CN110467575A - 法庭科学定性定量用苯巴比妥-d5的合成制备方法 - Google Patents

法庭科学定性定量用苯巴比妥-d5的合成制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开法庭科学定性定量用苯巴比妥‑D5的合成制备方法，包括如下步骤：(1)以2‑苯基丙二酸酯为原料，在碱的作用下，2‑苯基丙二酸酯跟氘代溴乙烷发生取代反应，得到2‑(乙基‑D5)‑2‑苯基丙二酸酯；(2)2‑(乙基‑D5)‑2‑苯基丙二酸酯不经分离，原位与脲进行胺酯交换反应，得到D5‑氘代苯巴比妥。本申请的法庭科学定性定量用苯巴比妥‑D5的合成制备方法，具有反应条件温和、操作简单，产率可达70％‑80％，利用该工艺合成的D5‑氘代苯巴比妥标准品具有质量好，纯度可高达99.768％，稳定性高等优点。

Description

法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成以及化学分析检测领域，具体涉及法庭科学领域中一种D5-氘代苯巴比妥标准品的制备方法。
背景技术
苯巴比妥别名迦地那，鲁米那(式化合物III)，化学名5-乙基-5-苯基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮，为一种长效巴比妥类药物，具有镇静、催眠、抗惊厥作用。并可抗癫痫，对癫痫大发作与局限性发作及癫痫持续状态有良效。但此类药物久用可产生耐受性及依赖性，多次连用或大量服用可发生中毒。近年来，因该类药物滥用引发的投毒、自杀、误服等刑事案件时有发生。这就要求公安司法鉴定部门对涉及该类药物的检材样本进行检测。为了确保检测方法的准确、可靠，需要我们在检测时添加内标物。而对应的氘代物则是最佳的内标物，由于其用途为非民用，带有特殊性，为此我国对于此类商品的研究与生产相对较少，而这类标准品在分析检测中又是必需而不可或缺的。氘代内标物稳定性差，我国尚未突破这一制约我国氘代物生产的技术瓶颈，尚无生产涉案毒物的氘代物的厂家，该产品的使用仅能依赖进口。长期以来，我国所用氘代内标物均是依赖进口，严重限制了该类标准品的在国内的广泛使用。
发明内容
为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种具有自主知识产权的D5-氘代苯巴比妥合成新工艺，所制备的D5-氘代苯巴比妥可作为供法庭科学分析检测用的内标物标准品。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法，包括如下步骤：
(1)以2-苯基丙二酸酯为原料，在有机碱的作用下，2-苯基丙二酸酯跟氘代溴乙烷发生取代反应，得到2-(乙基-D5)-2-苯基丙二酸酯；
(2)2-(乙基-D5)-2-苯基丙二酸酯不经分离，再次加入与步骤(1)中相同的有机碱，原位与脲进行胺酯交换反应，得到D5-氘代苯巴比妥。
上述法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法，在步骤(1)中，将2-苯基丙二酸酯置于圆底烧瓶中，加入溶剂，再加入有机碱，室温搅拌，然后加入氘代溴乙烷，室温下搅拌，薄层色谱TLC监控反应至2-苯基丙二酸酯消失。
上述法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法，在步骤(1)中，将2-苯基丙二酸酯置于圆底烧瓶中，加入溶剂，冰浴降温至0℃，再加入有机碱，室温搅拌；将反应体系恢复至室温，然后加入氘代溴乙烷，室温下搅拌，薄层色谱TLC监控反应至2-苯基丙二酸酯消失。
上述法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法，在步骤(2)中，2-(乙基-D5)-2-苯基丙二酸酯不经分离，再向反应体系中继续加入有机碱和脲，反应混合物迅速加热至回流，搅拌后，减压蒸馏回收溶剂，向残渣中加入水搅拌均匀，加入盐酸调pH至2；然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩，柱层析纯化，淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，石油醚和乙酸乙酯的体积比为3:1，所得产物为D5-氘代苯巴比妥。
上述法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法，在步骤(1)中，所述2-苯基丙二酸酯为2-苯基丙二酸二甲酯、2-苯基丙二酸二乙酯、2-苯基丙二酸二异丙酯和2-苯基丙二酸二苄酯中的一种或多种。
上述法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法，在步骤(1)中，所述有机碱为MeONa、EtONa、t-BuONa和t-BuOK中的一种或多种。
上述法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法，2-苯基丙二酸酯、氘代溴乙烷和脲的物质的量之比为1:(1-5)：(1-5)。
上述法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法，在步骤(1)中，所述溶剂为MeOH、EtOH和t-BuOH中的一种或多种。
上述法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法：
(1)将10.00mmol 2-苯基丙二酸二甲酯置于50mL圆底烧瓶中，加入30mL的MeOH，再加入15.00mmol MeONa，室温搅拌1h；然后加入14.00mmol氘代溴乙烷，室温下搅拌5h，薄层色谱TLC监控反应至2-苯基丙二酸二甲酯消失；
(2)再向反应体系中继续加入25.00mmol的MeONa和16mmol的脲，反应混合物迅速加热至65℃，回流状态下搅拌1h后，减压蒸馏回收甲醇，向残渣中加入30mL水搅拌均匀，加入浓度为6mol/L盐酸调pH至2；然后用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取用30mL乙酸乙酯萃取，合并有机相后用40g无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩，柱层析纯化，淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，石油醚和乙酸乙酯的体积比为3:1，所得产物为D5-氘代苯巴比妥。
上述法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法：
(1)将100.00mmol 2-苯基丙二酸二乙酯置于500mL圆底烧瓶中，加入300mL EtOH，冰浴降温至0℃，随后加入140.0mmol EtONa，搅拌1h；将反应体系恢复至室温，加入140.0mmol氘代溴乙烷，室温下搅拌5h，薄层色谱TLC监控反应至2-苯基丙二酸二乙酯消失；
(2)再向反应体系中继续加入250.0mmol EtONa和140mmol脲，反应混合物迅速加热至回流，搅拌1h后，减压蒸馏回收乙醇，向残渣中加入300mL水搅拌均匀，加入浓度为6mol/L的盐酸调pH至2；然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用300mL乙酸乙酯萃取，合并有机相后用400g无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩，柱层析纯化，淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，石油醚和乙酸乙酯的体积比为3:1，所得产物为D5-氘代苯巴比妥
本发明的技术方案取得了如下有益的技术效果：
本发明的法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法，具有反应条件温和、操作简单以及产率高达70％-80％的优点。并且利用该工艺合成的D5-氘代苯巴比妥标准品还具有质量好，纯度可高达99.768％，稳定性高等优点。D5-氘代苯巴比妥样品制备出来之后，放置1年后，送核磁没有任何变化。
本发明的制备方法是一锅法完成，反应温度较低，尤其是在第一步反应中，充分考虑到了氘代溴乙烷沸点仅为40℃，通过改善反应条件使得在室温下即可进行反应，最大限度地避免了氘代溴乙烷气化，消除工业化生产中的安全隐患，使用有机碱及有机碱所对应的有机物作为溶剂，消除了工业化生产操作中的安全隐患以及避免生产过程中造成很大的麻烦。总体反应条件温和而不苛刻、成本很低、操作步骤简单，适宜工业化推广应用，可以解决我国该产品长期只能依赖进口的状况，大大降低我国各鉴定中心的成本，有利于氘代内标物在国内的广泛使用。
附图说明
图1本发明法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法的合成路线图；
图2本发明法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法所得D5-氘代苯巴比妥的核磁共振氢谱图；
图3本发明法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法所得D5-氘代苯巴比妥的质谱图；
图4本发明法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法所得D5-氘代苯巴比妥的高效液相色谱图。
具体实施方式
本发明所制备：D5-氘代苯巴比妥，CAS号为73738-05-3。化学式如下：
本发明的法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法主要包括如下步骤：(1)以2-苯基丙二酸酯(Ⅰ)为原料，在有机碱的作用下，与氘代溴乙烷发生取代反应，得到2-(乙基-D5)-2-苯基丙二酸酯(Ⅱ)；(2)2-(乙基-D5)-2-苯基丙二酸酯(Ⅱ)不经分离，再次加入与步骤(1)相同的有机碱，原位与脲进行胺酯交换反应，得到D5-氘代苯巴比妥(Ⅲ)；具体合成路线如图1所示。
实施例1
(1)将2-苯基丙二酸二甲酯(10.00mmol，2.08g)置于50mL圆底烧瓶中，加入溶剂MeOH(30mL)，再加入MeONa(15.00mmol，0.81g)，室温搅拌1h。然后加入氘代溴乙烷(14.00mmol，1.60g)，室温下搅拌5h，薄层色谱TLC监控反应至2-苯基丙二酸二甲酯消失。
(2)再向反应体系中继续加入MeONa(25.00mmol，1.35g)和脲(16mmol，0.96g)，将反应混合物迅速加热至回流，搅拌1h后，减压蒸馏回收甲醇，向残渣中加入30mL水搅拌均匀，加入盐酸(浓度为6mol/L)调pH至2。然后用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取用30mL乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠(40g)干燥，过滤后，减压浓缩，柱层析纯化，淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，石油醚和乙酸乙酯的体积比为3:1，除去石油醚和乙酸乙酯，得D5-氘代苯巴比妥1.66g，收率70％。
实施例2
(1)将2-苯基丙二酸二乙酯(100.00mmol，23.6g)置于500mL圆底烧瓶中，加入溶剂EtOH(300mL)，冰浴降温至0℃，随后加入EtONa(140.0mmol，9.5g)，搅拌1h。将反应体系恢复至室温，加入氘代溴乙烷(140.0mmol，16.0g)，室温下搅拌5h，薄层色谱TLC监控反应至2-苯基丙二酸二乙酯消失。
(2)再向反应体系中继续加入EtONa(250.0mmol，17.0g)和脲(140mmol，8.4g)，将反应混合物迅速加热至回流，搅拌1h后，减压蒸馏回收乙醇，向残渣中加入300mL水搅拌均匀，加入盐酸(浓度为6mol/L)调pH至2。然后用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取用300mL乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠(400g)干燥，过滤后，减压浓缩，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得D5-氘代苯巴比妥19.0g产品，收率80％。
实施例1的步骤(1)反应体系为甲醇/甲醇钠体系，实施例2的步骤(1)反应体系为乙醇/乙醇钠体系，反应体系的差异使得最终收率差异显著，并且反应放大后，收率差异也无明显减小。相比MeOH及相应有机碱体系和t-BuOH及相应有机碱体系，具有操作安全、价格便宜及收率高等优点。
相比2-苯基丙二酸二甲酯、2-苯基丙二酸二异丙酯和2-苯基丙二酸二苄酯，选择2-苯基丙二酸二乙酯具有价格便宜及收率高的优点。
对实施例2所制备的D5-氘代苯巴比妥，分别采用核磁共振氢谱、质谱和高效液相色谱对其进行表征。具体如下：
如图2所示，核磁共振氢谱：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ11.74(m,2H，NH),7.42-7.29(m,5H,Ar-H)；表明合成的化合物中只含有氮原子上的两个氢以及苯环上的5个H，乙基上的H，已经完全被氘代。
如图3所示，质谱：HRMS(ESI)calcd.for C12H8D5N2O3[M+H]+238.1235,found:238.1238。
如图4所示，在18.535min时，出现D5-氘代苯巴比妥的保留峰，且从液相可以看出，产物的纯度很高(99.768％)。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本专利申请权利要求的保护范围之中。

Claims (10)

1.法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以2-苯基丙二酸酯为原料，在有机碱的作用下，2-苯基丙二酸酯跟氘代溴乙烷发生取代反应，得到2-(乙基-D5)-2-苯基丙二酸酯；
(2)2-(乙基-D5)-2-苯基丙二酸酯不经分离，再次加入与步骤(1)中相同的有机碱，原位与脲进行胺酯交换反应，得到D5-氘代苯巴比妥。
2.根据权利要求1所述的法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，将2-苯基丙二酸酯置于圆底烧瓶中，加入溶剂，再加入有机碱，室温搅拌，然后加入氘代溴乙烷，室温下搅拌，薄层色谱TLC监控反应至2-苯基丙二酸酯消失。
3.根据权利要求1所述的法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，将2-苯基丙二酸酯置于圆底烧瓶中，加入溶剂，冰浴降温至0℃，再加入有机碱，室温搅拌；将反应体系恢复至室温，然后加入氘代溴乙烷，室温下搅拌，薄层色谱TLC监控反应至2-苯基丙二酸酯消失。
4.根据权利要求1-3任一所述的法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，2-(乙基-D5)-2-苯基丙二酸酯不经分离，再向反应体系中继续加入有机碱和脲，反应混合物迅速加热至回流，搅拌后，减压蒸馏回收溶剂，向残渣中加入水搅拌均匀，加入盐酸调pH至2；然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩，柱层析纯化，淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，石油醚和乙酸乙酯的体积比为3:1，所得产物为D5-氘代苯巴比妥。
5.根据权利要求1-3任一所述的法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述2-苯基丙二酸酯为2-苯基丙二酸二甲酯、2-苯基丙二酸二乙酯、2-苯基丙二酸二异丙酯和2-苯基丙二酸二苄酯中的一种或多种。
6.根据权利要求1-3任一所述的法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述有机碱为MeONa、EtONa、t-BuONa和t-BuOK中的一种或多种。
7.根据权利要求1-3任一所述的法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法，其特征在于，2-苯基丙二酸酯、氘代溴乙烷和脲的物质的量之比为1:(1-5)：(1-5)。
8.根据权利要求2-3任一所述的法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述溶剂为MeOH、EtOH和t-BuOH中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法，其特征在于，
(1)将10.00mmol 2-苯基丙二酸二甲酯置于50mL圆底烧瓶中，加入30mL的MeOH，再加入15.00mmol MeONa，室温搅拌1h；然后加入14.00mmol氘代溴乙烷，室温下搅拌5h，薄层色谱TLC监控反应至2-苯基丙二酸二甲酯消失；
(2)再向反应体系中继续加入25.00mmol的MeONa和16mmol的脲，反应混合物迅速加热至65℃，回流状态下搅拌1h后，减压蒸馏回收甲醇，向残渣中加入30mL水搅拌均匀，加入浓度为6mol/L盐酸调pH至2；然后用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取用30mL乙酸乙酯萃取，合并有机相后用40g无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩，柱层析纯化，淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，石油醚和乙酸乙酯的体积比为3:1，所得产物为D5-氘代苯巴比妥。
10.根据权利要求1所述的法庭科学定性定量用苯巴比妥-D5的合成制备方法，其特征在于，
(1)将100.00mmol 2-苯基丙二酸二乙酯置于500mL圆底烧瓶中，加入300mL EtOH，冰浴降温至0℃，随后加入140.0mmol EtONa，搅拌1h；将反应体系恢复至室温，加入140.0mmol氘代溴乙烷，室温下搅拌5h，薄层色谱TLC监控反应至2-苯基丙二酸二乙酯消失；
(2)再向反应体系中继续加入250.0mmol EtONa和140mmol脲，反应混合物迅速加热至回流，搅拌1h后，减压蒸馏回收乙醇，向残渣中加入300mL水搅拌均匀，加入浓度为6mol/L的盐酸调pH至2；然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用300mL乙酸乙酯萃取，合并有机相后用400g无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩，柱层析纯化，淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，石油醚和乙酸乙酯的体积比为3:1，所得产物为D5-氘代苯巴比妥。
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CN113072505B (zh) * 2021-03-25 2022-07-19 中国科学院成都有机化学有限公司 一种五氘原子取代的2-硫代苯巴比妥的制备方法

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