右心室衰竭恶化。这在其中RA和肺动脉压通过分流降低到基线水平的羊模型中被证实，但在对照动物中进行性地恶化。

在两项类似的可行性研究中，一共向38位患者植入具有瓣叶的V-Wave沙漏状分流器。下表1总结了组合研究人群的基线特征。

表1.植入有带瓣膜的沙漏状分流装置的38位患者的基线特征

NYHA＝纽约心脏协会心力衰竭分类(New York Heart Association heartfailure classification)；

DM＝糖尿病；

HTN＝高血压；

AFIB＝心房颤动；

ACEi-ARB＝接受血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂；

BB＝接受β阻断剂；

MRA＝接受盐皮质激素拮抗剂；

DIUR＝接受袢利尿剂；

CRT-D＝植入有心脏再同步治疗起搏器联合ICD；

ICD＝可植入的心复律器/除纤颤器；

CRT-P＝植入心脏再同步治疗起搏器不联合ICD；

NT-proBNP＝N-末端pro b型利尿钠肽；

eGFR＝估计的肾小球滤过速率；6MWT＝6分钟步行测试距离；

PCWP＝肺毛细血管楔压；

RAP＝右心房压力；

PAP＝肺动脉压；

CI＝心脏指数；

PVR＝肺血管阻力；

LVEF＝左心室射血分数；

HFrEF＝射血分数降低的心力衰竭；

HFpEF＝射血分数保留的心力衰竭。

这些参数和缩写是本领域技术人员公知的。

在研究入选时，所有患者均患有纽约心脏协会(NYHA)III级或动态IV级心力衰竭症状。包括左心室射血分数降低或保留的患者。已知与预后较差有关的合并症(包括冠状动脉疾病、糖尿病、心房颤动和慢性肾功能不全)具有高频率。在研究入选前，所有患者均接受适当的指南驱动医疗和装置疗法。患者有证据表明利尿钠肽水平升高、运动能力降低、心内和肺动脉压升高、肺血管阻力增加和心输出量降低。这些因素也已经与差的结果有关。如果患者患有严重的右心室功能障碍或严重的肺动脉高压，则排除在外。

在所有38位患者中均成功植入了V-Wave分流器，并且未进行任何装置更换。分流器保持植入在房间隔中，在荧光检查或超声心动图中未出现移位、迁移或明显干扰正常间隔运动。没有分流器需要去除或更换感染或支柱断裂。后续的成像研究显示FO上有相邻的位置，可用于或可负责执行经间隔程序以治疗其它心脏状况，例如，心房颤动消融、左心耳闭塞和二尖瓣修复。该瓣膜装置在正常作用时已显示可有效防止反向(从右向左)分流。休息或瓦耳萨耳瓦动作期间的超声心动图对比和多普勒研究显示人体植入后的早期几个月无反向分流。此外，在随访的第一年内未观察到血栓栓塞的临床事件，包括反常栓塞。

分流器通畅被定义为在经食道回声/多普勒研究中观察到的LA到RA通过分流器的流动。在V-Wave分流器植入后3个月，所有患者均确认通畅。通过超声心动图测量的肺与全身流动比(Qp/Qs)从基线时的1.04±0.22增加到植入后不久的1.18±0.16(p<0.03)。在William Abraham博士(Washington DC，TCT 2016中的MD)提供的30位HFrEF患者亚组中，临床医师评估的症状、患者评估的生活质量得分和植入后3、6和12个月通过6分钟的门廊(hall)步行测试测得的运动能力在统计学上有显着(p<0.05)改善。利尿钠激素水平、超声心动图或血流动力学参数没有恶化。最重要的是，使用分流器(0.17心力衰竭住院/每位患者一年)的年化(泊松)心力衰竭住院率与良好匹配的历史对照组(CHAMPION试验对照组和治疗组，分别为0.90和0.67心力衰竭住院/每位患者一年)相比显著降低。这些数据提供了足够的概念证据：房间分流对严重症状性心力衰竭的患者有益。此外，这些数据有力地支持了包括随机临床试验在内的大规模临床试验的进步。

尽管在上述试验中观察到初步成功，但是在长期植入例如1年后，在一些带瓣膜的房间分流装置中观察到装置闭塞，例如具有不可检测的LA到RA流动的分流器。此外，分流器可能会发展出早期未显现的双向分流。双向分流指示瓣膜功能不全，例如，在闭合期间一个或多个小叶未完全接合的瓣膜，导致反向流动的开放通道，并且根据机能不全的严重程度，可产生潜在的路径使反常栓子从RA穿至LA。

为评估随时间推移带瓣膜的分流器的有效孔口面积，发现经食道回声/多普勒测量从左向右射流通过分流器测量的静脉收缩的直径与进行性分流器变窄一致。静脉收缩直径随植入后的时间单调地减小，从刚植入后的4.0±1.1mm减小到3个月时的3.6±1.0mm和6-12个月时的2.7±1.4mm(p<0.01)。这平均相当于分流器在12个月内损失了其一半以上的孔口面积。此外，一些从左向右的射流似乎以与分流器主体的长轴基本上不同的角度离开分流器。这种射流偏斜与改变射流方向的分流器内部的材料一致，如活动性受损的瓣膜小叶。此观察结果引起对分流器的临床有效性随着时间的推移而降低的担忧。

临床有效性也可通过恶化心力衰竭的住院率来测量。在38位患者中，在V-Wave分流器植入后的前6个月期间，住院率为0.16/每位患者一年，在6-12个月之间增加至0.40/每位患者一年。这些数据表明可能存在与分流器变窄或闭塞有关的时间进程一致的分流利益的损失。

有若干可解释这些观察的单独或组合起作用的机制。

分流器闭塞的最不可能的原因是由于间隔施加的外力导致分流器的折叠。例如，在愈合(重塑)的后期中形成的血管翳组织收缩可导致分流器的外在压缩。然而，基于在临床前研究以及人的经食道超声心动图(TEE)、CT或荧光检查成像期间多次观察到的框架几何结构没有证据支持这种情况。在所有情况下，都没有观察到观察到的分流器框架被外部压缩或以任何其它方式变窄、变形或破裂。

另一种可能的机制是分流器的原位血栓症。然而，所有患者在开始的三个月均用监测的抗凝剂治疗，或者如果有其它迹象表明需要进行慢性抗凝治疗，则可无限期接受，这是有心房颤动史的患者最常需要的。对象还同时接受小剂量阿司匹林治疗，这种治疗可以无限期地继续。有假体心脏瓣膜作为预测(predicate)的经验，瓣膜血栓症将预期会更早地看见，典型地在植入后30-45天内，特别是在具有亚治疗抗凝治疗史的患者中。

在上述植入有V-Wave带瓣膜的沙漏状分流器的38位患者中，在121次连续植入后超声心动图上未检测到血栓。这些研究由独立的超声心动图核心实验室在包括植入后1天，和植入后1、3、6和12个月的时间点系统地寻找心内或装置内的血栓。没有患者出现中风或血栓栓塞事件的其它临床表现。在发现分流器异常时的疑似分流器闭塞或瓣膜功能不全的9位患者中，大多数患者正在服用治疗剂量的抗凝剂(华法令或新口服抗凝剂)。血栓症不可能的另一个原因是在6个月或更长时间内观察到进行性静脉收缩变窄。将预期血栓症会导致突然的腔损失，并且在几个月内不会进展缓慢。

闭塞的第三个潜在原因是新心内膜组织过度生长或血管翳形成，其使沙漏状分流器颈部的腔变窄。申请人较早的绵羊研究表明并非如此。具体地，沙漏颈部的分流器腔表面仅含有微量的细胞物质。通过宏观病理学检查，在颈部区域中的腔区域无可见的损失。在分流器植入后2.5年，已在接受心脏移植的患者的离体心脏中检查人分流器标本。分流器(包括在颈部的腔)的ePTFE表面不含有血管翳形成或任何形式的变窄。

在另一实例中，观察到通过经间隔导管插入术植入经过FO并用于引导患有严重心力衰竭的症状性患者的药物治疗剂量的左心房压力传感器以经历血管翳形成。在传感器的原始实施方式中，位于传感器模块主体远端的传感膜片伸出1-mm到左心房中超出其停留于间隔的左心房侧的三个锚定支腿。在后来的改进的几何形状版本中，将支腿放置在传感器模块主体的更近侧，使得传感膜片另外伸出1.5mm到LA中。

在比较的物种间病理研究中，相比于具有改进的几何形状传感器的40个样本中的仅3个，在31个原始传感器中的20个中的传感膜片上观察到新心内膜组织(血管翳)形成。在具有组织覆盖物的20个原始传感器中，有7个在LA压力波形中有明显的伪影(artifacts)。在每种带有伪影的情况下，传感膜片上的血管翳形成厚度均大于>0.3mm。这些数据表明当组织覆盖物超过此厚度时，组织会干扰液压测量。改进的传感器都没有波形伪影或组织厚度>0.3mm。

除产生波形伪影之外，可通过评估用于发展或不发展伪影的基线漂移的LA压力波形来估计传感膜片的组织包封的时间进程。假设随着新心内膜组织在传感膜片上生长，测量的LA压力由于基线漂移而增加，基线漂移由覆盖膜片的组织囊通过其与房壁的连续连接所施加的张力引起。这种愈合现象可能最早在动物中植入后几周就开始，而在人类中则需要3-4个月左右开始。使用漂移的时间来指示人体中的组织覆盖物，显示在具有原始传感器设计几何形状的46位心力衰竭的患者组中，约25％在植入后第一年中发展了与传感膜片组织覆盖物有关的特征性漂移模式。在植入有改进几何形状传感器的41位类似患者中，没有一位发展漂移。

已经观察到穿过房间隔的装置上的血管翳形成始于装置与局部组织损伤区域中的间隔接触的部分。组织生长连续地进行，沿伸入到每个心室中的装置的外表面平移地延伸。这种血管翳生长由于距心脏接触部位的距离而变薄，直至其基本上成为新内皮细胞的单层。该过程在人类中约6-12个月后自然停止。此后，剩余的组织可被重塑，但是血管翳的活跃生长完成。从这些数据中，申请人观察到在停止或变得足够薄以至于不妨碍装置功能之前，组织覆盖物典型地从其在间隔壁上的起始位置生长约3mm的距离。

因此，血管翳为使分流器颈部的腔变窄，其必须从间隔的损伤部位连续延伸一段距离以到达颈部。申请人已经确定，平移性组织生长超过3毫米或以上的距离变得较不可能。

影响瓣膜小叶的血管翳形成是最可能的独立机制，其解释了在植入有V-Wave分流器的人类对象中看到的所有不幸观察结果，包括进行性分流器变窄、双向流动的瓣膜功能不全以及与临床疗效丧失有关的最终分流器流动损失。

影响瓣膜小叶基部和连合部的组织过度生长是在上述绵羊临床前研究中的主要组织病理学发现。对植入3个月的分流器进行宏观病理学检查显示血管翳浸润从相邻的FO延伸到瓣膜小叶基部中，其中6个分流器中有5个的小叶主体变厚。在4个分流器中，将3个瓣膜连合部中的至少2个融合在一起，其中将小叶边缘缝合到分流器框架上。在3个分流器中观察到所有3个连合部的融合。1例显示与装置颈部正常的19.6mm²腔相比，连合部严重变窄，腔面积为4mm²或面积狭窄为75％。小叶在6个分流器中的4个中被描述为是半柔韧的或刚性的。在两种装置中，连合部融合和小叶变厚非常明显，以至于在瓣膜闭合期间不可能发生完全的小叶接牢。在这些情况下，均未看到血管翳形成以使分流器颈部变窄。

在检查显微切片时，血管翳厚度在面向房间隔的小叶侧上趋于较大，在小叶侧处，ePTFE/小叶交界处被与邻近的心房组织连续的血管翳浸润。血管翳从ePTFE裙部的右心房边缘上及其周围的房间隔延伸并进入到瓣膜小叶的基部和连合部中。在3个月时，心包小叶显示出不同程度的血管翳覆盖范围，从轻度到明显。总体上，血管翳在小叶基部和连合部处最厚，并且朝向自由边缘逐渐变细。在2只羊中，小叶上的血管翳测量为小叶原始厚度的2至3倍。

血管翳通常在3个月内得到很好的愈合或组织。其由围绕平滑肌细胞、成纤维细胞和淋巴细胞、巨噬细胞和偶发的多核(异物型)巨细胞的罕见炎症区域周围的胶原蛋白和蛋白聚糖基质组成。血管翳组织大部分被新内皮覆盖，与近乎完全的愈合一致。没有观察到小叶钙化或血栓。

尽管心血管装置的动物模型在其代表人类组织愈合反应的能力上受到限制，但是主要的差异在特征上限于反应的暂时持续时间。例如，在Roberts等人的出版物“Comparative Pathology of an Implantable Atrial Pressure Sensor”中描述的对植入在房间隔上的将经皮可植入钛/镍钛诺封闭的LA压力传感器的比较病理研究中，发现在1.5至8个月的羊和植入1到25个月的犬科动物与在3到56个月持续时间的人体植入物中看到的病理发现非常接近。组织学在人和动物中具有类似的外观，并且证实覆盖该装置的组织由衬有新内皮的新心内膜构成。覆盖上述传感器的新心内膜组织的外观类似于使用ASD闭合装置观察到的外观。

相较于分流器的ePTFE包封部分，在先前提及的人植入的标本中观察到优先影响生物假体瓣膜材料的血管翳形成的这种机制。植入心脏中2.5年后，这3个心包小叶被严重增厚、固定、并在其基部和连合部被血管翳浸润，导致瓣膜狭窄，相对于无闭塞分流器颈部流出面积减小52％。尽管此分流器被授予专利，但其将功能不全，允许双向流动，并且将使分流少于任何给定压力梯度的预期流动的一半。

为进一步评价此生物假体瓣膜被血管翳渗入的趋势，申请人将带瓣膜和无瓣膜的V-Wave分流器设计植入到未患病的幼年绵羊(n＝9)模型中。具体地，此研究被设计为通过创建健康幼年羊中预期的高度增殖模型(其中预期从左向右房间隔压力梯度小)来强调相对于先前人类使用的传统瓣膜版本(n＝3)，无瓣膜、ePTFE包封的分流器(n＝6)对血管翳形成、变窄和闭塞的阻力。在无瓣膜设计中，去除生物假体瓣膜材料及其附接的聚丙烯缝线，并延伸ePTFE包封以覆盖分流器的整个镍钛诺框架，除其中分流器与其用于展开的递送系统耦接的RA侧的最后1.5mm处。使用的ePTFE的节间距离上至30微米。在12周，对羊实施安乐死。宏观病理学发现显示3个带瓣膜的分流器已血管翳形成大量浸润，从间隔延伸至包含生物假体小叶的区域中。小叶被融合，不动且高度狭窄，仅留下小孔开口。血管翳形成的程度与绵羊心力衰竭模型中的先前经验相比被大大加剧。厚的血管翳从小叶基部朝向分流器的沙漏颈部连续逆行延伸。从受伤的原始间隔部位到瓣膜小叶顶端的血管翳生长距离超过3mm。血管翳似乎生长通过瓣膜连合部以及通过将猪心包小叶附接至框架和ePTFE裙部的缝线孔。血管翳形成与单核炎性细胞浸润和多核巨细胞有关。

所有6种无瓣膜、ePTFE包封的分流器获得了广泛的专利，仅有将FO组织附接到装置的外表面的最小的血管翳形成。申请人没有观察到血管翳从间隔沿ePTFE的外表面平移性生长超过3mm。从间隔一直到设备的左心房入口锥体或右心房出口锥体的腔部分都没有可见的血管翳。所有分流器颈部的腔在宏观和微观检查中获得了广泛的专利。没有证据表明血管翳的形成通过ePTFE包封渗透到分流器腔中。

从这些组合的观察中，申请人已经确定从愈合部位的平移性血管翳生长的长度可能取决于生物材料表面的类型。在ePTFE包封的分流器的情况下，严重干扰装置功能的血管翳形成倾向于从受伤部位平移最大约3mm，然而在测试的生物假体瓣膜材料的情况下，血管翳形成的量和血管翳组织生长的平移长度被夸大。

而且，从这些数据，可合理预期在幼年绵羊模型中3个月后看到的近乎完全的分流器愈合将预示着9-12个月时在人中的组织病理学发现。此外，这些宏观的和微观观察结果以及其预示的种至种的保护发现得出结论：羊的愈合反应很可能表明致使人的分流器闭合、瓣膜功能不全和进行性狭窄的机制。因此，需要在延长的时间段内保持腔通畅的更耐用的分流器配置。

进一步期望提供用于重新分配心房血量并减小房间压力不平衡的分流器，该分流器降低由栓子从右心房转移到左心房引起的反常栓塞的风险。

还期望提供降低延长植入时间段后血管翳形成的风险的房间分流器配置，其中血管翳形成的程度和组织向内生长不强烈取决于分流器植入FO中的方式或位置。

发明内容

鉴于先前已知的房间分流器的前述缺点，根据本发明的原理构造的分流器提供了保持腔通畅性持续延长的时间段的更持久的配置。本发明的分流器进一步使得能够重新分配房间血量和压力失衡，同时降低由栓子从右心房移动通过分流器到左心房引起的反常栓塞的风险。

根据本发明的原理构造的分流器还提供较高的安全性——通过增强长期通畅性和通过降低分流器被植入房间隔中的方式的影响降低植入后延长的时间段血管翳形成的风险。

根据本发明的原理，提供具有锚定件和引导件(conduct)的分流器以重新分配心房血量，其中分流器的尺寸、轮廓和材料保持长期通畅性，同时降低反常栓塞的风险。推测这种分流器设计将提供降低的左心房压力、缓解肺充血和降低肺动脉压等其它益处。本发明的装置被配置用于通过房间隔，并且优选地通过卵圆窝，进行植入。

具体地，根据本发明的原理设计的分流器被设计为通过将正常从左心房流向左心室的一小部分血液传输并代替地将其转移到右心房来控制LAP，进而适度地减少LV端舒张性的填充体积。当LAP升高时，LV在其舒张性顺应曲线的较陡峭部分上运行。因此，甚至LV端舒张性体积的适度减小也导致LV端舒张性压力的显著下降。该降低致使上游充盈压(包括LAP、肺静脉压和肺动脉压)相应降低。这些压力降低的预期临床结果有望缓解甚至预防肺部充血症状。在较小的房间梯度和较少的分流下，对LV体积和充盈压的影响逐渐变得较小，直至其被忽略不计。由于房间分流主要影响LV充盈而不影响后负荷，因此无论LV收缩功能如何，对于患有与射血分数(HFrEF)降低有关的心力衰竭患者和患有心力衰竭和保留射血分数(HFpEF)的患者均预期降低端舒张压的有益效果。

根据本发明的一个方面，本发明的装置包括被配置以被植入房间间隔(优选地是FO)中的锚定件和固定至该锚定件的导管。锚定件包括第一区域、第二区域和将第一区域连接至第二区域并被设定尺寸和形状以接合房间隔的颈部区域。锚定件的长度在10至15mm的范围内，并且可从收缩的递送状态转变到扩张的展开状态，在该扩张的展开状态下，第一区域延伸到患者的左心房中，并且第二区域延伸到患者的右心房中至少5mm，使得第二区域的出口位于从下腔静脉进入患者右心房的血液的自然循环流动路径之外，借此使从下腔静脉流动中夹带的栓子不被导引至第二区域的出口中。

导管包括限定腔的腔壁，使得腔壁包括生物相容性材料，所述生物相容性材料抵抗透壁性组织生长并将平移性组织生长限制为距接触最近心脏结构的部位3mm或更小。例如，导管的第一端从颈部区域延伸到患者的左心房中至少3mm的第一距离，并且导管的第二端从颈部区域延伸到患者的右心房中至少3mm的第二距离，进而防止血管翳的形成使颈部区域中的腔变窄。

在一个优选的实施方式中，该锚定件可具有沙漏或“空竹”状的框架，其中颈部区域与扩口末端区域相邻，并且导管可包括包封框架的生物相容性材料。例如，颈部区域中的最小直径可在5mm至6.5mm的范围内。因此，选择腔的直径和锚定件的长度以降低反常栓塞的风险。框架可由生物相容的可弹性变形或可塑性变形的材料或形状记忆材料形成。可通过以下方式植入装置：形成通过房间隔的穿刺部，特别是通过FO，然后将装置经皮插入通过其中，使得颈部区域嵌入在穿刺部中，第一末端区域延伸到左心房中，并且第二末端区域延伸到右心房中。

生物相容性材料可以是聚合物，如扩张的聚四氟乙烯(ePTFE)、聚氨酯、DACRON(聚对苯二甲酸乙二酯)、硅酮、聚碳酸酯聚氨酯(polycarbonate urethane)、超高分子量聚乙烯(UHMWPE)或PTFE。生物相容性材料还可以是金属、陶瓷、碳纳米管阵列或本领域技术人员熟知的为分流器提供以下性质的任何其它合适的材料。生物相容性覆盖物的一个目的是形成导管，其中生物相容性材料用作将分流器腔与导管外部分离的屏障。另外，该生物相容性材料可将腔与在导管外表面(其在此接触间隔或FO)上发生的细胞增殖(血管翳生成)的渗透分离，这是由与装置愈合有关的过程所致。生物相容性材料还应阻碍血管翳沿导管的腔壁平移性生长距与任何心脏结构接触的部位多于约3mm。

在组合时包括分流器的具有分离的锚定件以提供形状和具有导管以提供隔离的概念仅是为了总体上便于开发实用的装置实施方式。对于本领域技术人员将明显的是，具有所需形状、扩张和覆盖特性的分流器装置可由用作锚定件和导管的单一整体材料构造。例如，一个这种实施方式可包括形成单件自扩张分流器的注模硅酮橡胶。而且，具有与镍钛诺合金相当的机械和生物相容性质的超弹性聚合物正在开发中。因此，在整个说明书中可互换使用的锚定件或框架应在普通意义上被认为指代链接的物理构件的任何组合，该组合大部分有助于分流装置的形状和其它物理性质——其支配分流器从展开前约束转变到其与组织接触的扩张和展开状态。本专利申请中描述的所有分流装置的实施方式都可被理解为组成部件(锚定件和导管)，或者是具有某些特定物理性质的整体装置，包括在展开前和展开后状态下的形状几何形状以及生物相容性表面性质。

分流器腔垂直于其流动轴线的横截面外形可以是圆形、椭圆形、矩形或任何其它规则或不规则多边形形状。横截面外形可沿可以是直线或可以是曲线的流动轴线从一种形状变化到另一种形状。横截面外形可沿流动轴线旋转。分流器可具有单个腔，或者可以是多个腔。

在本发明的一个方面，用于调节患者的左心房和右心房之间的血液分配的装置包括具有连接第一末端区域和第二末端区域的颈部区域的锚定件，该颈部区域被配置成接合患者房间隔的卵圆窝；和固定到锚定件上的导管，使得导管延伸到右心房中一定距离，所述距离被选择以降低反常栓塞的风险。导管优选地包括限制(或抑制过量的)组织向内生长到导管的腔中的生物相容性材料。锚定件和导管被配置成适应内皮或新内膜层的生长上至约0.6mm或更小的厚度，以使这种材料惰性，抑制增生并显著抑制对通过装置的流动路径的阻塞。

在一个优选的实施方式中，锚定件包括沙漏状框架，所述沙漏状框架具有通过纵向支柱互连的多个周向支柱，当展开时，其形成通过颈部连接的第一扩口末端区域和第二扩口末端区域。在一些实施方式中，当分流器通过患者的房间隔被展开时，第一扩口末端区域伸出到左心房中3至10mm，超出左间隔壁的表面。第二扩口末端区域可伸出到右心房中5至10mm，超出右间隔壁的表面。颈部的内径为4至8mm，其中优选地内径在5至6.5mm的范围内。第一扩口末端区域优选地具有在10和20mm之间的范围内选择的直径，并且第二扩口末端区域优选地具有在9mm和15mm之间的范围内选择的直径。第一扩口末端区域和第二扩口末端区域各自优选地从分流器的纵轴向外扩张一定量，所述量在约25至60度之间进行选择，但是对于第一和第二扩口区域中的每个而言这种角度可以不同。例如，在一个实施方式中，第一扩口末端区域的外表面的最陡部分相对于装置的纵向轴成近似40度的角度，而第二扩口末端区域的外表面的最陡部分相对于装置的纵轴可成近似37.5度的角度。

在优选的实施方式中，分流器被配置成在适于经皮递送的折叠状态和当通过患者的卵圆窝展开时的扩张状态之间转变，使得分流器在扩张状态下呈现(assumes)沙漏构型。沙漏构型可以是不对称的。分流器可被配置用于植入通过卵圆窝的一部分，远离周围的缘、下腔静脉和心房壁。

还提供治疗患有心脏病理的对象的方法，包括提供具有第一和第二末端区域和设置在其间的颈部区域的分流器；通过对象的房间隔(优选地通过FO)跨过穿刺部展开分流器，使得颈部区域定位于穿刺部中，其中第一末端区域设置于左心房中，而第二末端区域设置于右心房中，使得当左心房压力超过右心房压力时，通过装置的流动通过该装置重新分配左心房和右心房之间的血液。

患有各种心脏病理的对象可用本发明的装置治疗，并且可从中受益。例如，患有心力衰竭和肺充血的对象，降低左心房压力和左心室末端舒张压可提供多种益处，包括但不限于减少肺充血；降低肺动脉压；增加射血分数；增加缩短分数；并减小收缩期左心室的内径。可治疗的其它心脏病理包括心肌梗塞，其可通过在紧接心肌梗塞之后的时间段内(例如，在心肌梗塞后的六个月内或在心肌梗塞后的两周内)展开装置来治疗，以减少心肌衰弱重塑。

已显示由于特发性原因或与其它紊乱(如结缔组织疾病、药物或毒素、HIV感染、门静脉高血压或先天性心脏病)有关的肺动脉高压(PAH)患者从致使从右心房到左心房(从右分流器到左分流器)的房间分流的房间隔膜造口程序中受益。这些程序包括刀片或球囊隔膜造口术或放置诸如未覆盖的空竹支架或有孔的房间隔闭塞装置的装置。对本领域技术人员而言明显的是，已经在本专利说明书中描述的实施方式和其它优选的实施方式适用于治疗患有PAH的患者。

附图说明

图1A至1C分别是根据本发明的原理构造的分流器的优选实施方式的立体图、末端视图和侧视图。

图2是在其聚合包封物中具有切口以将分流器固定到递送系统的本发明的分流器的可选实施方式的侧视图。

图3是在其包封物中具有可选切口的本发明的分流器的另一可选实施方式的立体图。

图4A和4B分别是根据本发明的原理构造的具有接合递送系统的孔眼的分流器的另一可选实施方式的末端视图和侧视图。

图5A和5B是沿线5A—5A和5B—5B切开并展开成平面构型的适用于本发明分流器的锚定件的另一可选实施方式的平面图。

图6是与使用孔板型装置获得的理论流动相比，将通过具有带有5mm和6mm直径孔口的文图里(Venturi)轮廓的分流器设计的理论流动进行比较的图。

图7A和7B分别是示例通过卵圆窝的一部分的分流器植入的房间隔的右心房侧的平面图，和定位于房间隔的卵圆窝中的图1A-1C的分流器的实施方式的立体图。

图8A和8B示意性地描绘了在紧接植入后和血管翳形成后在定位于正交于房间隔壁的卵圆窝中的本发明的分流器的沙漏状实施方式上的血管翳形成。

图9A和9B示意性地描绘了在本发明紧接植入后和血管翳形成后在定位于非正交于房间隔壁的卵圆窝中的本发明的分流器的沙漏状实施方式上的血管翳形成。

图10至15描绘了根据本发明的原理构造的分流器的各种可选的实施方式。

图16A和16B分别是适用于具有在导管的右心房侧上形成过滤器的自扩张挠性臂的另一可选分流器实施方式的锚定件的侧视图和末端视图。

图17是与先前已知的带瓣膜分流器设计相比，将通过根据本发明原理构造的分流器设计的理论流动进行比较的图。

具体实施方式

提供房间分流器，用于重新分配房间血量并降低左心房压力，这在治疗患有心力衰竭(HF)或与左心房压力升高有关的其它紊乱的对象中可以是有利的。本发明装置的优选实施方式包括锚定件，其可以是沙漏或“空竹”状的支架或框架，以及通过将框架包封在合成的生物相容性材料中而形成的导管。分流器被配置成牢固地嵌入在房间隔(优选地是卵圆窝)中形成的通道内，并且当左心房中的血压超过右心房的血压时提供从左心房到右心房的单向血流。

现在参考图1A至1C，描述了本发明的分流器10的示例性实施方式。分流器10通常包括具有三个区域的锚定件12：扩口状或漏斗状的末端区域14、扩口状或漏斗状的末端区域18、和设置于末端区域14和18之间的颈部区域16。颈部区域16被配置以嵌入在房间隔(优选地在卵圆窝)中形成的穿刺部中。扩口末端区域14和18被配置成在植入时分别部分地接合并伸出超过房间隔的右侧和左侧。分流器10进一步包括导管，所述导管示例性地通过用生物相容性材料20包封锚定件12而形成，所述生物相容性材料20覆盖锚定件12的全部或基本上全部以形成限定腔或内部通道22的导管。

扩口区域14被配置成设置在右心房中，而扩口区域18被配置成设置在左心房中。在一个实施方式中，锚定件12包括由五个周向支柱(支撑物，struts)26a-26e互连的六个纵向支柱24。纵向支柱24防止锚定件在扩张期间的缩短，而周向支柱26a-26e中的正弦形或蛇形弯曲部允许锚定件在如图1A至1C示例的径向折叠的基本圆柱形的递送状态到扩张、张开、展开状态之间转变。如图中所描绘，导管由包封整个颈部16、扩口末端区域18和扩口末端区域14的生物相容性材料20形成。生物相容性材料20优选地利用合适的生物相容性粘合剂或通过利用烧结技术将锚定件夹在生物相容性材料的内层和外层之间来固定至锚定件12。

在优选的实施方式中，锚定件12包括自扩张材料，如形状记忆合金，并且周向支柱26a-26e被处理以在展开时扩张预定量，使得腔22与包封物20一起具有允许在扩口末端部分18(在左心房中)和扩口末端部分14(在右心房中)之间基本上层流的轮廓。扩口末端区域14上的周向支柱中的正弦形或蛇形弯曲部28优选地与颈部区域16和扩口末端区域18中的正弦形或蛇形弯曲部28异相180度，使得在折叠的递送状态或展开状态中正弦形或蛇形弯曲部不延伸超过纵向支柱24的末端。

锚定件12可包括由镍钛诺、钛合金、钴铬合金、MP35n、316不锈钢、L605、Phynox/Elgiloy、铂铬或如本领域技术人员已知的其它生物相容性金属制成的生物相容性金属框架或激光切割的固体金属管。尽管优选的实施方式采用形状记忆自扩张合金，但是锚定件12可选地可包括可弹性或可塑性变形的材料，例如，球囊可扩张的，或者可以是响应温度变化以在收缩的递送状态和扩张的展开状态之间转变的形状记忆合金。可选择施加到锚定件的材料的表面光洁度，以控制血管翳形成的距离、厚度、组成和/或生长模式，例如，可对锚定件12的外表面进行电抛光。

根据本发明的原理，优选地选择颈部区域16和扩口末端区域14和18的径向尺寸、轴向长度和轮廓，以提供通过分流器内部的层流，从而在植入时减少涡流的形成，并且因此抑制血栓形成；以抑制可能阻塞颈部的血管翳形成；以促进围绕颈部区域外部的组织向内生长以确保分流器不迁移；以在生理压力差下在左心房和右心房之间提供期望的血流速率；并且以防止反常栓塞逆行。

形成导管的生物相容性材料20优选地抵抗具有大于0.6mm的组织厚度的血管翳材料的透壁性和平移性向内生长。例如，在实验性ePTFE血管移植物中，节间距离为60微米的血管移植物显示经增生的平滑肌细胞和肉芽组织迅速的透壁性浸润，然而观察到具有30微米节间距离的ePTFE移植物仅发展为缓慢生长，从相邻动脉向移植腔内前进仅数毫米的内皮薄片。在一些房间隔缺损(“ASD”)闭塞装置上采用的多孔聚酯织物覆盖物对于在本发明的分流器中使用将是差的选择，因为这种材料已被渗透性纤维化组织完全浸透。预期当分流器10包括由例如电抛光的镍钛诺制成的锚定件12时，生物相容性材料20可以是惰性聚合物，如节间距离为30微米或更小的ePTFE，或者是PTFE，使得血管翳在从与卵圆孔(“FO”)组织接触的部位平移延伸3mm的距离后生长不大于约0.6mm的厚度。在这种情况下，导管的内腔预期不会从其原始直径和颈部变窄超过共1.2mm。出于本专利的目的，术语“腔变窄”应定义为最小分流器腔直径损失大于25％，而术语“腔阻塞”被定义为腔对血流完全(100％的腔直径损失)堵塞。

在图1A至1C描绘的优选实施方式中，锚定件12具有由形状记忆金属(例如，镍钛诺)或本领域已知的任何其它合适的材料形成的沙漏形状。周向支柱26a-26e和纵向支柱24优选地包括整体构造，即，整个锚定件12从形状记忆金属管中被激光切割。生物相容性材料20可包括例如聚合物片材，如扩张的聚四氟乙烯(“ePTFE”)、聚四氟乙烯(“PTFE”)、硅酮、聚碳酸酯聚氨酯(polycarbonate urethane)、DACRON(聚对苯二甲酸乙二酯)、超高分子量聚乙烯(UHMWPE)、或聚氨酯。生物相容性材料还可以是金属、陶瓷、碳纳米管阵列或任何其它合适的生物相容性材料。例如，生物相容性材料20可包括具有上至30微米节间距离的ePTFE，并且可被应用为内层和外层，其被烧结在一起以形成一体的导管。可选地，可利用静电纺丝技术(electrospinning techniques)将生物相容性材料20施加到锚定件的内腔和外部。如本领域技术人员将理解的，可以可选地使用其它包封方法和其它防止血管翳组织的透壁性向内生长的合适聚合物。可利用已知的方法任选地对锚定件12的裸金属区域以及锚定件的任何其它区域进行电抛光或以其它方式处理以抑制血栓形成。

如上所述，分流器10的颈部16优选被配置为植入通过房间隔的卵圆窝，并且更优选地在卵圆窝的中心部分附近或在中心部分处。如本领域技术人员已知的，卵圆窝是在胎儿心脏发育期间形成的房间隔的薄的部分，其在房间隔的右侧以凹痕的形式出现并被房间隔的较厚部分包围。虽然房间隔本身可以几毫米厚并且是强健的，但是卵圆窝可能仅近似一毫米厚，并且主要由纤维组织形成。

在本发明的一些实施方式中，分流器10可被不对称地成形以利用卵圆窝附近的房间隔的自然特征，并提供合适的流动特性。例如，在优选的实施方式中，锚定件包括沙漏或空竹形状，其中LA入口漏斗类似于锥状喷嘴，而RA出口漏斗为“钟形”形状，其中钟的宽口腔在RA中的RA出口处。连接到颈部区域的孔口的钟状出口漏斗的狭窄入口可被配置成近似于抛物线的曲线表面。这种类型的会聚-发散喷嘴类似于火箭发动机中使用的经典拉瓦尔喷嘴(de Laval nozzle)。从左向右的流动主要受入口锥管中的层流(streamline)的平滑收敛和离开钟的层流的发散支配。这种喷嘴配置在向前流动的方向上非常有效，具有类似于经典文图里管的流量系数，例如0.95-0.98。另外，如果存在逆向流动，例如当右心房压力超过左心房压力时，进入钟的层流必须做出突然的方向改变以汇聚于孔口，其在颈部区域的孔口部分的入口处产生涡流。这降低了反常栓塞的可能性，因为对于经过分流器的压力差的相同绝对值，整体逆向流动相对于顺向流动是降低的。

现在参考图1C，点B和C位于限定LA入口的最左侧的周向支柱26e上。点A和D沿支柱26e近侧的LA入口漏斗位于周向支柱26d上。点H和E沿RA出口漏斗位于周向支柱26b上，而点G和F位于限定RA出口的周向支柱26a上。在优选的实施方式中，在分流器孔口的颈部区域中的腔22的直径的范围为5至6.5mm。由点ADEH界定的穿过FO的分流器部分的轴向长度可为3mm，但对于FO较厚的患者可延伸上至10mm。点AB、CD、EF和/或GH之间的对角线长度优选为≥3mm，使得血管翳不能从分流器的末端平移地向内生长从而阻塞颈部区域16。另外，点AB、CD、EF和/或GH之间的水平分量长度(horizontal component length)优选为≤15mm，以避免在植入时干扰现有的心脏结构。根据本发明的另一方面，已经确定期望提供通常大于5mm的区段EF和GH的长度，以确保延伸到右心房中的末端区域总体上被设置在从下腔静脉返回的血液的流动路径之外，所述从下腔静脉返回的血液的流动路径最有可能具有可致使反常栓塞的夹带栓子。由ABCD和/或EFGH界定的截锥状漏斗锥体的体积可≤2ml。

本发明的分流器的其它实施方式可包括具有周向环和轴向支柱元件的不同组合和配置的锚定件。具体地，这种实施方式可具有多于或少于6个纵向支柱24和多于或少于五个周向支柱26a-26e。这些配置可产生其它分流器腔几何形状。在另一实施方式中，锚定件12可由自扩张的聚合物制成。可选地，锚定件不需要是自扩张的，并且可由可塑性变形的生物相容性金属(如316L不锈钢、钴铬合金或本领域技术人员已知的任何其它这种合适的材料)制成。这种可变形的分流器锚定件可由被配置成实现期望的腔几何形状的扩张构件(如气囊)递送。可变形的锚定件可被设计成棱柱形地扩张或在某些位点处扩张，在这些位点上，延展性铰链被配置用于更多选择的扩张，如Shanley的美国专利号6,242,762所教导的那样，其内容通过引用并入本文。

现在参考图2，描述了根据本发明的原理构造的分流器的可选的实施方式。分流器30包括在构造上与针对图1A-1C的实施方式所述的锚定件类似的锚定件31，并具有扩口末端区域32和33和颈部区域34。当植入患者的房间隔中时，扩口末端区域32被设置在患者的右心房中，而扩口末端区域33被设置在患者的左心房中，颈部区域34位于房间隔中形成的通道中。锚定件31包括纵向支柱35和周向支柱36a-36e，并被生物相容性材料37包封。锚定件31可包括如上文所述的自扩张或可塑性变形的材料。

图2的分流器30与先前实施方式的不同之处在于生物相容性材料37(例如ePTFE)包括与周向支柱36a相邻的切口38。切口38可从周向支柱36a向近侧延伸0.5mm至2mm的距离，并且更优选地约1mm，以允许周向支柱36e在展开期间与递送系统(例如，如Yacoby在美国专利公开2014/0350565中所述的钩(hooks))可释放地接合。生物相容性材料37可被从周向支柱36a手动或机械地修剪以形成切口38，或可通过激光切割进行修剪。以这种方式，分流器30可在释放之前在房间隔中形成的通道中定位和重新定位，直至临床医生对装置放置满意为止。在优选的实施方式中，由生物相容性材料37形成的导管延伸超过颈部区域34至少3mm的距离进入扩口末端区域32中，以确保血管翳不能沿腔壁平移地生长得足够远从而部分地闭塞颈部区域34的流动区。另外地，扩口末端区域32在植入到房间隔时延伸进入右心房至少5mm的距离，以确保扩口末端区域34的入口通常不与由从下腔静脉进入右心房的血液生成的自然循环流动路径对齐，进而降低从下肢带入右心房中的栓子穿过分流器30将引起反常栓塞的风险。因此，从下腔静脉的流动中夹带的栓子不导引至扩口末端区域34的入口。

关于图3，描述了本发明的分流器的另一可选的实施方式。如先前实施方式所述，分流器40包括具有通过颈部区域44连接的扩口末端区域42和43的锚定件41。锚定件41包括由周向支柱46a-46e连接的纵向支柱45和生物相容性材料47，例如薄层的ePTFE或上述其它合适的材料。分流器40与图1A至1C的实施方式的不同之处在于，聚合包封物包括在由周向支柱46a形成的正弦形弯曲部的交替峰上的切口48，该切口48允许递送装置可释放地接合分流器40。分流器40还包括延伸超过周向支柱46e的生物相容性材料的裙部49。在优选的实施方式中，切口48包括圆形扇区，其角度在60°至180°的范围内，更优选地120°，使得聚合包封物的边缘与周向支柱46a之间的最大距离在0.5至2mm的范围内，更优选地1mm。可被激光切割的分流器40的切口48的配置有利地最大化分流器的包封面积，同时仍然使得能够适当地接合到输送系统钩机构上。对于本领域技术人员将显而易见的是，可采用其它可能的切割模式或方法。

现在参考图4A和4B，描述了根据本发明的原理构造的完全包封的沙漏分流器的另一实施方式。分流器50包括具有通过颈部区域54连接的末端区域52和53的锚定件51。锚定件51具有耦接至如前述实施方式所述的周向支柱56a-56e的纵向支柱55，并且包括也由上文所述的生物相容性材料57形成的导管。分流器50与图1A至1C的实施方式的不同之处在于，交替的纵向支柱55包括具有孔眼59的伸长部分58，用于接合从右心房末端区域52延伸的递送系统。分流器50可具有2至6个，优选地具有3个伸长部分58和孔眼59作为裸金属，即没有聚合包封物。伸长部分58优选地是短的，伸出最小的另外距离到右心房中，或者可选地被构造成在从递送系统释放时弯曲到右心房RA出口中以用作过滤器，从而阻止反常栓子在末端区域52处穿入导管腔中。还过滤栓子的大小的可选方法是构造具有平行输送血液的多个通道或腔的分流器，使得所有通道的总横截面积都保留充分分流所需的流动特性，以根据期望实现心房之间血液的重新分配。

关于图5A和5B，描述了根据本发明的一个方面的适于构造分流器的锚定件的另外的可选实施方式。锚定件60在设计上类似于图4A和4B的实施方式的锚定件51，并且包括连接至包括正弦形弯曲部的周向支柱62a-62e的纵向支柱61。因此，锚定件60在扩张时包括通过颈部区域连接以形成基本沙漏状的扩口末端区域，而纵向支柱61防止在展开期间的缩短，即轴向收缩。出于示例的目的，如图5A中描绘的锚定件60被显示沿纵向支柱61之一(沿线5A-5A)被切割并且被展平，但是锚定件优选地由管状材料切割而成。对于前述实施方式，锚定件61包括形成导管的聚合包封物(为清楚起见在图5A中省略)，所述聚合包封物覆盖周向支柱62a和62e之间的锚定件。锚定件60包括伸长部分63和孔眼64——其在采用分流器时延伸到右心房中。根据本发明的一个方面，交替的孔眼64包括例如由铂铱、金、钽或任何其它类似的合适材料制成的不透射线的标记物65，其在荧光检查下增强分流器的可视性。不容纳不透射线的标记物65的孔眼64允许分流器通过用于经皮腔内递送的递送系统进行可释放地接合。

在图5B中，锚定件66在设计上与图5A的实施方式的锚定件60类似，除了在此实施方式中具有在纵向支柱68之间延伸的全部面向相同方向的正弦形弯曲部的周向支柱67a-67e。锚定件66另外包括从交替的纵向支柱68延伸的孔眼69，用于将分流器可释放地耦接至经皮腔内递送系统。此设计的一个优点是，在展开中途或完全展开时，通过其递送系统利用锚定器66收回自扩张的分流器需要折叠分流器的拉回力比图5A的实施方式小。如在先前的实施方式中，锚定件66在扩张时包括通过颈部区域连接以形成总体上沙漏形状的扩口末端区域，而纵向支柱68防止在展开期间的缩短。出于示例的目的，如图5B中描绘的锚定件66被显示沿纵向支柱68之一(沿线5B-5B)被切割并且被展平，但是锚定件优选地由管状材料切割而成。锚定件66进一步包括通过用生物相容性材料(为清楚起见在图5B中省略)包封锚定件而形成的导管，所述生物相容性材料覆盖支柱67a和67e之间的锚定件。

根据本发明的一个方面，具有类似于文图里管的流动特性并且流量系数为大约0.96-0.97的房间沙漏状分流器可具有从5mm到大约6.5mm范围的最小颈部孔口内径。如图6所示，在此范围内的具有稍微较大的孔口直径(例如6.0mm)相比于5.1mm分流器对任何给定的压力梯度将支持多出大约35％的流量。这不仅可产生提高的血液动力学状况，还可在装置愈合期间由于血管翳向内发生而导致一些分流器变窄的情况下，在保持分流器流量方面提供另外的益处。

根据本发明的另一方面，相对于孔板几何形状具有高流量系数的各种喷嘴几何形状可有利地用于提供通过分流器的层流(laminar flow)。这些包括但不限于以下的各种变体：文图里管、锥形会聚喷嘴(会聚角为20至80度)、圆柱形会聚喷嘴和具有导致圆柱形管长度具有等于孔口直径的直径的会聚弯曲入口壁的Addy型喷嘴。后两个在外形上与小号的喇叭类似。在另一优选的实施方式中，分流器腔可以是在入口或出口处没有或有最小扩张的圆柱形管。

当纵向观察时，腔22的横截面(参见图1B)不必是圆形的和/或腔不必与直的水平线轴线同轴。尽管这些后面的几何形状可能难以通过具有圆形腔横截面的导管进行递送，但是其可能受限于此类导管腔并在展开后扩张为非圆形横截面或曲线形纵向几何形状。其它优选的实施方式包括入口、孔口和出口几何形状的任何组合，其中在生理房间压力梯度范围内出口射流腔收缩横截面积与最小孔口面积相比为70％或更大，进而具有高于孔板的流量系数。

具有单个LA锥形入口漏斗、具有沙漏状腔或具有管状腔的分流器(流量系数为0.70或更大)通常由于其较长的长度而与孔板筛状类型分流器相比具有较长(典型地6至30mm长)的夹带流(entrained flow)通道，所述夹带流通道可由FO本身的厚度来限定，并且典型地短于6mm，例如3mm或更小。针对反常栓塞的发生，即，针对反常栓塞物从心脏栓塞到全身动脉循环中，该反常栓塞物必须完全或几乎完全穿过分流器。栓子可通过其残余动能逆着从左向右的梯度或在没有梯度时传送，或者当反向压力梯度产生从右向左的大量流动时被携带。根据栓塞物动能的相对量级和大量流动方向状态，较长的腔分流器与具有较短腔的孔板分流器相比将趋于穿过较少的栓子。在正常的从左向右大量流动或当净流动为零的情况下，可能会出现这种情况。在非常短暂的压力梯度反转期间(例如咳嗽期间)这也可能是正确的。因此，在另一优选的实施方式中，流动腔长度为6至30mm，或更典型地为10至15mm的分流器由于其增加的腔长度而将具有比孔板网分流器更小的反常栓塞趋势。因此，选择锚定件的流动腔的长度以降低反常栓塞的风险。

现在参考图7A，描述了本发明的用于植入图1A-1C的分流器10的优选位置。图7A是房间隔70的右心房侧的平面图，包括位于卵圆窝72的中心位置的植入部位71。优选地，选择植入部位71使得分流器可与周围的缘73、下腔静脉(IVC)74和房间隔75间隔开地被植入。例如，如图7B中所示，扩口末端区域14被配置为植入右心房76中并且可逐渐变细以具有比被配置为植入左心房77中的扩口末端区域18更圆柱形形状。更圆柱形形状的扩口末端区域14可减小或抑制扩口末端区域14与卵圆窝72的缘73之间(即，扩口末端区域14与卵圆窝的突出边缘之间)的接触，同时锚定装置10仍然经过房间隔75。更圆柱形形状的扩口末端区域14进一步可减小或抑制扩口末端区域14和房间隔70的右侧以及将冠状窦与IVC74分开的脊77之间的接触(如图7A而不是图7B所示)。

仍然关于图7A，分流器植入的优选位置可在卵圆窝的长轴的中心线的稍前方，即位于卵圆的右手侧。此位置在窝的左上象限(后上)留有潜在的空间，已发现针对穿过窝以在二尖瓣上执行结构性心脏病程序(包括用Abbott,Abbott Park,IL提供的

经导管二尖瓣修复系统进行边缘至边缘修复和用Valtech Cardio,Or Yehuda,Israel提供的Cardioband进行二尖瓣瓣环成形术)，其是最佳的。此优选的位置还在窝的左下象限(后下)留有潜在的空间，已发现针对穿过窝以执行结构性心脏病程序从而闭塞左心耳，其是最佳的。如本文所述的在窝上占据最小可能位置的具有沙漏形状的分流器促进这些其它程序。

再次参考图7B，分流器10优选地被配置为避免在房间隔75上施加显著的机械力，从而允许间隔随着心搏动而自然地变形。例如，间隔75的肌肉区厚度在收缩期和舒张期之间可改变超过20％。相信对房间隔75在这样的区域中的运动的任何显著的机械束缚将导致作用在与分流器10接触的间隔和/或心房组织上的相对大的力的发展。这种力可引起炎性反应和/或房间隔组织的增生，并可能致使分流器10最终失去通畅性。然而，通过配置分流器10，使得颈部区域16可以小的空间量被全部或主要植入到卵圆窝72的纤维组织中，期望分流器10的沙漏形状足够稳定以便于保留在间隔中，同时减少周围房间隔75上的机械负荷。从区域78中的房间隔75的组织向内生长可进一步增强分流器10与间隔的结合。优选地，如图7B所描绘，在植入之后，在分流器周围应该有大量的窝边缘，例如，厚度为1-2mm。

而且，由于分流器10的颈部区域16比扩口末端区域14和18显著更窄，因此分流器10将在通过房间隔75的穿刺部中，特别是在通过卵圆窝植入时趋向于采取其纵轴与FO基本正交的方向“自定位”。在一些实施方式中，颈部区域16可具有适于植入卵圆窝中的直径，例如，该直径小于卵圆窝，并且还被选择以抑制超过预定阈值的血流速率。颈部区域16优选地提供直径在约4mm和约7mm之间、更优选地在约5mm和约6.5mm之间的通道。例如，在一些情况下小于约4mm的直径可能不允许足够的血流通过分流器以使左心房减压，并且可降低分流器的长期通畅性。相反地，大于约7mm的直径可允许过多的血流，导致右心室体积超负荷和肺动脉高压。优选地，分流器10中最窄点处的有效直径为约5mm至6.5mm。另外，由于其在颈部区域处的孔口直径较小，因此分流器对反常栓塞的趋势比孔板网分流器小。因此，选择在锚定件的颈部区域处的孔口直径以降低反常栓塞的风险。

可进一步选择扩口末端区域14和18的直径以将分流器10稳定在通过房间隔45的穿刺部中，例如稳定在通过卵圆窝72的穿刺部中。例如，扩口末端区域18在其最宽点的直径可为10至20mm，例如约13至15mm；并且扩口末端区域14在其最宽点的直径可为9至15mm，例如，约9至13mm。可以选择扩口末端区域14的最大直径，以便避免机械负载卵圆窝72的缘，否则可导致炎症。可选择扩口末端区域18的最大直径，以便在扩口末端区域14和18之间提供足够的角度，以将分流器10稳定在房间隔中，同时限制扩口末端区域18伸出到左心房中的程度(例如，抑制对来自肺静脉的流动的干扰)，并从左心房提供足够的血流通过颈部区域16。

根据本发明的原理，选择末端区域14的长度以足以抑制否则可干扰分流器10的操作的组织向内生长的距离伸出到右心房中。申请人已经观察到从接触组织的一端沿特定的生物材料的不可渗透的膜向内的组织向内生长通常在约3mm后停止。因此，为确保从导管的末端的组织向内生长不延伸到颈部区域16的流动区中，并且不会部分闭塞颈部区域16的流动区，颈部区域16的最窄部分与区域14的末端之间的距离R应至少为3mm加上与分流器10外部接触的间隔区域(即，卵圆窝)的厚度的一半。根据申请人的观察，假设卵圆窝的厚度约为3.0mm，则最小距离R应为约4.5mm。同样，末端区域18优选地不显著地接合房间隔75的左侧，使得距离L也优选地至少为4.5mm。由于患者与患者间FO厚度的不同，例如，由于患者的总体健康状况和年龄，以及由于颈部区域16可能未与FO的中点精确对准，因此，每个距离R和L优选地落入3至6mm的范围内。因此，对于一些实施方式，分流器10的整体尺寸可为约9-12mm长(L+R，在图7B中)，以防止来自导管的末端，即末端区域14和18的组织向内生长部分闭塞颈部区域16。

在另一优选的实施例中，无论导管的几何形状如何，都应有最小3mm的材料抵抗平移性组织生长，即，从末端区域的末端向内延伸以容纳从与房间隔间接触的位置开始的分流器表面上的新心内膜组织生长，使得组织生长不能到达孔口(图1B中所示的最小的分流器腔直径或腔22横截面积的位置)。通过此优选的实施方式，房间分流装置的最小孔口直径将在很大程度上不受血管翳形成的影响。在另一优选的实施方式中，在到达分流器腔的入口或出口部位之前，针对在从与房间隔间接触的位置开始的分流器腔表面上生长的新心内膜组织，应有最小3mm的导管长度。通过这样的实施方式，血管翳侵占分流器腔的可能性甚至更低。

现在参考图8A和8B，描述了由将图1A-1C的分流器10正交通过FO地植入引起的期望愈合反应，而图9A和9B对应于分流器的非正交植入，使得LA入口锥体的外表面接触房间隔组织。图8A和9A描绘了在植入后立即将分流器定位，而图8B和9B描绘了在愈合阶段完成之后的分流器定位。

在图8A和8B中的每一个中，FO被显示为朝向RA呈弓形并且朝向LA呈凹形。在患有扩张型心肌病或限制性生理的患者中，包括大多数患有左心室衰竭患者，无论病因如何，房间隔的FO部分通常朝向右心房呈弓形。这使LA在以FO为中心的区域中通常呈凹形或接近半球形。相反地，FO的RA侧在形状上通常是呈凸形。在本说明书的发明部分的背景中讨论的植入V-Wave Nitzan型带瓣膜的分流器的38位患者中通过超声心动图(n＝178个检查)证实了FO的这种定向。在对超过100位表现出保留射血分数(HFpEF)的心力衰竭的患者进行测量时，LA体积通常平均为85ml，最小体积为54ml，而对于同样数量的表现出射血分数降低的心力衰竭的患者(HFrEF)，则LA体积通常平均为104ml，最小体积为71ml。虽然LA通常与球体或椭球近似，但此经常有例外，例如，LA从其前后维度观察时似乎被挤压。虽然没有具体量化，但RA的大小似乎与LA类似。

虽然存在呈RA弓形的间隔解剖结构的例外，但其通常是在存在分离的右心室衰竭或严重的肺动脉高压而不存在左心室功能障碍或二尖瓣疾病的情况下存在，例如，如在肺动脉高压(PAH)中存在。在那些情况下，RA压力趋于超过LA压力，致使FO沿相反的方向朝向LA呈弓形。此类患者通常将不由从左向右的房间分流获中得临床益处。然而，患有严重肺动脉高压而不存在左侧心力衰竭的患者可由从右向左的分流中获益，作为提高低全身心输出量的手段。本公开中描述的若干实施方式与当前可用于患者群的从右向左分流器相比将提供提高的性能。

另一几何形状束缚是频繁地存在或需要在心力衰竭患者的RA中或通过其放置经静脉心内膜电起搏或除颤导线。在使用V-Wave Nitzan型分流器进行的38位患者的可行性研究中，有74％的患者在房间分流之前已经植入有心律管理装置。这些患者中的多数都放置2或3条这样的电线。导线最常从上腔静脉(SVC)进入RA。右心房起搏导线通常会缠绕并在RA附器的前侧终止，但在一些情况下，其会附接到房间隔的肌肉部分。RV起搏和除颤导线通常沿RA的侧壁行进，然后经过三尖瓣，并终止于室间隔、RV顶点或肺流出道。LV导线进入位于FO的正下方和前方的冠状窦。有时，导线必须从不寻常的起源部位放置，并且可从下腔静脉(“IVC”)进入RA。导线通常会留有足够的松弛度，使得其在心脏移动或改变位置时不会在其末端施加张力。这种松弛大部分导致了通常集中在RA中的过量的导线主体材料的网。

间隔呈弓形的观察，观察到的室的尺寸范围和多次经静脉心内膜导线放置的后果对房间分流装置设计具有重要意义。如果分流器伸出到LA室中，则其优选地被放置使得其通常相对于图8A所示的FO正交地伸出。正交放置有望最小化对其它相邻或附近的关键心脏结构(如主动脉根、二尖瓣环、LA的顶部和后壁以及肺静脉)的妨碍。可选地，如图9A所示，如果未基本正交地放置，则应选择分流器的几何形状以防止分流器与这些结构相互作用。适当考虑这些设计考虑因素将防止分流器侵蚀到关键的心脏结构中，并防止通过相邻心脏结构的腔内妨碍而阻塞通过分流器的流动。理想情况下，分流器还应在LA内占据最小的空间，并且仅最小程度地干扰其正常流动模式。LA在心室收缩期从肺静脉填充，并当二尖瓣在舒张期打开时流入左心室中。来自右上肺静脉的血液趋向于沿房间隔行进并环抱(hug)房间隔，防止FO附近的停滞。

在分流器10的优选实施方式中，由分流器伸出到LA中的部分所替代的血量(即，伸出到LA中的分流器腔的部分中的血量)应小于或等于患者群中期望的LA舒张性体积的5％。这在患有心力衰竭的成年患者中通常为2.0ml或更小。此外，分流器不应伸入LA超过15mm，或更典型地是3至10mm。这些尺寸方面的考虑也可结合促进基本正交定向的其它分流器特征(如LA入口漏斗)来实现。

对于FO的RA侧存在类似的考虑。分流器应占据最小的体积并且对正常的流动模式具有小的影响。在优选的实施方式中，相同的占据体积和伸出距离的考虑适用于分流器的RA侧，即，该装置及其腔应占据小于或等于RA舒张性体积的5％——例如，在患有心力衰竭的成年患者中为2.0ml或更小，并且伸入RA的深度不超过例如15mm，或更典型地为3至10mm。这些尺寸的考虑也可结合促进基本正交定向的其它分流器特征(如RA出口漏斗)来实现。这些相同的标准在期望RA到LA分流的应用(例如，肺动脉高压(PAH))中使用分流器时也适用。分流器应伸出最小的量到RA中，该量必要使得其不污染起搏导线或磨损其电绝缘体。

如前所述，预期静脉血栓栓塞(“VTE”)通过分流器在逆行方向上通过的倾向不仅是从RA到LA的逆行分流器流动的量和持续时间的函数，也是RA中流动模式的结果。成年RA中的流动路径很复杂，因为血液从多种来源进入室中，所述多种来源包括下腔静脉(IVC)、上腔静脉(SVC)、冠状窦以及通过分流器从LA进入。这些流动路径包括方向改变和不对称性，其拓扑已通过彩色流动多普勒成像和更进地由磁共振速度图谱进行评估。

由于成年患者中绝大多数的VTE来源于下肢和骨盆静脉，因此反常栓子所行进的路径很可能类似于来自IVC的血液的流动载体。下腔静脉的流动在围绕顶部环行前沿RA室的后壁行进，在顶部处其通过沿房间隔行进而导向三尖瓣。空腔的剩余部分通常含有汇集的血液。因此，在多数解剖结构正常的患者中，从IVC进入RA的血液形成沿房间隔的RA侧下降的顺时针涡流。有利地，这种从RA的顶部向下并沿房间隔的血流模式降低了在本发明的分流器10的颈部区域16附近血液汇集的风险，因此降低了由于血瘀(blood stasis)而形成局部血栓的风险。进一步，这些流动路径的观察结果表明，源自下腔静脉的栓塞物的轨迹将非常接近于穿过自然发生的继发型房间隔缺损或孔板网分流器的RA孔口。因为在这种情况下，栓塞物实质上是由RA至孔口内的流动路径呈现的，所以即使分流器流动的小的逆转也会使通过孔口进入LA中的栓塞物栓塞。

根据本发明的另一方面，本发明的分流器的优选实施方式包括出口(末端区域14)，该出口延伸到RA中一定距离，例如3至15mm，或更典型地为5至10mm，足以将出口的孔口放置在RA中自然存在的流动路径之外。具体地，出口部分地或全部地伸出通过源自IVC的血液流，该血液流环行向下通过房间隔。因此，这种分流器的几何形状与其中在穿过环形IVC流动流处引导出口的孔板网孔状分流器相比有望具有更低的反常栓塞风险。

现在参考图10和11，描述了另外的可选实施方式，其中通过与图1A-1C的实施方式的锚定件12类似的外部未包封的裸金属锚定件相对于房间隔的卵圆窝配准(registered)导管。具体地，图10的分流器80包括锚定件81，该锚定器81可用于在房间隔中配准导管82。导管82可包括单独的包封的管状框架，或者可包括固体材料的管，并且可包括多种几何形状，以实现前述的特定特性。在插入体内之前，锚定件81和导管82可通过机械介入、焊接、粘合或其它公知的方式物理地彼此固定，并且优选地包括防止在锚定件81和导管82之间旁路流动的裙部。可选地，锚定件81可被递送通过间隔，展开，并且然后导管82可插入通过锚定件81并在锚定件81中部署，并通过机械介入或球囊的扩张而保持在适当位置。这种两部分式设计的优点是双重的。第一，由于导管82的LA和RA端偏离邻近的心脏结构而由此不接触，因此血管翳将仅在锚定件81的外表面上变厚。第二，该设计为高速流动创建了最长的直通道，但在瞬时压力梯度反转期间限制反常栓子通过导管82的能力。以上关于图1C的分流器10的描述的上述尺寸方面可应用于分流器80。

图11示例了具有与图10的分流器类似益处的另一优选的实施方式。更具体地，分流器90可包括以上关于图1A-1C的实施方式的框架12所述的锚定件91。导管92可包括上述扩口末端区域，例如，以在展开状态下形成沙漏形状。本领域普通技术人员将理解，扩口末端区域的特定形状可以是锥形、抛物线形或有角的形状，并且可根据期望的水力性质而存在于分流装置的任一端或两端。以上关于图1C的分流器10的描述所提及的尺寸方面可应用于分流器90。

图10和图11中描绘的分流器类型，或具有对于本领域的普通技术人员来说将是显而易见的类似特性的分流器，可具体适用于已在FO中产生过大的孔径缺陷并且需要房间分流来治疗心力衰竭的临床情况。考虑患有严重二尖瓣闭合不全和左心室功能差的患者的情况，在临床上将期望首先对二尖瓣执行修复程序，例如通过经皮经间隔法的二尖瓣瓣环成形术的

然后放置房间分流器。这些二尖瓣程序目前使用23Fr I.D.(～8mm O.D)引导导管穿过FO。在二尖瓣修复之后，可植入具有与由先前程序引起的较大孔径缺损相匹配的最小外径的锚定件，其中，导管为期望用于分流的较小直径(例如5.0至6.5mm)。同样，这种分流器可有利地用于经间隔过程中卵圆窝已被撕裂的地方，因此产生比关于图1至5描述的各种分流器实施方式所需的更大的孔径缺陷。再次，关于图10或11描述的那种分流器可用于解决这种情况。

图12-15分别显示了使用不同的分流器几何形状结合锚定件和锚定凸片(锚定接头，anchoring tabs)的另外的可选分流器实施方式95、100、110和120。这些分流器的导管可以是圆柱形的、锥形的或具有如本文前述的其它腔几何形状。更具体地，在图12中，适用于本发明的分流器的锚定件95包括被配置成在左心房中展开的扩口区域96和延伸通过房间隔并进入右心房中的基本圆柱形区域97。如图12所描绘，挠性支柱98向远侧弯曲，即，当锚定件从其递送鞘释放时朝向间隔弯曲，并且优选地包括在完全展开的位置接触但不穿透右心房壁的U形倒置端。优选地，除挠性支柱98外，锚定件95包括通过用聚合材料包封锚定件而形成的导管，所述聚合材料防止组织向内生长闭塞圆柱形区域97的腔，并且可由先前实施方式所述的生物相容性形状记忆合金制成。

图13的分流器100可包括设置在圆柱形分流器的RA区域上的多个可折叠的凸片样保持元件101。保持元件101被设计成接合FO以防止分流器100迁移/栓塞到LA中或超出LA。在非常厚的FO的情况下，保持元件101可能会埋在FO壁本身内。另外，分流器100可包括从分流器100的LA侧103以一定角度延伸到LA中的锥形锚定件102，其构造类似于图1A-1C的实施方式的框架12的扩口末端区域18。这种配置的优点是，其可在具有任何壁厚(典型地上至10mm)的FO中展开。关于图1C的分流器10的描述的上述其它尺寸方面可应用于分流器100。

在图14中，分流器110在构造上与分流器100类似并在RA侧包括保持元件111，但在LA侧省略锥形锚定件102。相对而言，分流器110可在分流器的LA侧113上包括被设计为使圆柱形分流器110与FO或其它心脏结构偏离的多个可折叠的凸片112。这种配置的优点是，存在较少的占据LA中自由空间的结构。图1C的分流器10的其它尺寸方面是可应用于分流器110。

在图15中，分流器120包括包封的扩张的LA侧121和在RA侧122上的包括多个保持元件123的简单圆柱体。这种配置的优点在于分流器120可由单个管状框架构成。图1C的分流器10的其它尺寸方面是可应用于分流器120。

现在参考图16A和图16B，描述了根据本发明原理构造的分流器的可选实施方式的锚定件130。锚定件100类似于图1A-1C的实施方式的锚定件12，但进一步包括附接于最靠近右心房中的出口的周向支柱的多个挠性臂131。当分流器被展开时挠性臂131自扩张以形成部分闭塞分流器的出口的网筛或过滤器。具体地，在展开后，挠性臂131打开以延伸通过在RA出口的腔附近的，理想地在其最宽开口的位置附近的腔，以形成防止较大的反常栓子穿过到左心房中的过滤器。挠性臂131允许血液以最小的阻力沿任一方向穿过，同时排除可能处于反常轨迹上的通常大于网的大小(例如，在特定大小以上的静脉血栓栓塞)的反常栓子通过。在这种情况下，排除的栓子的大小由网的几何形状确定。在展开之前，这些臂还可用作分流器附接到其递送系统的位置。虽然在图16A和16B描绘的实施方式中，挠性臂131包括展开后折叠通过锚定件130的出口的支柱，但在可选的实施方式中，挠性臂130可采取多种配置中的任一种，包括折叠通过出口的多个或多重杆或拱形物以创建过滤器。在可选的实施方式中，如已经描述的，可通过具有通过分流装置的多个通道或腔来排除较大的反常栓子。

图17是描绘在以上并入的申请中描述的两种类型的V-Wave Nitzan型分流器的孔口面积对流动特性的影响的图，例如，工作台试验量化流量(bench testing quantifiedflow)vs.压力关系。在恒定的压力梯度条件下，在预期的从左向右压力梯度范围内于37摄氏度的盐水中进行测量。测量在相同镍钛诺框架上建造的V-Wave 5.1mm内径孔口Nitzan型沙漏状无瓣膜分流器和6-mm内径孔口无瓣膜版本的分流器的流量。如图17所描绘，6-mm分流器比5mm带瓣膜的分流器多约35％的流量。也在图17中所示的是流量系数分别为0.97和0.96的孔口内径为5.1和6mm的文图里管的模拟流量。这些数据表明无瓣膜沙漏分流器的性能与经典文图里管非常近似。分别针对5.1和6mm孔口内径进行具有37度和36度的会聚角和0.92的流量系数的锥形会聚喷嘴(未显示)的模拟，显示与实际分流器类似的预测精度。

再次参考图6，该图描绘了上述5.1mm和6.0mm文图里管(流量系数分别为0.97和0.96)的理论流量，以及分别通过6.4mm和7.5mm孔板(流量系数为0.61)的流量。如图6中所示，孔板装置需要7.5mm的内径以具有类似于6mm文图里管的流动特性。类似地，孔板装置需要约6.4mm的内径以具有类似于5.1mm文图里管的流动特性。这些测量的数据和模拟显示沙漏状V-Wave Nitzan型分流器的无瓣膜腔比孔板状分流器更有效地支持在预期的生理压力梯度范围内的大流量(bulk flow)。

具体地，沙漏状分流器允许比具有类似的大流量的孔板分流器(直径7-8mm)更小的孔口。较小的孔口进而防止按比例较大的血栓逆行穿过分流器并进入全身循环。由于栓子嵌入(沉积，lodging)引起的缺血性损伤限于由闭塞性血管提供的分水岭器官区域，因此较大的栓子趋于致使更大的损伤并具有更多相关的危险后果，尤其是当闭塞性血管为大脑供血时。因此，在较小的孔口面积的情况下，反常的栓塞性中风(如果其发生)可能会小于孔板网分流器。因此，在优选的实施方式中，流量系数为0.70或更大的分流器由于其较小的孔口直径或面积而将比具有类似流动特性的孔板网分流器具有更小的反常栓塞趋势。

利用由Corvia Medical,Inc.,Tewksbury,MA提供的孔板网分流器进行的临床研究表明8-mm Corvia孔板网分流器在6个月时具有Qp/Qs＝1.27±0.20——与刚植入前的1.06±0.32相比。由于将在6个月内预期的血管翳形成导致分流器一定程度的变窄，因此刚植入后此比率可能会更高。相比之下，对于具有5mm孔口内径的V-Wave Nitzan型带瓣膜分流器，与基线处的1.04±0.22相比，植入后不久的上述患者族群中源自回声/多普勒分析的Qp/Qs是相对小的，为1.18±0.16(p<0.03)。在6-12个月内，Qp/Qs略微下降至1.12±0.14(p＝0.10)，与在相同时间段内观察到的分流器变窄一致。这些数据表明，V-Wave Nitzan型带瓣膜分流器显示出具有显著的早期临床益处，与非常小的Qp/Qs比率有关，并且没有右心力衰竭或肺动脉高血压恶化的证据。数据还表明，可在不超过1.5:1的Qp/Qs比率的情况下，以较大的内径(例如，6.5mm内径)来制造类似几何形状的分流器。

应理解，为清楚起见在单独的实施方式的上下文中描述的本发明的某些特征也可在单个实施方式中组合提供。相反，为简洁起见在单个实施方式的上下文中描述的本发明的各种特征也可单独地或以任何合适的子组合提供。

尽管以上描述了本发明的各种示例性实施方式，但是对于本领域技术人员将显而易见的是，在不脱离本发明的情况下，可在本文进行各种改变和修改。

Claims (19)

1.用于调节血量分布的装置，其被配置以放置在患者的左心房和患者的右心房之间的房间隔中，所述装置包括：

锚定件，所述锚定件具有第一区域、第二区域、和将所述第一区域连接至所述第二区域并被配置以接合所述房间隔的颈部区域，所述锚定件具有10至15mm范围内的长度并被配置以从收缩的递送状态向扩张的展开状态的转变，其中所述第一区域延伸到所述患者的左心房中，并且所述第二区域延伸到所述患者的右心房中至少5mm，使得所述第二区域的出口位于从下腔静脉进入所述患者的右心房中的血液的自然循环流动路径之外，借此从所述下腔静脉的流动中夹带的栓子不被导引至所述第二区域的出口中；和

导管，所述导管被固定至所述锚定件并具有限定无瓣膜腔的腔壁，所述腔壁抵抗透壁性和平移性组织生长，所述无瓣膜腔在所述颈部区域的最小直径范围为5mm至6.5mm，所述导管具有从所述颈部区域延伸到所述患者的左心房中至少3mm的第一距离的第一端和从所述颈部区域延伸到所述患者的右心房中至少3mm的第二距离的第二端，从而防止血管翳形成使所述颈部区域中的所述无瓣膜腔变窄，

其中选择所述无瓣膜腔的直径和所述锚定件的长度以降低反常栓塞的风险。

2.权利要求1所述的装置，其中所述第二端被配置使得当植入时所述颈部区域接合所述患者房间隔的卵圆窝，并且所述第二端伸出到所述患者的右心房中5mm至15mm之间的距离。

3.权利要求1所述的装置，其中至少所述第一区域是扩口的。

4.权利要求1所述的装置，其中所述导管包括设置在所述锚定件上的生物相容性材料层，并且所述导管的外表面对透壁性组织生长不可透并抵抗平移性组织生长。

5.权利要求1所述的装置，其中所述锚定件在扩张的展开状态下的直径大于所述导管的直径，使得当植入时，所述锚定件在房间隔中填充比容纳所述导管所需的更大的开口。

6.权利要求1所述的装置，其中所述锚定件的长度不同于所述导管的长度。

7.权利要求1所述的装置，其中所述锚定件在扩张的展开状态下形成防止栓子进入所述导管的第二端的过滤器。

8.权利要求1所述的装置，其中所述导管限定多于一个腔。

9.用于调节患者的左心房和右心房之间的血量分布的装置，所述装置包括：

锚定件，所述锚定件在展开状态下具有被配置以设置在所述患者的左心房中的第一区域、被配置以设置在右心房中的第二区域和设置在所述第一区域和第二区域之间的颈部区域，所述颈部区域被配置以接合房间隔的卵圆窝；

导管，所述导管固定至所述锚定件并具有延伸通过所述第一区域、所述第二区域和所述颈部区域的无瓣膜腔，所述导管被配置使得当植入时所述导管的末端伸出到所述右心房中一定距离，足以将所述末端放置在所述右心房的自然循环流动路径之外，从而降低所述自然循环流动路径中夹带的血栓将被导引至所述无瓣膜腔中的风险。

10.权利要求9所述的装置，其中所述距离大于或等于5mm。

11.权利要求9所述的装置，其中所述导管的壁抵抗透壁性和平移性组织生长，并且所述导管延伸到所述第一区域和所述第二区域中的每一个中至少3mm，超过所述锚定件与任何心脏结构接触的位置。

12.权利要求9所述的装置，其中所述第一区域和所述第二区域中的至少一个是扩口的。

13.权利要求9所述的装置，其中所述导管包封所述锚定件。

14.权利要求9所述的装置，其中所述锚定件在扩张的展开状态下的直径大于所述导管的直径，使得所述锚定件被配置以在房间隔中填充比容纳所述导管所需的更大的开口。

15.权利要求9所述的装置，其中导管的长度不同于所述锚定件的长度。

16.权利要求9所述的装置，其中所述锚定件在扩张的展开状态下包括排除栓子进入所述无瓣膜腔的过滤器。

17.权利要求9所述的装置，其中所述锚定件包括多个纵向支柱，所述纵向支柱的子套件具有被配置以接合递送装置的孔眼。

18.权利要求17所述的装置，其中所述纵向支柱的子套件包括不透射线标记。

19.权利要求17所述的装置，其中所述锚定件进一步包括与所述纵向支柱互连的多个周向正弦形支柱，并且所述导管包封除限定与所述导管的末端相邻的切口的部分之外的锚定件。

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