CN110507815B - 注射用细胞色素c及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种注射用细胞色素C及其制备方法。本发明通过具体限定原辅料添加顺序，调整pH值在制备工艺环节的位置，降低了杂质产生，提高了药物稳定性和安全性。

Description

注射用细胞色素C及其制备方法
技术领域
本发明涉及注射用细胞色素C及其的制备方法。
背景技术
细胞色素C(Cytoehrome C，Cyt c)为由104个氨基酸构成的单一肽链与血红索组成的复合物，以磷脂复合物的形式存在于线粒体的内膜上。Cyt c 是生物氧化呼吸链中重要的电子传递体，供应细胞能量。临床上主要用于治疗组织氧化还原障碍及组织缺氧所引起的一系列疾病。目前Cyt c剂型有注射液、注射用冻干剂、肠溶衣片、肠溶衣胶囊、肠溶衣颗粒荆、舌下片及外用制剂等。
细胞色素C的大分子化学结构决定了其制剂制备方法会直接影响到最终产品的澄明度、稳定性。目前其生产一般采用常用的经典方法，但制剂有时会出现烟雾状物而影响澄明度，其稳定效果差。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种注射用细胞色素C的制备方法，它包括如下步骤：
a、取细胞色素C溶液，依次加入亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠、葡萄糖溶解，再加水至配液总体积的2/5～4/5，拌匀，得药液；
b、加热步骤a药液，再加入活性炭，搅拌15-30min，过滤，调pH值 6.5～7.2；
c、向步骤b药液补加水至配制总量，拌匀，灌装，冻干，压塞，即得。
进一步地，所述细胞色素C溶液、亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠、葡萄糖、水和活性炭的质量体积比为15mg：2.5mg：2.5mg：15mg：1ml：1.8mg。
进一步地，步骤a)所述加水至配液总体积的4/5。
进一步地，所述水为注射用水。
进一步地，步骤b)所述加热药液至60～80℃。
进一步地，步骤b)所述活性炭为注射用活性炭。
进一步地，步骤b)所述搅拌20min。
进一步地，步骤b)所述过滤是先用脱炭过滤器过滤，再用0.45μm预过滤器过滤。
进一步地，步骤c)所述冻干方法为：
1)、取灌装后药液，降温至-50℃，恒温2～4小时，得固体；
2)、将步骤1)固体在真空度25Pa以下升温至-20℃，恒温2～4小时，再升温至-10℃，恒温3～7小时，再升温至0℃，恒温0.5～3小时，最后升温至15℃，恒温0.5～3小时；
3)将步骤2)干燥后固体升温至35℃，恒温3～9小时。
本发明还提供了一种注射用细胞色素C，它是按照前述方法制备的冻干粉针剂。
本发明注射用细胞色素C制备过程中，通过具体限定原辅料添加顺序，调整pH值在制备工艺环节的位置，降低了杂质产生，提高了药物稳定性和安全性。通过本发明方法制得的注射用细胞色素C呈粉针状，性质稳定，安全性高，具备临床推广应用价值。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得；其原料来源如下：
Figure BDA0002223967360000021
实施例1本发明注射用细胞色素C的制备
一、制备方法
配方：细胞色素C溶液15g、亚硫酸氢钠2.5g、无水亚硫酸钠2.5g、葡萄糖15g、活性炭(供注射用)1.8g、注射用水1000ml
新工艺：
(1)在浓配罐中加入配方量的细胞色素C溶液，依次加入亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠、葡萄糖，搅拌溶解后补加注射用水至配制总量的80％，搅拌均匀。
(2)将药液加热至60～80℃，加入活性炭(供注射用)，保温搅拌吸附，趁热过滤至稀配罐中。测pH值，用氢氧化钠溶液调节pH值在6.5～7.2。
(3)补加注射用水至配制总量，搅拌均匀，灌装。
(4)冷冻控制：取灌装后药液，降温至-50℃，恒温2～4小时，得固体；
(5)一次干燥：步骤1)固体在真空度25Pa以下升温至-20℃，恒温 2～4小时，再升温至-10℃，恒温3～7小时，再升温至0℃，恒温0.5～3小时，最后升温至15℃，恒温0.5～3小时；
(6)二次干燥：步骤2)干燥后固体升温至35℃，恒温3～9小时。
(7)压塞，即得细胞色素C冻干粉针剂。
二、检测
取上述制备得到的注射用细胞色素C共1批在凉暗处(温度低于20℃的暗处)放置2年，试验期间第1个月、6个月、12个月、18个月、24个月末分别取样按照中国药典2015年版二部检测，检测结果无变化，其中第1 个月检测结果见表1。
表1注射用细胞色素C检测结果
检验项目 检验结果
性状 粉红色冻干块状物
鉴别 符合规定
酸碱度 6.8
无菌 符合规定
细菌内毒素 符合规定
过敏反应 符合规定
装量差异 符合规定
可见异物 符合规定
不溶性微粒≥10um 3500粒/瓶
不溶性微粒≥25um 100粒/瓶
活力 95.0％
含量测定 99.0％
从检测结果可见，本发明制备方法得到的注射用细胞色素C稳定性高，存放期间制剂性状稳定，无烟雾状产生，含量和活性也保持稳定。
综上，本发明注射用细胞色素C制备过程中，通过具体限定原辅料添加顺序，调整pH值在制备工艺环节的位置，降低了杂质产生，提高了药物稳定性和安全性。通过本发明方法制得的注射用细胞色素C呈粉针状，性质稳定，安全性高，具备临床推广应用价值。

Claims (6)

1.一种注射用细胞色素C的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
a、取细胞色素C溶液，依次加入亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠、葡萄糖溶解，再加水至配液总体积的2/5～4/5，拌匀,得药液；
b、加热步骤a药液，再加入活性炭，搅拌15-30min，过滤，调pH值6.5～7.2；
c、向步骤b药液补加水至配制总量，拌匀，灌装，冻干，压塞，即得；
其中，步骤a中，所述细胞色素C溶液、亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠、葡萄糖、水和活性炭的质量体积比为15g：2.5g：2.5g：15g：1000ml：1.8g；
步骤b)所述加热药液至60～80℃，所述过滤是先用脱炭过滤器过滤，再用0.45μm预过滤器过滤；所述调pH值的试剂是氢氧化钠溶液；
步骤c)所述冻干方法为：1)取灌装后药液，降温至-50℃，恒温2～4小时，得固体；2)将步骤1)固体在真空度25Pa以下升温至-20℃，恒温2～4小时，再升温至-10℃，恒温3～7小时，再升温至0℃，恒温0.5～3小时，最后升温至15℃，恒温0.5～3小时；3)将步骤2)干燥后固体升温至35℃，恒温3～9小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)所述加水至配液总体积的4/5。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述水为注射用水。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)所述活性炭为注射用活性炭。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)所述搅拌20min。
6.一种注射用细胞色素C，其特征在于，它是按照权利要求1～5任意一项所述方法制备的冻干粉针剂。
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