CN103787988A - 布他比妥的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种布他比妥的制备方法。在乙醇钠/乙醇体系中先加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反应，再加入溴代异丁烷反应制得2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品；2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品在乙醇钠/乙醇体系中直接与尿素反应，然后室温滴加盐酸调节体系PH值，析出布他比妥粗品；在布他比妥粗品中加入乙醇水溶液，升温，溶解，加入活性炭，保温吸附，趁热过滤，滤液冰浴冷却，抽滤，真空干燥，即得布他比妥。本发明避免了使用不稳定试剂及降低对环境的污染，原料易得、操作简单、反应安全性高、收率高、后处理简单、适于工业化生产。

Description

布他比妥的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种布他比妥的制备方法。

背景技术

布他比妥(butalbital)是巴比妥的衍生物，布他比妥为中效类巴比妥，用于失眠症的治疗，也可用于焦虑、兴奋过度等的镇静。其作用以及作用机制与异戊巴比妥类似。其化学其脂溶性高于苯巴比妥，睡眠维持时间约6h，与苯巴比妥相似。其镇静作用对镇痛有协同作用，且与镇痛剂联用已出现于国外上市药品中，如与可待因和氨基酚的复方片剂，美国药典1990年版已收载本药及其与阿斯匹林组成的复方片剂。

布他比妥能明显延长戊巴比妥钠对小鼠的睡眠时间；增加戊巴比妥钠阈下催眠剂量所致睡眠的动物数；显著减少动物自主活动的次数；并有明显的量效规律性，说明其具有显著镇静作用。但在出现镇静作用之间可引起动物短暂的兴奋行为。

目前，它的合成方法主要有：

1.Volwiler,J.Am.Chem.Soc.47,2236(1925).公开了一种布他比妥的制备方法，该方法以2-异丁基丙二酸二乙酯为原料，用烯丙基溴为底物合成了2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯。然后再在氢氧化钠溶液中与尿素反应得到布他比妥。该制备方法的具体内容为，在室温下，向含1mol氢氧化钠的乙醇溶液中加入1mol的2-异丁基丙二酸二乙酯，然后在室温下加入1.1mol烯丙基溴，室温搅拌48h，收率仅有50%。然后在含有30%氢氧化钠的乙醇溶液中，加入尿素反应，在80-85度反应，酸化后得到粗品。粗品再通过水或者乙醇精制，收率仅有60%。该方法的缺点在于第一步所用氢氧化钠活性低，造成收率较低；另外烯丙基溴不稳定，对环境的危害大，反应时间太长，反应收率低，成本较高。第二步与尿素反应温度太低，最终反应不充分，酸化后产品质量太差，需进行多次精制才能得到合格品。

2.Vogel A.I.,Pratical Organic Chemistry I,Longman,London,1957p.1003公开了一种布他比妥的制备方法，该方法以2-异丁基丙二酸二乙酯为原料，然后与烯丙基溴反应合成了2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯。然后再在乙醇钠/乙醇反应体系下与尿素反应得到布他比妥。该制备方法的具体内容为，在室温下，向乙醇钠的乙醇溶液中加入2-异丁基-丙二酸二乙酯，然后滴加烯丙基溴，升温至回流至反应结束，实际收率仅有53%。然后通过精馏得到2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯。然后在乙醇钠/乙醇体系中，加入尿素反应，回流反应后蒸馏乙醇，酸化后得到粗品。粗品再通过二氯甲烷/石油醚溶液精制，实际收率仅有62%。该方法的缺点在于第一步所用烯丙基溴不稳定，对环境的危害大，反应收率低，后处理麻烦，成本较高。第二步与尿素反应不充分，酸化后产品质量差，精制工艺较复杂，因此不适合工业化生产。发明内容

本发明的目的是提供一种布他比妥的制备方法，原料易得、操作简单、反应安全性高、收率高、后处理简单。

本发明所述的布他比妥的制备方法，步骤如下：

（1）在乙醇钠/乙醇体系中先加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反应，再加入溴代异丁烷反应制得2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品；

反应方程式如下：

（2）2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品在乙醇钠/乙醇体系中直接与尿素反应，然后室温滴加盐酸调节体系PH值，析出布他比妥粗品；

反应方程式如下：

（3）在布他比妥粗品中加入乙醇水溶液，升温，溶解，加入活性炭，保温吸附，趁热过滤，滤液冰浴冷却，抽滤，真空干燥，即得布他比妥。

步骤（1）中所述的2-烯丙基丙二酸二乙酯、乙醇钠和溴代异丁烷的摩尔比为1:1.2-1.8:1-1.3，优选为1:1.6:1.2。

所述的乙醇钠/乙醇体系中乙醇钠在乙醇溶液中的浓度为5-20%，优选为12%。

步骤（1）中所述的加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反应温度为20-40度，优选为30度；反应时间为0.5-4h，优选为2h。

步骤（1）中所述的加入溴代异丁烷反应温度为20-40度，优选为30度；反应回流时间为10-30h，优选为22h。

步骤（2）中所述的2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯、乙醇钠和尿素的摩尔比为1:1.5-2.5:1.8-3.5，优选为1:2:2.5。

步骤（2）中所述的反应温度是84-110度，优选为105度；反应时间4-6h，优选为5h。

步骤（2）中所述的盐酸浓度为10-35%，优选为18%；PH值为2-6，优选PH值为3。

步骤（3）中所述的乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为1:1-10，优选为1:5。

步骤（3）中所述的乙醇水溶液与布他比妥粗品的质量比为5-30:1，优选为15:1；活性炭与布他比妥粗品的质量比为5-15%，优选为9%。

本发明所述的布他比妥的制备方法，具体步骤如下：

（1）在乙醇钠/乙醇体系中先常温滴加配量2-烯丙基丙二酸二乙酯，并常温反应2h，再升温至30度滴加配量溴代异丁烷反应22h，然后浓缩出乙醇，加入配量水溶解残留物中的盐，再加入配量乙酸乙酯溶解产物，分出乙酸乙酯，无水硫酸镁干燥后，抽滤，浓缩乙酸乙酯，得到2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品；

（2）2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品在乙醇钠/乙醇体系中与配量尿素混合后，升温反应同时蒸馏乙醇，约需5h，最后升至内温105度，然后加入配量水溶解生成的布他比妥钠盐，然后室温滴加配量18%的盐酸调节体系PH=3，此时会析出浅黄色固体颗粒，抽滤，50度真空干燥后得到布他比妥粗品；

（3）在布他比妥粗品中加入配量乙醇水溶液，升温至60-80度，待全溶后加入配量活性炭，在60-80度保温吸附0.5-2h，趁热过滤，滤液自然降温析晶，然后在0-5度冷却继续析晶0.5-2h，抽滤，40-60度真空干燥，即得布他比妥成品。

第一步取代反应用溴代异丁烷与2-烯丙基丙二酸二乙酯进行反应，消除了烯丙基溴的产品不稳定性和对环境的危害，产品收率由文献的53%提升至74%以上，粗品质量由文献报道的80%提升至94%以上，得到的粗品不需要进行精制可以直接进行第二步操作；

第二步环合反应条件温和，缩短了反应时间，粗品质量由文献报道的70%提升至96%以上，精制工艺采用了廉价的稀乙醇溶液，一次精制后产品质量达到99.6%以上，熔点138-139度，完全符合美国药典要求。

本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：

本发明避免了使用不稳定试剂及降低对环境的污染，原料易得、操作简单、反应安全性高、收率高、后处理简单、适于工业化生产。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步描述。

实施例1

（1）2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯的制备

将乙醇钠（26.5g，0.39mol）加至无水乙醇（503.5g）中，搅拌至完全溶解，20度下滴加2-烯丙基丙二酸二乙酯(65g，0.325mol)，控制在1h滴完，之后20度下保温搅拌0.5h。然后在20度下滴加溴代异丁烷（44.2g，0.325mol），控制在1h内滴完。之后升温至回流，保温回流10h。保温完毕后，降温至20度，减压蒸出全部乙醇，然后向残留物中加入400ml蒸馏水溶解。溶解后用2*400ml乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩乙酸乙酯，得到64.5g浅黄色油状物。粗品质量92.8%，收率71.89%。

（2）布他比妥的制备

将乙醇钠（8.16g，0.12mol）加至无水乙醇（115g）中，搅拌至完全溶解，然后在20度下滴加（1）所得粗品（20.5g，0.08mol），控制在1h内滴加完毕。然后直接加入配量尿素至反应体系（8.64g，0.144mol），剧烈搅拌使尿素分散均匀，然后升温至回流，同时蒸馏乙醇，内温保持在84度，并保温反应4h。然后加入120ml热水溶解残留物，同时加入0.8g活性炭吸附杂质，继续搅拌0.5h，过滤，待滤液冷至室温时开始滴加10%稀盐酸，调节体系PH到2，继续室温析晶2h，抽滤，并用80ml水洗涤滤饼，共得到15.82g粗品。粗品质量为92.8%，收率为81.88%。

（3）布他比妥精制

上步所得粗品，加入79.1g1:1（体积比）的乙醇水溶液，升温至60度，使得全部溶解，加入0.79g活性炭，保温吸附0.5h，趁热过滤，滤液冰浴冷却至0度，继续析晶0.5h，抽滤，在40度下真空干燥至恒重，得到13.21g白色晶体，含量99.62%，收率83.5%。

实施例2

（1）2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯的制备

将乙醇钠（7.96g,0.117mol）加至无水乙醇（31.84g）中，搅拌至完全溶解，40度下滴加2-烯丙基丙二酸二乙酯（13g,0.065mol），控制在1h滴完，之后40度保温搅拌4h。然后在40度下滴加溴代异丁烷（11.49g，0.0845mol），控制在1h内滴完。之后升温至回流，保温回流30h。保温完毕后，降温至20度，减压蒸出全部乙醇，然后向残留物中加入50ml蒸馏水溶解。溶解后用2*60ml乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩乙酸乙酯，得到13.82g浅黄色油状物。粗品质量94.2%，收率78.18%。

（2）布他比妥的制备

将乙醇钠（6.8g,0.1mol）加至无水乙醇（27.2g）中，搅拌至完全溶解，然后在20度下滴加（1）所得粗品（10.25g,0.04mol），控制在1h内滴加完毕。然后直接加入配量尿素至反应体系（8.4g，0.14mol），剧烈搅拌使尿素分散均匀，然后升温至回流，同时蒸馏乙醇，从开始出乙醇算起，一直升温至内温110度，此过程需要6h。然后加入50ml热水溶解残留物，同时加入1.2g活性炭吸附杂质，继续搅拌0.5h，过滤，待滤液冷至室温时开始滴加35%盐酸，调节体系PH到6，继续室温析晶2h，抽滤，并用40ml水洗涤滤饼，共得到8.26g粗品。粗品质量为96.52%，收率为88.93%。

（3）布他比妥精制

上步所得粗品，加入247.8g1:10（体积比）的乙醇水溶液，升温至80度，使得几乎全部溶解，加入1.24g活性炭，保温吸附2h，趁热过滤，滤液冰浴冷却至5度，并保温析晶2h，抽滤，在60度下真空干燥至恒重，得到7.09g白色晶体，含量99.69%，收率85.6%。

实施例3

（1）2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯的制备

将乙醇钠（35.36g，0.52mol）加至无水乙醇（388.96g）中，搅拌至完全溶解，30度下滴加2-烯丙基丙二酸二乙酯（65g，0.325mol），控制在1h左右滴完，之后继续30度保温反应2h。然后在30度滴加溴代异丁烷（53.04g，0.39mol），控制在1h内滴完。之后升温至回流，保温回流22h。保温完毕后，降温至20度，减压蒸出全部乙醇，然后向残留物中加入400ml蒸馏水溶解。溶解后用400ml乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩乙酸乙酯，得到66g浅黄色油状物。粗品质量93.2%，收率73.88%。

（2）布他比妥的制备

将乙醇钠（10.88g,0.16mol）加至无水乙醇（79.19g）中，搅拌至完全溶解，然后在20度下滴加（1）所得粗品（20.49g，0.08mol），控制在1h内滴加完毕。然后直接加入配量尿素至反应体系（12g，0.20mol），剧烈搅拌使尿素分散均匀，然后升温至回流，同时蒸馏乙醇，一直蒸馏至内温105度，此过程需5h。然后加入160ml热水溶解残留物，同时加入1.5g活性炭吸附杂质，继续搅拌0.5h，过滤，待滤液冷至室温时开始滴加18%稀盐酸，调节体系PH到3，继续室温析晶2h，抽滤，并用80ml水洗涤滤饼，共得到16.38g粗品。粗品质量为94.5%，收率为86.3%。

（3）布他比妥精制

上步所得粗品，加入245.7g1:5（体积比）的乙醇水溶液，升温至70度，使得几乎全部溶解，加入1.47g活性炭，保温吸附1h，趁热过滤，滤液冰浴冷却至2度，并保温析晶1h，抽滤，在50度下真空干燥至恒重，得到13.95g精品，含量99.65%，收率84.87%。

Claims (10)

1.一种布他比妥的制备方法，其特征在于步骤如下：

（1）在乙醇钠/乙醇体系中先加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反应，再加入溴代异丁烷反应制得2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品；

（2）2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品在乙醇钠/乙醇体系中直接与尿素反应，然后室温滴加盐酸调节体系PH值，析出布他比妥粗品；

（3）在布他比妥粗品中加入乙醇水溶液，升温，溶解，加入活性炭，保温吸附，趁热过滤，滤液冰浴冷却，抽滤，真空干燥，即得布他比妥。

2.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的2-烯丙基丙二酸二乙酯、乙醇钠和溴代异丁烷的摩尔比为1:1.2-1.8:1-1.3。

3.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法，其特征在于所述的乙醇钠/乙醇体系中乙醇钠在乙醇溶液中的浓度为5-20%。

4.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反应温度为20-40度，反应时间为0.5-4h。

5.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的加入溴代异丁烷反应温度为20-40度，反应回流时间为10-30h。

6.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯、乙醇钠和尿素的摩尔比为1:1.5-2.5:1.8-3.5。

7.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的反应温度是84-110度，反应时间为4-6h。

8.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的盐酸浓度为10-35%，PH值为2-6。

9.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为1:1-10。

10.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的乙醇水溶液与布他比妥粗品的质量比为5-30:1，活性炭与布他比妥粗品的质量比为5-15%。