CN103787988A - 布他比妥的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种布他比妥的制备方法。在乙醇钠/乙醇体系中先加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反应,再加入溴代异丁烷反应制得2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品;2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品在乙醇钠/乙醇体系中直接与尿素反应,然后室温滴加盐酸调节体系PH值,析出布他比妥粗品;在布他比妥粗品中加入乙醇水溶液,升温,溶解,加入活性炭,保温吸附,趁热过滤,滤液冰浴冷却,抽滤,真空干燥,即得布他比妥。本发明避免了使用不稳定试剂及降低对环境的污染,原料易得、操作简单、反应安全性高、收率高、后处理简单、适于工业化生产。

Description

布他比妥的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种布他比妥的制备方法。
背景技术
布他比妥(butalbital)是巴比妥的衍生物,布他比妥为中效类巴比妥,用于失眠症的治疗,也可用于焦虑、兴奋过度等的镇静。其作用以及作用机制与异戊巴比妥类似。其化学其脂溶性高于苯巴比妥,睡眠维持时间约6h,与苯巴比妥相似。其镇静作用对镇痛有协同作用,且与镇痛剂联用已出现于国外上市药品中,如与可待因和氨基酚的复方片剂,美国药典1990年版已收载本药及其与阿斯匹林组成的复方片剂。
布他比妥能明显延长戊巴比妥钠对小鼠的睡眠时间;增加戊巴比妥钠阈下催眠剂量所致睡眠的动物数;显著减少动物自主活动的次数;并有明显的量效规律性,说明其具有显著镇静作用。但在出现镇静作用之间可引起动物短暂的兴奋行为。
目前,它的合成方法主要有:
1.Volwiler,J.Am.Chem.Soc.47,2236(1925).公开了一种布他比妥的制备方法,该方法以2-异丁基丙二酸二乙酯为原料,用烯丙基溴为底物合成了2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯。然后再在氢氧化钠溶液中与尿素反应得到布他比妥。该制备方法的具体内容为,在室温下,向含1mol氢氧化钠的乙醇溶液中加入1mol的2-异丁基丙二酸二乙酯,然后在室温下加入1.1mol烯丙基溴,室温搅拌48h,收率仅有50%。然后在含有30%氢氧化钠的乙醇溶液中,加入尿素反应,在80-85度反应,酸化后得到粗品。粗品再通过水或者乙醇精制,收率仅有60%。该方法的缺点在于第一步所用氢氧化钠活性低,造成收率较低;另外烯丙基溴不稳定,对环境的危害大,反应时间太长,反应收率低,成本较高。第二步与尿素反应温度太低,最终反应不充分,酸化后产品质量太差,需进行多次精制才能得到合格品。
2.Vogel A.I.,Pratical Organic Chemistry I,Longman,London,1957p.1003公开了一种布他比妥的制备方法,该方法以2-异丁基丙二酸二乙酯为原料,然后与烯丙基溴反应合成了2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯。然后再在乙醇钠/乙醇反应体系下与尿素反应得到布他比妥。该制备方法的具体内容为,在室温下,向乙醇钠的乙醇溶液中加入2-异丁基-丙二酸二乙酯,然后滴加烯丙基溴,升温至回流至反应结束,实际收率仅有53%。然后通过精馏得到2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯。然后在乙醇钠/乙醇体系中,加入尿素反应,回流反应后蒸馏乙醇,酸化后得到粗品。粗品再通过二氯甲烷/石油醚溶液精制,实际收率仅有62%。该方法的缺点在于第一步所用烯丙基溴不稳定,对环境的危害大,反应收率低,后处理麻烦,成本较高。第二步与尿素反应不充分,酸化后产品质量差,精制工艺较复杂,因此不适合工业化生产。发明内容
本发明的目的是提供一种布他比妥的制备方法,原料易得、操作简单、反应安全性高、收率高、后处理简单。
本发明所述的布他比妥的制备方法,步骤如下:
(1)在乙醇钠/乙醇体系中先加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反应,再加入溴代异丁烷反应制得2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品;
反应方程式如下:
Figure BDA0000468181560000021
(2)2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品在乙醇钠/乙醇体系中直接与尿素反应,然后室温滴加盐酸调节体系PH值,析出布他比妥粗品;
反应方程式如下:
Figure BDA0000468181560000022
(3)在布他比妥粗品中加入乙醇水溶液,升温,溶解,加入活性炭,保温吸附,趁热过滤,滤液冰浴冷却,抽滤,真空干燥,即得布他比妥。
步骤(1)中所述的2-烯丙基丙二酸二乙酯、乙醇钠和溴代异丁烷的摩尔比为1:1.2-1.8:1-1.3,优选为1:1.6:1.2。
所述的乙醇钠/乙醇体系中乙醇钠在乙醇溶液中的浓度为5-20%,优选为12%。
步骤(1)中所述的加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反应温度为20-40度,优选为30度;反应时间为0.5-4h,优选为2h。
步骤(1)中所述的加入溴代异丁烷反应温度为20-40度,优选为30度;反应回流时间为10-30h,优选为22h。
步骤(2)中所述的2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯、乙醇钠和尿素的摩尔比为1:1.5-2.5:1.8-3.5,优选为1:2:2.5。
步骤(2)中所述的反应温度是84-110度,优选为105度;反应时间4-6h,优选为5h。
步骤(2)中所述的盐酸浓度为10-35%,优选为18%;PH值为2-6,优选PH值为3。
步骤(3)中所述的乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为1:1-10,优选为1:5。
步骤(3)中所述的乙醇水溶液与布他比妥粗品的质量比为5-30:1,优选为15:1;活性炭与布他比妥粗品的质量比为5-15%,优选为9%。
本发明所述的布他比妥的制备方法,具体步骤如下:
(1)在乙醇钠/乙醇体系中先常温滴加配量2-烯丙基丙二酸二乙酯,并常温反应2h,再升温至30度滴加配量溴代异丁烷反应22h,然后浓缩出乙醇,加入配量水溶解残留物中的盐,再加入配量乙酸乙酯溶解产物,分出乙酸乙酯,无水硫酸镁干燥后,抽滤,浓缩乙酸乙酯,得到2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品;
(2)2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品在乙醇钠/乙醇体系中与配量尿素混合后,升温反应同时蒸馏乙醇,约需5h,最后升至内温105度,然后加入配量水溶解生成的布他比妥钠盐,然后室温滴加配量18%的盐酸调节体系PH=3,此时会析出浅黄色固体颗粒,抽滤,50度真空干燥后得到布他比妥粗品;
(3)在布他比妥粗品中加入配量乙醇水溶液,升温至60-80度,待全溶后加入配量活性炭,在60-80度保温吸附0.5-2h,趁热过滤,滤液自然降温析晶,然后在0-5度冷却继续析晶0.5-2h,抽滤,40-60度真空干燥,即得布他比妥成品。
第一步取代反应用溴代异丁烷与2-烯丙基丙二酸二乙酯进行反应,消除了烯丙基溴的产品不稳定性和对环境的危害,产品收率由文献的53%提升至74%以上,粗品质量由文献报道的80%提升至94%以上,得到的粗品不需要进行精制可以直接进行第二步操作;
第二步环合反应条件温和,缩短了反应时间,粗品质量由文献报道的70%提升至96%以上,精制工艺采用了廉价的稀乙醇溶液,一次精制后产品质量达到99.6%以上,熔点138-139度,完全符合美国药典要求。
本发明与现有技术相比,具有如下有益效果:
本发明避免了使用不稳定试剂及降低对环境的污染,原料易得、操作简单、反应安全性高、收率高、后处理简单、适于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
(1)2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯的制备
将乙醇钠(26.5g,0.39mol)加至无水乙醇(503.5g)中,搅拌至完全溶解,20度下滴加2-烯丙基丙二酸二乙酯(65g,0.325mol),控制在1h滴完,之后20度下保温搅拌0.5h。然后在20度下滴加溴代异丁烷(44.2g,0.325mol),控制在1h内滴完。之后升温至回流,保温回流10h。保温完毕后,降温至20度,减压蒸出全部乙醇,然后向残留物中加入400ml蒸馏水溶解。溶解后用2*400ml乙酸乙酯萃取两次,合并乙酸乙酯层,用无水硫酸钠干燥,抽滤,浓缩乙酸乙酯,得到64.5g浅黄色油状物。粗品质量92.8%,收率71.89%。
(2)布他比妥的制备
将乙醇钠(8.16g,0.12mol)加至无水乙醇(115g)中,搅拌至完全溶解,然后在20度下滴加(1)所得粗品(20.5g,0.08mol),控制在1h内滴加完毕。然后直接加入配量尿素至反应体系(8.64g,0.144mol),剧烈搅拌使尿素分散均匀,然后升温至回流,同时蒸馏乙醇,内温保持在84度,并保温反应4h。然后加入120ml热水溶解残留物,同时加入0.8g活性炭吸附杂质,继续搅拌0.5h,过滤,待滤液冷至室温时开始滴加10%稀盐酸,调节体系PH到2,继续室温析晶2h,抽滤,并用80ml水洗涤滤饼,共得到15.82g粗品。粗品质量为92.8%,收率为81.88%。
(3)布他比妥精制
上步所得粗品,加入79.1g1:1(体积比)的乙醇水溶液,升温至60度,使得全部溶解,加入0.79g活性炭,保温吸附0.5h,趁热过滤,滤液冰浴冷却至0度,继续析晶0.5h,抽滤,在40度下真空干燥至恒重,得到13.21g白色晶体,含量99.62%,收率83.5%。
实施例2
(1)2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯的制备
将乙醇钠(7.96g,0.117mol)加至无水乙醇(31.84g)中,搅拌至完全溶解,40度下滴加2-烯丙基丙二酸二乙酯(13g,0.065mol),控制在1h滴完,之后40度保温搅拌4h。然后在40度下滴加溴代异丁烷(11.49g,0.0845mol),控制在1h内滴完。之后升温至回流,保温回流30h。保温完毕后,降温至20度,减压蒸出全部乙醇,然后向残留物中加入50ml蒸馏水溶解。溶解后用2*60ml乙酸乙酯萃取两次,合并乙酸乙酯层,用无水硫酸钠干燥,抽滤,浓缩乙酸乙酯,得到13.82g浅黄色油状物。粗品质量94.2%,收率78.18%。
(2)布他比妥的制备
将乙醇钠(6.8g,0.1mol)加至无水乙醇(27.2g)中,搅拌至完全溶解,然后在20度下滴加(1)所得粗品(10.25g,0.04mol),控制在1h内滴加完毕。然后直接加入配量尿素至反应体系(8.4g,0.14mol),剧烈搅拌使尿素分散均匀,然后升温至回流,同时蒸馏乙醇,从开始出乙醇算起,一直升温至内温110度,此过程需要6h。然后加入50ml热水溶解残留物,同时加入1.2g活性炭吸附杂质,继续搅拌0.5h,过滤,待滤液冷至室温时开始滴加35%盐酸,调节体系PH到6,继续室温析晶2h,抽滤,并用40ml水洗涤滤饼,共得到8.26g粗品。粗品质量为96.52%,收率为88.93%。
(3)布他比妥精制
上步所得粗品,加入247.8g1:10(体积比)的乙醇水溶液,升温至80度,使得几乎全部溶解,加入1.24g活性炭,保温吸附2h,趁热过滤,滤液冰浴冷却至5度,并保温析晶2h,抽滤,在60度下真空干燥至恒重,得到7.09g白色晶体,含量99.69%,收率85.6%。
实施例3
(1)2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯的制备
将乙醇钠(35.36g,0.52mol)加至无水乙醇(388.96g)中,搅拌至完全溶解,30度下滴加2-烯丙基丙二酸二乙酯(65g,0.325mol),控制在1h左右滴完,之后继续30度保温反应2h。然后在30度滴加溴代异丁烷(53.04g,0.39mol),控制在1h内滴完。之后升温至回流,保温回流22h。保温完毕后,降温至20度,减压蒸出全部乙醇,然后向残留物中加入400ml蒸馏水溶解。溶解后用400ml乙酸乙酯萃取两次,合并乙酸乙酯层,用无水硫酸钠干燥,抽滤,浓缩乙酸乙酯,得到66g浅黄色油状物。粗品质量93.2%,收率73.88%。
(2)布他比妥的制备
将乙醇钠(10.88g,0.16mol)加至无水乙醇(79.19g)中,搅拌至完全溶解,然后在20度下滴加(1)所得粗品(20.49g,0.08mol),控制在1h内滴加完毕。然后直接加入配量尿素至反应体系(12g,0.20mol),剧烈搅拌使尿素分散均匀,然后升温至回流,同时蒸馏乙醇,一直蒸馏至内温105度,此过程需5h。然后加入160ml热水溶解残留物,同时加入1.5g活性炭吸附杂质,继续搅拌0.5h,过滤,待滤液冷至室温时开始滴加18%稀盐酸,调节体系PH到3,继续室温析晶2h,抽滤,并用80ml水洗涤滤饼,共得到16.38g粗品。粗品质量为94.5%,收率为86.3%。
(3)布他比妥精制
上步所得粗品,加入245.7g1:5(体积比)的乙醇水溶液,升温至70度,使得几乎全部溶解,加入1.47g活性炭,保温吸附1h,趁热过滤,滤液冰浴冷却至2度,并保温析晶1h,抽滤,在50度下真空干燥至恒重,得到13.95g精品,含量99.65%,收率84.87%。

Claims (10)

1.一种布他比妥的制备方法,其特征在于步骤如下:
(1)在乙醇钠/乙醇体系中先加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反应,再加入溴代异丁烷反应制得2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品;
(2)2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品在乙醇钠/乙醇体系中直接与尿素反应,然后室温滴加盐酸调节体系PH值,析出布他比妥粗品;
(3)在布他比妥粗品中加入乙醇水溶液,升温,溶解,加入活性炭,保温吸附,趁热过滤,滤液冰浴冷却,抽滤,真空干燥,即得布他比妥。
2.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法,其特征在于步骤(1)中所述的2-烯丙基丙二酸二乙酯、乙醇钠和溴代异丁烷的摩尔比为1:1.2-1.8:1-1.3。
3.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法,其特征在于所述的乙醇钠/乙醇体系中乙醇钠在乙醇溶液中的浓度为5-20%。
4.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法,其特征在于步骤(1)中所述的加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反应温度为20-40度,反应时间为0.5-4h。
5.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法,其特征在于步骤(1)中所述的加入溴代异丁烷反应温度为20-40度,反应回流时间为10-30h。
6.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法,其特征在于步骤(2)中所述的2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯、乙醇钠和尿素的摩尔比为1:1.5-2.5:1.8-3.5。
7.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法,其特征在于步骤(2)中所述的反应温度是84-110度,反应时间为4-6h。
8.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法,其特征在于步骤(2)中所述的盐酸浓度为10-35%,PH值为2-6。
9.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法,其特征在于步骤(3)中所述的乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为1:1-10。
10.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法,其特征在于步骤(3)中所述的乙醇水溶液与布他比妥粗品的质量比为5-30:1,活性炭与布他比妥粗品的质量比为5-15%。
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