KR20130008661A

KR20130008661A - 발라시클로버 염산염의 신규 결정형 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20130008661A
Application number: KR1020110001485A
Authority: KR
Inventors: 박수진; 오천림; 김영덕; 신용국; 옥주안
Original assignee: 동우신테크 주식회사; 재단법인충북테크노파크
Priority date: 2011-01-06
Filing date: 2011-01-06
Publication date: 2013-01-23

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 항바이러스제인 발라시클로버의 염산염의 수화물 신규 결정형 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]

Description

발라시클로버 염산염의 신규 결정형 및 그의 제조방법{The new cystal form and a process of valacyclovir hydrochloride}

본 발명은 항바이러스 화합물인 발라시클로버 염산염(valacyclovir hydrochloride)의 수화물 결정형에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 발라시클로버 염산염의 수화물 신규 결정형 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 항바이러스 화합물인 발라시클로버 염산염의 수화물 결정형에 관한 것으로 발라시클로버는 아시클로버의 L-발릴 에스테르 프로드러그이다. 아시클로버는 항바이러스성 활성을 갖는 천연 뉴클레오사이드의 비고리형 유사체로, 사람의 바이러스성 감염, 특히 바이러스의 헤르페스군에 의해 야기되는 감염의 치료 및 예방에 널리 사용된다. [문헌참고 Schaeffer 등, Nature, 272, 583-585(1978), 영국 특허 제1,523,865호, 미국 특허 제4,199,574호].

아시클로버는 부사슬에 3'-하이드록실이 결여된 비고리형 구아닌 뉴클레오사이드이고, 화학명은 6H-푸린-6-온, 2-아미노-1,9-디히드로-9-[(2-히드록시에톡시)메틸]이며(CAS 등록 번호 59277-89-3), 나트륨염으로서의 아시클로버는 통상적으로 ZOVIRAX�渶� 시판된다. 아시클로버는 하기 화학식 2의 화학구조를 갖는다.

발라시클로버의 화학명은 1-발린, 2-[(2-아미노-1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)메톡시]에틸 에스테르이며(CAS 등록 번호 124832-26-4), 염산염으로서의 발라시클로버는 현재 VALTREX�渶� 시판된다. 발라시클로버는 하기 화학식 1의 화학구조를 갖는다.

아시클로버는 경구 투여 시 체내 흡수율이 낮기 때문에 저감응성 바이러스의 감염 치료의 경우 혈장 내 효과적인 항바이러스 농도를 유지하기 위하여 다중 고투여량의 경구 약물을 여러 번 투여할 필요가 있다.

발라시클로버는 아시클로버의 항바이러스 특성을 유지하면서도 크게 개선된 생체 효용성을 갖는 것으로 밝혀져 있고 이 화합물의 바람직한 형태는 그의 염산염이다.

또한, 발라시클로버는 건강한 성인에게 경구 투여 후 실질적으로 신속하게 아시클로버로 완전하게 전환된다. 발라시클로버의 아시클로버로의 전환은 효소 가수분해를 통하여 장과 간의 1차 통과 대사로부터 유래하는 것으로 판단된다.

아시클로버는 바이러스성 DNA 합성을 억제하여 바이러스를 사멸시키는 것으로 알려져 있다. 아시클로버는 부사슬의 3'-하이드록실이 결실된 구아노신 유사체이기 때문에 바이러스성 DNA 복제 중에 DNA 사슬 종결을 야기한다. 바이러스에 감염된 세포에서, 아시클로버는 바이러스성 효소인 티미딘 키나제에 의하여 모노포스페이트 유도체(아시클로버-MP)로 전환된다. 그 후 아시클로버-MP는 세포성 효소에 의하여 디포스페이트 및 트리포스페이트 유사체로 인산화 된다. 바이러스의 DNA 복제 중 프라이머 가닥으로 활성화된 아시클로버의 혼입에 의해 사슬 종결이 이루어지는데 이는 3'-하이드록실이 없이는 DNA사슬이 연장될 수 없기 때문이다. 감염되지 않은 세포는 바이러스성 효소인 티미딘 키나제가 결여되어 있기 때문에 아시클로버는 바이러스에 감염된 세포에서만 선택적으로 활성화된다.

미국 특허 제4,199,574호에는 아시클로버를 사용한 바이러스성 감염의 치료가 개시되어 있다.

미국 특허 제4,957,924호에는 푸린 뉴클레오사이드 아시클로버의 아미노산 에스테르의 약학적 허용 염 및 헤르페스 바이러스 감염 치료에서의 이의 용도와 약학적 제제 및 이러한 화합물의 제조방법이 개시되어 있다. 개시된 화합물에는 발라시클로버 및 염산염을 비롯한 이의 염 등이 있다.

미국 특허 제4,957,924호에는 커플링제로서 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)를 사용하여 디메틸포름아미드(DMF) 중의 아시클로버 및 N-카보벤질옥시-L-발린을 축합시키는 발라시클로버의 제조방법이 추가로 개시되어 있다.

[반응식 1]

미국 특허 제6,107,302호에는 무수 결정질 형태의 발라시클로버 염산염 및 이의 제조 방법이 개시되어 있다.

약학적으로 유용한 화합물의 신규한 결정질 형태의 발견은 약학 생성물의 성능 특성을 개선시키는 기회를 제공한다.

약학적으로 유용한 염산염의 결정질 형태의 고체상 물리적 특성은 염산염이 고체 형태로 얻어지는 조건을 조절함으로써 영향을 줄 수 있다.

약학적 화합물의 또 다른 중요한 고체상 특성은 수성 유체 중의 용해 속도이다. 환자의 위액 중에 활성 성분이 용해되는 속도는 구강 투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도의 상한을 결정하므로 치료에 영향을 줄 수 있다. 이러한 실제적인 물리적 특성들은 물질의 특정 결정질 형태를 결정하는 단위 세포내 분자의 배열 및 배향의 영향을 받는다. 결정질 형태는 무정질 물질 또는 또 다른 결정질 형태와 상이한 열적 거동을 야기할 수 있다.

본 발명에 의해 제조되는 발라시클로버 염산염의 신규 결정형은 기존 약물을 대체할 수 있는 개량신약으로 활용이 가능하다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이, 본 명세서에서는 특정한 요건을 요하지 않을 경우, 용어 ‘발라시클로버 염산염'은 발라시클로버 염산염의 무수 형태, 수화물, 용매화물 및 모든 결정형 (폴리모프, 슈도폴리모프 모두)을 의미한다.

모든 분말 X선 회절 패턴은 PANalytical, X'pert-Pro X선 분말 회절계를 사용하여 당업계의 공지된 방법에 의하여 얻었고 주사 범위는 2~40° 2θ였다.

용어 "수분 함량"은 문헌 [U.S. Pharmacopeia Forum, Vol. 24, No. 1, p. 5438 January-February 1998]에 기재된 바와 같은 건조 시 손실법 ("LOD"법), 수분 함량을 측정하기 위한 Karl Fisher 분석 또는 열중량 분석 (TGA)을 기초로 한 수분의 함량을 의미한다. 용어 "수분의 함량"은 수분의 몰 함량을 의미한다. 본 명세서에서 사용한 모든 %는 특별한 언급이 없는 한 중량을 기준으로 한 것이다.

또한, 당업자는 용어 "수화물"이 발라시클로버 염산염과 관련하여 사용할 경우 수분 함량이 약 6~10% w/w인 결정질 물질을 의미하는 것으로 이해할 것이다.

본 발명자는 발라시클로버 염산염을 물에 용해시키는 단계, 무수 에탄올을 투입하고 냉각하는 단계 및 발라시클로버 수화물을 분리하는 단계를 포함하는 발라시클로버 염산염의 수화물 제조방법을 통하여 위 과제를 해결할 수 있는 발라시클로버 염산염의 신규 결정형을 얻을 수 있음을 알아내고 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 보다 구체적으로, 본 발명은 10.9°, 13.3°, 16.4°, 20.1°, 23.9°, 26.7°, 27.9°± 0.2°의 X선 회절 반사를 특징으로 하는 발라시클로버 염산염의 수화물 결정형을 제공한다.

또한, 본 발명은 7.3°, 9.4°, 18.3°, 21.9°, 25.8°, 29.6°, 31.6° ± 0.2°의 X선 회절 반사를 추가적인 특징으로 하는 발라시클로버 염산염의 수화물 결정형을 제공한다.

또한, 본 발명은 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X선 회절 반사를 갖는 발라시클로버 염산염의 수화물 결정형을 제공한다.

본 발명의 제조방법을 통하여 제조한 발라시클로버의 신규 결정형은 기존 결정형과 물리화학적 성질 및 체내 흡수도가 상이할 수 있고 이러한 성질을 이용하여 향후 개량신약으로 활용이 가능하다.

도 1은 발라시클로버 염산염의 수화물 결정형의 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.

아시클로버는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드와 같은 커플링제의 존재하에, 임의로 촉매로서 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에 피리딘 또는 DMF와 같은 용매 중의 임의로 보호된 L-발린, 예를 들면 N-카보벤질옥시-L-발린(CBZ-L-발린)을 이용하여 먼저 그의 L-발린 에스테르(발라시클로비르)로 에스테르화된다. 보호기는 에스테르화 반응에 이어서 공지된 방법(예를 들면, 탄소 상의 5% 팔라듐의 존재하에 포름산으로 처리하는 방법)으로 제거될 수 있다. 유리 염기 또는 다른 산의 염(예를 들면, 포르메이트) 형태의 발라시클로버는 통상의 방법으로, 예를 들면 용매 중의 염산으로 처리하여 염산염으로 전환될 수 있다.

발라시클로버 염산염은 아세톤 중에서 슬러리화시키고 그 후에 건조시키는 방법과 같이 임의로 건조될 수 있다.

본 발명은 발라시클로버 염산염을 물에 용해시키는 단계, 무수 에탄올을 투입하고 냉각하는 단계 및 발라시클로버 수화물을 분리하는 단계를 포함하는 발라시클로버 염산염의 수화물 제조방법에 관한 것이다.

이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 보다 상세하게 설명하고자 하나, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

공지의 방법으로 획득 가능한 발라시클로버 염산염 20g, 정제수 100㎖을 투입하고 30~35℃로 가열하여 용해한다. 무수 에탄올 4,000㎖를 투입하고 30~35℃에서 1시간 동안 교반한다. 20~25℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반한다. 0~5℃로 냉각시키고 4시간 동안 교반한다. 생성된 고체를 여과하고 무수 에탄올 40㎖로 세척한다. 30~35℃에서 진공 건조하여 발라시클로버 염산염 수화물 4g을 얻는다.

Claims

PANalytical, X'pert-Pro X선 분말 회절계를 사용하여 주사범위 2~40° 2θ에서 10.9°, 13.3°, 16.4°, 20.1°, 23.9°, 26.7°, 27.9°± 0.2°의 X선 회절 반사를 나타냄을 특징으로 하는 발라시클로버 염산염의 수화물 결정형.
제1항에 있어서, PANalytical, X'pert-Pro X선 분말 회절계를 사용하여 주사범위 2~40° 2θ에서 7.3°, 9.4°, 18.3°, 21.9°, 25.8°, 29.6°, 31.6° ± 0.2°의 X선 회절 반사를 나타냄을 추가적인 특징으로 하는 발라시클로버 염산염의 수화물 결정형.
(1) 공지의 방법으로 제조된 발라시클로버 염산염을 물에 용해시키는 단계,
(2) 무수 에탄올을 투입하고 냉각하는 단계,
(3) 상기 혼합물 중에서 발라시클로버 염산염의 수화물을 분리하는 단계를 포함하는, 청구항 1의 X선 회절패턴을 특징으로 하는 발라시클로버 염산염의 수화물 제조방법.