CN110437231A - 一种盐酸伐昔洛韦无水晶型ⅰ的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备方法：先制备得到CBZ‑盐酸伐昔洛韦，然后在甲醇、稀盐酸体系中以钯炭为催化剂进行催化氢化反应，脱掉CBZ保护基，得到盐酸伐昔洛韦水合物，再将盐酸伐昔洛韦水合物在低级醇中回流脱掉结晶水转变成无水晶型Ⅰ；本发明采用在低级醇中以回流打浆的方式处理步骤二中所得的盐酸伐昔洛韦水合物从而制备盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ，具有操作简单、安全性好、耗时少的特点，提高了盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ制备效率，降低了盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ制备成本；并且该方法中盐酸伐昔洛韦水合物湿品直接应用，减少了制备的中间环节，同时母液可以多次套用，晶型转变完全，适合在规模化生产中应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备方法。
背景技术
盐酸伐昔洛韦是葛兰素史克公司继阿昔洛韦之后研制出的新一代抗病毒药,于1995年6月通过美国FDA评审,主要用于治疗水痘、带状疱疹及Ⅰ、Ⅱ型单纯疱疹病毒感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染；盐酸伐昔洛韦的制备路线比较成熟，所有文献资料中均是采用阿昔洛韦和CBZ-L-缬氨酸经DCC催化，缩合反应得到CBZ-伐昔洛韦，然后在盐酸存在的条件下经过氢化反应得到盐酸伐昔洛韦。盐酸伐昔洛韦的化合物专利已经过期(2009年7月23日过期)，目前关于该产品的研究热点主要集中在其新适应症、新剂型及其原料药晶型上；盐酸伐昔洛韦原料药晶型主要包括盐酸伐昔洛韦水合物(valacyclovirhydrochloride hydrate)和无水晶型(anhydrous crystalline form)，其中无水晶型又分为两种，在专利US2004/0197396A1中分别被命名为无水晶型Ⅰ(anhydrous crystallineformⅠ)和无水晶型(anhydrous crystalline formⅡ)，原研公司生产的盐酸伐昔洛韦原料药晶型为无水晶型Ⅰ；目前欧美市场上使用的盐酸伐昔洛韦原料药的晶型绝大部分为无水晶型Ⅰ，而我国国内目前广泛使用的盐酸伐昔洛韦原料药的晶型绝大部分是盐酸伐昔洛韦水合物。由于目前我国正在大力开展仿制药质量一致性评价工作，其中原料药晶型的一致性是质量一致性评价的内容之一。盐酸伐昔洛韦原研公司所使用的的原料药为无水晶型Ⅰ，因此国内盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的需求量快速上升，规模化制备工艺的开发势在必行；美国专利US6107302中介绍了盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备方法，先制备得到盐酸伐昔洛韦水合物干品，然后与水合物重量15％～40％的乙醇混合，在密闭的容器内加热至50～70℃之间，在乙醇蒸汽氛围中保温一段时间，然后直接减压烘干得到伐昔洛韦无水晶型Ⅰ，X射线粉末衍射图中在2θ(度)为8.6、10.8、12.1、14.5、15.1、16.4、16.9、18.1、20.0、21.8、23.9、26.2、26.8、30.6、32.2处有特征峰，参见附图1和附图2；由于盐酸伐昔洛韦水合物干品与乙醇较难混合均匀，加热产生的乙醇蒸汽在短时间内也较难进入固体内部，所以盐酸伐昔洛韦水合物较难完全转变成盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ，附图1中2θ为3.6处的峰即为盐酸伐昔洛韦水合物的特征峰(参见附图3)，说明盐酸伐昔洛韦水合物没有完全转变；另外，为了使物料处于乙醇蒸汽氛围中，需在密闭容器中加热、保温，存在一定的安全隐患；专利“CN1922179A”的实施例24～27也公开了一种盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备方法，在该方法中盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ被命名为“盐酸伐昔洛韦形式Ⅲ”，该制备方法要耗用7～32天的时间，在特定溶剂正气氛围中将盐酸伐昔洛韦水合物转变成无水晶型Ⅰ，由于耗时太长，不适合在大规模生产中应用，并且专利中没有附相关表征图谱，盐酸伐昔洛韦水合物是否彻底转成无水晶型Ⅰ不得而知，其转化效率有待考订。
发明内容
为克服现有技术中存在的以下问题，现有盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备方法转换效率差，存在安全隐患，并且耗时长，不适合大规模生成；本发明提供了一种盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、CBZ-盐酸伐昔洛韦的制备：将N，N-二甲基甲酰胺加入反应釜中，加入阿昔洛韦、CBZ-L-缬氨酸、4-二甲氨基吡啶，得浑浊液；将浑浊液冷却到0～10℃温度，加入二环己基碳化二亚胺，保温时间为1～5小时；然后升温到18～30℃，升温时间控制在1～2小时，在18～30℃保温反应10～20小时；停止反应，过滤掉反应体系中的固体，滤液减压浓缩得油状浓缩物；用乙醇加热溶解的浓缩物，溶清后冷却结晶、过滤，所得固体用乙醇重结晶一次；然后再次过滤，所得固体用配量的N，N-二甲基甲酰胺加热溶解，得CBZ-伐昔洛韦粗品的N，N-二甲基甲酰胺溶液；将所得溶液加入温度在50～80℃之间的水中，使固体析出；然后过滤，用水温50～80℃之间的水洗涤所得滤饼，烘干得高纯度CBZ-伐昔洛韦；
步骤二、盐酸伐昔洛韦水合物的制备：将步骤一制备所得的CBZ-盐酸伐昔洛韦、甲醇、水和盐酸投入氢化反应釜，氮气保护状态下加入钯炭，氮气置换空气后，开始通入氢气，温度在20～40℃之间，压力在0.10MPa～0.25MPa之间，保温反应，反应结束后过滤掉钯炭，滤液用氨水将pH值调至2.0～3.0之间，然后减压浓缩干，加入工业乙醇重结晶，离心分离得盐酸伐昔洛韦，用丙酮打浆处理，离心分离得盐酸伐昔洛韦水合物；
步骤三：将步骤二所得盐酸伐昔洛韦水合物用低级醇回流保温打浆；
步骤四：打浆结束，稍冷却到50℃～60℃后加入与低级醇，继续冷却到10℃以下搅拌1小时；
步骤五：离心分离分别得到固体和母液，将所得固体减压烘干，即得盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ。
在此基础上，所述步骤三中的盐酸伐昔洛韦水合物是按步骤二方法制备得到的盐酸伐昔洛韦水合物的湿品。
在此基础上，所述步骤三中低级醇的用量为盐酸伐昔洛韦水合物湿品重量的2～3倍。
在此基础上，所述步骤四中加入低级醇是为了稀释反应体系。
在此基础上，所述步骤四中低级醇用量为盐酸伐昔洛韦水合物湿品重量的1～2倍。
在此基础上，所述步骤三、步骤四中的低级醇包括甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。
在此基础上，所述步骤五中的母液用于步骤三和步骤四，数量不足部分用新的低级醇补足。
在此基础上，所述步骤五中母液可以连续在步骤三和步骤四中套用5次以上。
在此基础上，所述步骤三中打浆时间为2.5～3.5小时。
在此基础上，所述步骤二中保温反应的时间20～30小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明采用在低级醇中以回流打浆的方式处理盐酸伐昔洛韦水合物从而制备盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的方法，具有操作简单、安全性好、耗时少的特点，提高了盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备效率，降低了盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备成本。
2、本发明制备方法中盐酸伐昔洛韦水合物湿品直接应用，减少了制备的中间环节，并且母液可以多次套用，降低了盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备成本，并且通过X射线粉末衍射图可知晶型转变完全，转化效率高，适合在规模化生产中应用。
附图说明
图1是现有美国专利US6107302中所附的X射线粉末衍射图；
图2是现有美国专利US6107302中所附的X射线粉末衍射图列表；
图3是本发明实施例1方法制备所得盐酸伐昔洛韦水合物X射线粉末衍射图谱；
图4是实施例3～7方法制备所得盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
以下结合附图和实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：CBZ-盐酸伐昔洛韦的制备
将N，N-二甲基甲酰胺4000L投入反应釜中，搅拌下加入阿昔洛韦125kg、CBZ-L-缬氨酸250kg、4-二甲氨基吡啶2.5kg，得浑浊液；将浑浊液冷却到10℃以下温度，加入二环己基碳化二亚胺200kg，保温时间为1～5小时；然后升温到18～30℃，升温时间控制在1～2小时，在18～30℃保温反应10～20小时；停止反应，过滤掉反应体系中的固体(反应副产物二环己基脲)，滤液减压浓缩得油状浓缩物；加入乙醇1500L加热溶解的浓缩物，溶清后冷却结晶、过滤，所得固体用乙醇1250L溶清重结晶一次；然后再次过滤，所得固体用配量的N，N-二甲基甲酰胺加热溶解，得CBZ-伐昔洛韦粗品的N，N-二甲基甲酰胺溶液；将所得溶液加入温度在50～80℃之间的3000L水中，搅拌使固体析出；然后过滤，用水温50～80℃之间的水洗涤所得滤饼，烘干得高纯度CBZ-伐昔洛韦208kg。
实施例2：盐酸伐昔洛韦水合物的制备
将实施例1制备得到的CBZ-盐酸伐昔洛韦200kg、甲醇2670kg、1mol/L的盐酸500kg投入氢化反应釜，氮气保护状态下加入7.5％的钯炭8kg，用氮气置换空气三次后，开始通入氢气，控制温度在20～40℃之间，压力在0.10MPa～0.25MPa之间，保温反应20～30小时，反应结束后过滤掉钯炭，用氨水将滤液pH值调至2.0～3.0之间，然后减压浓缩干，加入工业乙醇1360kg重结晶，离心分离得盐酸伐昔洛韦，室温下用丙酮640kg打浆处理1小时，离心分离得盐酸伐昔洛韦水合物湿品200±10kg，该盐酸伐昔洛韦水合物湿品直接用于生产盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ，盐酸伐昔洛韦水合物的X射线粉末衍射图参见图3，所得固体的X射线粉末衍射图中在2θ为3.6±0.1、7.1±0.1、8.6±0.1、9.4±0.1、10.8±0.1、13.2±0.1、14.4±0.1、16.3±0.1、18.0±0.1、20.0±0.1、21.7±0.1、23.9±0.1、24.9±0.1、26.1±0.1、26.8±0.1、27.1±0.1、32.2±0.1处有特征峰。
实施例3：制备盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ
将按实施例2制备得到的盐酸伐昔洛韦水合物湿品和400kg工业乙醇投入反应釜中，搅拌加热到回流，保温回流打浆3小时，保温结束后冷却到60℃以下，加入240kg工业乙醇进行稀释，继续冷却到10℃以下搅拌1小时，离心分离，收集母液587.2kg，所得固体50℃左右减压烘干，得128.4kg盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ，质量符合USP药典标准，水分含量0.4％，X射线粉末衍射图参见图4，所得固体的X射线粉末衍射图中在2θ为8.6±0.1、10.8±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.1±0.1、16.4±0.1、16.9±0.1、18.1±0.1、20.0±0.1、21.8±0.1、23.9±0.1、26.2±0.1、26.8±0.1、30.6±0.1、32.2±0.1处有特征峰，与美国专利US6107302中介绍的盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ特征峰一致，并且2θ为3.6±0.1处没有盐酸伐昔洛韦水合物的特征峰。
实施例4：制备盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ
将按实施例2制备得到的盐酸伐昔洛韦水合物湿品和500kg无水乙醇投入反应釜中，搅拌加热到回流，保温回流打浆3小时，保温结束后冷却到60℃以下，加入300kg无水乙醇进行稀释，继续冷却到10℃以下搅拌1小时，离心分离，收集母液704.5kg，所得固体50℃左右减压烘干，得133.2kg盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ，质量符合USP药典标准，水分含量0.2％，X射线粉末衍射图参见图4，所得固体的X射线粉末衍射图中在2θ为8.6±0.1、10.8±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.1±0.1、16.4±0.1、16.9±0.1、18.1±0.1、20.0±0.1、21.8±0.1、23.9±0.1、26.2±0.1、26.8±0.1、30.6±0.1、32.2±0.1处有特征峰，与美国专利US6107302中介绍的盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ特征峰一致，并且2θ为3.6±0.1处没有盐酸伐昔洛韦水合物的特征峰。
实施例5：制备盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ
将按实施例2制备得到的盐酸伐昔洛韦水合物湿品和450kg实施例二中所收集的母液投入反应釜中，搅拌加热到回流，保温回流打浆3小时，保温结束后冷却到60℃以下，加入137kg实施例二中所收集的母液和103kg工业乙醇进行稀释，继续冷却到10℃以下搅拌1小时，离心分离，收集母液627.1kg，所得固体50℃左右减压烘干，得139.7kg盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ，质量符合USP药典标准，水分含量0.4％，X射线粉末衍射图参见图4，所得固体的X射线粉末衍射图中在2θ为8.6±0.1、10.8±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.1±0.1、16.4±0.1、16.9±0.1、18.1±0.1、20.0±0.1、21.8±0.1、23.9±0.1、26.2±0.1、26.8±0.1、30.6±0.1、32.2±0.1处有特征峰，与美国专利US6107302中介绍的盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ特征峰一致，并且2θ为3.6±0.1处没有盐酸伐昔洛韦水合物的特征峰。
该实施例中所收集的母液按该实施例的操作方式重复试验4次，所得盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的收率均与本实施例相当，质量符合USP药典标准，但产品中阿昔洛韦杂质有增大的趋势。
实施例6：制备盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ
将按实施例2制备得到的盐酸伐昔洛韦水合物湿品和400kg甲醇投入反应釜中，搅拌加热到回流，保温回流打浆3.5小时，保温结束后冷却到50℃以下，加入240kg甲醇进行稀释，继续冷却到10℃以下搅拌1小时，离心分离，收集母液565.5kg，所得固体50℃左右减压烘干，得125.8kg盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ，质量符合USP药典标准，水分含量0.2％，X射线粉末衍射图参见图4，所得固体的X射线粉末衍射图中在2θ为8.6±0.1、10.8±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.1±0.1、16.4±0.1、16.9±0.1、18.1±0.1、20.0±0.1、21.8±0.1、23.9±0.1、26.2±0.1、26.8±0.1、30.6±0.1、32.2±0.1处有特征峰，与美国专利US6107302中介绍的盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ特征峰一致，并且2θ为3.6±0.1处没有盐酸伐昔洛韦水合物的特征峰。
实施例7：制备盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ
将按实施例2制备得到的盐酸伐昔洛韦水合物湿品和400kg异丙醇投入反应釜中，搅拌加热到回流，保温回流打浆2.5小时，保温结束后冷却到60℃以下，加入240kg异丙醇进行稀释，继续冷却到10℃以下搅拌1小时，离心分离，收集母液592.7kg，所得固体50℃左右减压烘干，得132.7kg盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ，质量符合USP药典标准，水分含量0.3％，X射线粉末衍射图参见图4，所得固体的X射线粉末衍射图中在2θ为8.6±0.1、10.8±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.1±0.1、16.4±0.1、16.9±0.1、18.1±0.1、20.0±0.1、21.8±0.1、23.9±0.1、26.2±0.1、26.8±0.1、30.6±0.1、32.2±0.1处有特征峰，与美国专利US6107302中介绍的盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ特征峰一致，并且2θ为3.6±0.1处没有盐酸伐昔洛韦水合物的特征峰。
本发明采用在低级醇中以回流打浆的方式处理盐酸伐昔洛韦水合物从而制备盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的方法，具有操作简单、安全性好、耗时少的特点，提高了盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备效率，降低了盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备成本；并且该方法中盐酸伐昔洛韦水合物湿品直接应用，减少了制备的中间环节，同时母液可以多次套用，节省了制备成本，通过固体X射线粉末衍射图可知晶型转变完全，转化效率高，适合在规模化生产中应用。
上述说明示出并描述了本发明的优选实施例，如前所述，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、CBZ-盐酸伐昔洛韦的制备：将N，N-二甲基甲酰胺加入反应釜中，加入阿昔洛韦、CBZ-L-缬氨酸、4-二甲氨基吡啶，得浑浊液；将浑浊液冷却到0～10℃温度，加入二环己基碳化二亚胺，保温时间为1～5小时；然后升温到18～30℃，升温时间控制在1～2小时，在18～30℃保温反应10～20小时；停止反应，过滤掉反应体系中的固体，滤液减压浓缩得油状浓缩物；用乙醇加热溶解的浓缩物，溶清后冷却结晶、过滤，所得固体用乙醇重结晶一次；然后再次过滤，所得固体用配量的N，N-二甲基甲酰胺加热溶解，得CBZ-伐昔洛韦粗品的N，N-二甲基甲酰胺溶液；将所得溶液加入温度在50～80℃之间的水中，使固体析出；然后过滤，用水温50～80℃之间的水洗涤所得滤饼，烘干得高纯度CBZ-伐昔洛韦；
步骤二、盐酸伐昔洛韦水合物的制备：将步骤一制备所得的CBZ-盐酸伐昔洛韦、甲醇、水和盐酸投入氢化反应釜，氮气保护状态下加入钯炭，氮气置换空气后，开始通入氢气，温度在20～40℃之间，压力在0.10MPa～0.25MPa之间，保温反应，反应结束后过滤掉钯炭，滤液用氨水将pH值调至2.0～3.0之间，然后减压浓缩干，加入工业乙醇重结晶，离心分离得盐酸伐昔洛韦，用丙酮打浆处理，离心分离得盐酸伐昔洛韦水合物；
步骤三：将步骤二所得盐酸伐昔洛韦水合物用低级醇回流保温打浆；
步骤四：打浆结束，稍冷却到50℃～60℃后加入与低级醇，继续冷却到10℃以下搅拌1小时；
步骤五：离心分离分别得到固体和母液，将所得固体减压烘干，即得盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：所述步骤三中的盐酸伐昔洛韦水合物是按步骤二方法制备得到的盐酸伐昔洛韦水合物的湿品。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：所述步骤三中低级醇的用量为盐酸伐昔洛韦水合物湿品重量的2～3倍。
4.根据权利要求2所述的一种盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：所述步骤四中加入低级醇是为了稀释反应体系。
5.根据权利要求4所述的一种盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：所述步骤四中低级醇用量为盐酸伐昔洛韦水合物湿品重量的1～2倍。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：所述步骤三、步骤四中的低级醇包括甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。
7.根据权利要求3或5所述的一种盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：所述步骤五中的母液用于步骤三和步骤四替代低级醇，数量不足部分用新的低级醇补足。
8.根据权利要求7所述的一种盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：所述步骤五中母液可以连续在步骤三和步骤四中套用5次以上。
9.根据权利要求1所述的一种盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：所述步骤三中打浆时间为2.5～3.5小时。
10.根据权利要求1所述的一种盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：所述步骤二中保温反应的时间为20～30小时。
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