CN110407799A - 一种抑制ptl和npc1l1的物质及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种抑制PTL/NPC1L1的物质及其用途，即具有(Ⅰ)所示的化合物及其药学上可接受的盐在制备用于抑制PTL和/或NPC1L1的药物中的用途，所述药物通过同时抑制PTL和NPC1L1来抑制肠道甘油三酯及胆固醇吸收，所述药物用于治疗和/或预防肥胖、高胆固醇血症及相关心脑血管疾病。

Description

一种抑制PTL和NPC1L1的物质及其用途
技术领域
本发明属于靶向化合物领域，特别涉及一种抑制PTL和NPC1L1的物质及其用途。
背景技术
胰腺甘油三酯脂酶(pancreatic triglyceride lipase,PTL)是胰脂肪酶主要成份，由胰腺腺泡细胞分泌，并在十二指肠中起到消化脂肪的作用。PTL具有高效水解脂肪的作用，在辅酶和胆盐的存在下将甘油三酯水解成甘油二酯，进一步水解成甘油单酯和脂肪酸，从而被小肠上皮细胞吸收，其对不同长度的甘油三酯均具有较高的水解速率，结合其高分泌水平，使其可以高效水解几乎所有的长链脂肪酸。PTL表达的改变与肥胖等代谢性疾病有着密切的关系，胰腺脂肪酶已成为治疗肥胖等代谢性疾病的靶点。
NPC1L1(尼曼-匹克C1型类似蛋白1)是胆固醇跨膜转运的关键蛋白，在人肠表皮细胞膜和肝实质细胞膜上大量表达，是人体胆固醇代谢调节网络的关键节点之一。NPC1L1与相关胆固醇转运蛋白Flotillin-1和Flotillin-2相互作用，将胆固醇和其他甾醇转运通过肠上皮细胞刷状缘、运送到肠上皮细胞内。大量的细胞及动物实验表明，NPC1L1能在肠道胆固醇吸收及代谢过程中发挥重要作用，已经成为近年发现的对胆固醇的吸收有调控作用的重要新靶点之一。降胆固醇药物Ezetimibe(依泽麦布)正是阻断了NPC1L1和Flotillin-1和Flotillin-2 的相互作用，从而抑制胆固醇吸收。NPC1L1能够通过调节细胞胆固醇水平，进而调控胆固醇代谢相关的SREBP1c、FAS和ABCA1等基因，进一步维持体内胆固醇的动态平衡。
由于高脂血症、肥胖经常伴随发生，且患者群体庞大。需要研制新的有效药物。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种抑制PTL/NPC1L1的物质及其用途。
一种具有(Ⅰ)所示的化合物及其药学上可接受的盐在制备用于PTL和/ 或NPC1L1的药物中的用途；
其中，X是键、-O-、-S-或-NH-；
R1是H或是1至3个选自下组的取代基：OH、CN、NO2、低级烷氧基、卤素、被卤素取代的低级烷氧基；
R2是H或是1至2个选自下组的取代基：COOH、CHO、OH、低级烷基、低级烷氧基、卤素、被卤素取代的低级烷氧基、低级脂肪醇甲酯。
进一步地，所述药物抑制NPC1L1的表达，降低胆固醇吸收率。
进一步地，所述化合物抑制PTL，降低甘油三酯水解率。
进一步地，所述化合物通过同时抑制PTL和NPC1L1来抑制肠道甘油三酯及胆固醇吸收。
进一步地，所述试剂包括具有(Ⅰ)式所示的化合物及其药学上可接受的盐与医学上可接受的药物载体混合制成的散剂、丸剂、胶囊剂、片剂、微囊剂、软胶囊剂、膜剂、栓剂、注射剂、膏剂、酊剂、散剂、冲剂、气雾剂或各种外用制剂。
进一步地，所述药物用于治疗和/或预防肥胖、高胆固醇血症及相关心脑血管疾病。
进一步地，所述化合物为所示的化合物及所示化合物药学上可接受的盐。
一种如所示的化合物及所示化合物药学上可接受的盐在制备用于制备治疗和/或预防肥胖的药物中的用途，所述药物同时抑制胆固醇酶酯和胰腺甘油三酯脂酶。
本发明的化合物能够同时作用于胰腺甘油三酯脂酶(PTL)和胆固醇跨膜转运的关键蛋白NPC1L1，作用效果明显，能够较好的解决甘油三酯和胆固醇的吸收。化合物能够作为PTL/NPC1L1双靶向抑制剂，同时作用于肠道对甘油三酯及胆固醇吸收具有重要价值的PTL和NPC1L1，与现有减肥、调脂领域的经典药物奥利司他、依泽麦布比较显现其双效特征优势。本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所指出的结构来实现和获得。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1示出了根据本发明实施例的短叶苏木酚和短叶苏木酚酸乙酯对胆固醇释放的抑制作用；
图2示出了根据本发明实施例的不同物质对胆固醇酯酶的抑制作用；
图3示出了根据本发明实施例不同浓度下单一物质和总鞣质作用下的细胞相对增值度，图A为不同浓度的单一化合物作用下细胞相对增殖度，图B为不同浓度总鞣质作用下的细胞相对增殖度；
图4示出了根据本发明实施例各单一物质和总鞣质对NPC1L1和ACAT1 的表达作用效果。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地说明，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种抑制PTL和NPC1L1的物质，该物质为具有如(Ⅰ)式所示结构的化合物或其在药学上可接受的盐：
(Ⅰ)式中，X是键、-O-、-S-或-NH-；
R1是H或是1至3个选自下组的取代基：OH、CN、NO2、低级烷氧基、卤素、被卤素取代的低级烷氧基；
R2是H或是1至2个选自下组的取代基：COOH、CHO、OH、低级烷基、低级烷氧基、卤素、被卤素取代的低级烷氧基、低级脂肪醇甲酯。
具有如(Ⅰ)式所示结构的化合物制备方法包括：通过天然产物进行提取所述化合物、采用化学合成方法合成所述化合物和采用生物合成方法合成所述化合物。
具有如(Ⅰ)式所示结构的化合物的用途包括：单独作用于NPC1L1，抑制肠道胆固醇吸收，用于高胆固醇血症及相关心脑血管疾病的预防和治疗；
同时作用于PTL和NPC1L1，抑制肠道甘油三酯及胆固醇吸收，用于肥胖、高胆固醇血症及相关心脑血管疾病的预防和治疗；
具有如(Ⅰ)式所示结构的化合物及其在药学上可接受的盐、酯、醚和其他明显的化学等价物的任意单一体或混合物可用于制备治疗和/或预防肥胖及高胆固醇血症有关疾病的医学药物中。
所制备的治疗和/或预防肥胖及高胆固醇血症有关疾病的医学药物可单独作用于NPC1L1或同时作用于PTL/NPC1L1。
单独作用于NPC1L1或者同时作用于PTL/NPC1L1的化合物及其药物学上可接受的盐、酯、醚和其它明显的化学等价物，可与医学上可接受的药物载体混合制成散剂、丸剂、胶囊剂、片剂、微囊剂、软胶囊剂、膜剂、栓剂、注射剂、膏剂、酊剂、散剂、冲剂、气雾剂或各种外用制剂等。
实施例1
(Ⅰ)式所示结构中，若R1为3个OH根取代，R2为H原子，则化合物(1)的结构式如下：
化合物(1)为短叶苏木酚，可采用天然产物进行提取，从我国的传统药物资源中提取得到，示例性的，从石榴液中的提取方法如下：
获取提取液：取一定重量的新鲜石榴液，清洗干燥，向石榴叶中加入 60～95％的乙醇回流提取，乙醇的加入量为石榴叶重量的5～10倍，回流提取 1～3次，每次1～3h，收集回流提取液。
浓缩洗脱：将提取液在常压或者减压下、温度为30～90℃下浓缩至2ml左右，回收乙醇。将提取物的浓缩液用50～100ml的甲醇溶解后，加入大孔树脂 AB-8拌样，装柱后，先用4～8倍柱体积的水洗脱，再用4～8倍的30～90％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液部分。
二次浓缩萃取洗脱：将乙醇洗脱液在30～80℃下减压浓缩，用乙酸乙酯萃取3～5次，取乙酸乙酯萃取部分，常压浓缩至干燥，再将干燥固体物用 50～100ml甲醇溶解，上凝胶柱(Sephadex LH-20)，用甲醇洗脱，收集洗脱液。
浓缩干燥：将收集的含有化合物(1)的洗脱液减压浓缩至3～5ml，在40～60℃下旋蒸干燥得到化合物(1)固体。
结果检测：用高分辨LC-MS测定固体结构，得到干燥固体结构与化合物 (1)的结构相同，高效液相检测纯度为97～99％。
即采用上述步骤能够方便快捷的由石榴叶中提取纯度较高的短叶苏木酚。
实施例2
(Ⅰ)式所示结构中，若R1为3个OH根取代，R2为乙酯基，则化合物 (2)的结构式如下：
化合物(2)为短叶苏木酚酸乙酯，可采用天然产物进行提取，示例性的，从头花蓼中提取短叶苏木酚酸乙酯的过程如下：
获取提取液：取一定质量头花蓼地上部分的粗粉，向头花蓼粗粉中加入 60～95％的乙醇回流提取，乙醇的加入量为头花蓼粗粉重量的5～10倍，回流提取5～8次，每次回流1～2h，合并提取液。
浓缩萃取：将提取液在常压或者减压下、温度为30～90℃下浓缩至2ml左右，回收乙醇后，将浓缩液40～60℃下干燥得干膏，向干膏加入20～60ml水制成混悬液，用20～60ml的乙酸乙酯萃取混悬液3～5次，收集乙酸乙酯层液体。
浓缩洗脱：将乙酸乙酯萃取物经硅胶柱色谱，用梯度逐渐降低的三氯甲烷 -甲醇洗脱3～5次后，收集硅胶柱第二高层的液体，将收集的液体依次经过甲醇溶液洗脱、三氯甲烷-甲醇(2:1)洗脱后，上凝胶柱(Sephadex LH-20)，用甲醇洗脱，收集对应色谱带的洗脱液。
浓缩干燥：将收集的洗脱液减压浓缩至3～5ml，在40～60℃下旋蒸干燥得到化合物(2)固体。
结果检测：用高分辨LC-MS测定固体结构，得到干燥固体结构与化合物(2)的结构相同，高效液相色谱检测纯度为97～99％。
即采用上述步骤能够获得纯度较高的化合物(2)短叶苏木酚酸乙酯。
实施例3
检测化合物(1)短叶苏木酚和化合物(2)短叶苏木酚酸乙酯对PTL的抑制活性：
由现有研究可知鞣酸类物质可以同时加速血液中甘油三酯浓度、胆固醇和葡萄糖的消除(蒋鑫；王欣佩；雷帆；余煊；邢东明；谢伟东；杜力军.石榴叶总鞣质对正常和肥胖模型小鼠糖脂吸收的影响.中国现代中药,2016,4:425-430)。因此可通过测试胆固醇的释放抑制能力来反映甘油三酯的释放抑制能力，即胆固醇清除能力越强则清除甘油三酯的能力越强。
制备胆固醇胶束容液：称取220mg卵磷脂和100mg胆固醇于试管内，加入三氯甲烷溶剂5ml，超声振荡溶解。氮气流吹干溶剂，加入10ml无菌水，试管放入冰浴中，通入氮气条件下超声波(130w,20kH)处理15min后，停止 5min保持温度平衡，循环三次，所得溶液于4℃、1000r/min离心20min，所得上清液即为卵磷脂-胆固醇胶束溶液。
药液制备：将化合物(1)和化合物(2)溶解于二甲基亚砜(DMSO)溶液中，浓度20mg/ml，再采用生理盐水进行梯度稀释得到所需实验药液浓度，同时按照梯度稀释法配置不同摩尔质量的药液。
化合物(1)和化合物(2)配置的浓度为：100mg/l、10mg/l、1mg/l。
化合物(1)和化合物(2)配置的摩尔质量为：0.34mM、0.034mM、 0.0034mM以及0.31mM、0.031mM、0.0031mM。
实验过程：将所得的胆固醇胶束溶液在室温下静置2天，取多份100ul的胆固醇胶束容液分别对应化合物(1)和化合物(2)不同浓度的药液，每份 100ul的胆固醇胶束溶液中加入100ul的药液，混合均匀后，在37℃下反应 2.5h，取出药物反应液，1300rpm转速下离心20min，取离心后的上清液测定其中胆固醇含量，取上清液3ul，加入100ul的邻苯二甲醛工作液(冰醋酸定溶，0.5mg/ml)，显色反应20min，于553nm处测定吸光度值。吸光度值越大，显示颜色越深，则胆固醇含量越高。实验结果以上清液中胆固醇浓度降低百分比表示。
实验结果：所得结果如图1所示，为不同摩尔质量下，化合物(1)短叶苏木酚和化合物(2)短叶苏木酚酸乙酯对胆固醇释放抑制百分比。
结论：化合物(1)短叶苏木酚和化合物(2)短叶苏木酚酸乙酯均能够对胆固醇的释放具有较好的抑制作用，且随着用量的增多，抑制效果越强，同时说明化合物(1)短叶苏木酚和化合物(2)短叶苏木酚酸乙酯均能够对具有较好的甘油三酯的抑制作用，能够较好的抑制PTL在肠道中的作用。
实施例4
检测化合物(1)短叶苏木酚和化合物(2)短叶苏木酚酸乙酯对胆固醇酯酶的作用：
在该测试中，采用试剂盒法进行检测，所用药物新增鞣质类其他物质进行对比，其他药物为鞣酸、鞣花酸和石榴叶总鞣质。
药液浓度：化合物(1)、化合物(2)和所用的鞣质类化合物均溶解于二甲基亚砜(DMSO)中配置高浓度，再采用生理盐水梯度稀释法配置以下浓度： 10-3mg/ml、10-2mg/ml、10-1mg/ml。
实验过程：选定200ul的反应体系，在反应体系中加入标准胆固醇2ul，然后加入含有显色剂(三氯化铁)的乙醇工作液100ml，再加入100ul所配置的药液，混合均匀，不同浓度的溶液均对应测试一份，测定不同药物浓度下反应体系的光密度(OD)值，光密度值越大，剩余胆固醇酯越多，胆固醇酯酶活性越低。
实验结果：所测试结果如图2所示，在图2中，在浓度为50-0.5ug/ml的浓度范围内，化合物(1)短叶苏木酚和化合物(2)短叶苏木酚酸乙酯对胆固醇酯酶水解的抑制作用最强。
在测试过程中，还检测了各药物的施用剂量对抑制胆固醇酯酶活性的剂量依赖性。测试结果如下表1所示：
表1各药物在抑制胆固醇酯酶活性时的IC50值
由上表可知，短叶苏木酚和短叶苏木酚乙酯的IC50值远小于其他物质，说明使用较少剂量的短叶苏木酚和短叶苏木酚乙酯即可有效抑制胆固醇酯酶的活性，能够有效降低药物的毒副作用。
实施例5
检测化合物(1)短叶苏木酚和化合物(2)短叶苏木酚酸乙酯对基因表达的影响。
实验材料：Trizol试剂、HepG2细胞、异丙醇、引物。
测试物质：石榴叶中自提的总鞣质(TMP)、实施例1中制备的高纯度短叶苏木酚、实施例2中制备的短叶苏木酚酸乙酯，鞣花酸、鞣酸。石榴叶中自提的总鞣质(TMP)的检测浓度为：5ug/ml、10ug/ml、20ug/ml、40ug/ml、 80ug/ml和160ug/ml；
短叶苏木酚、短叶苏木酚酸乙酯，鞣花酸、鞣酸的检测浓度为：1ug/ml、 3ug/ml、5ug/ml、8ug/ml、13ug/ml。
各待测试物质与对应标号如表2所示：
表2各检测物对应标号
鞣花酸 短叶苏木酚 短叶苏木酚乙酯 鞣酸 总鞣质
SY1 SY2 SY3 SY5 TPM
实验过程：
将HepG2细胞按照5000个/ml的密度接种到96孔板上，加入不同浓度的总鞣质和不同浓度的化合物，每个药物浓度平行制备4份，对照组加入等量的培养基。药物和细胞混匀后孵育5d，用MTT法检测药物的细胞毒性作用和毒性剂量范围。
实验结果：
如图3所示，图A为不同浓度的单一化合物作用下细胞相对增殖度，图B 为不同浓度总鞣质作用下的细胞相对增殖度。由图A可知在0.5～13.5μg/ml范围内，各单一化合物的成分对HepG2细胞均没有细胞毒作用；由图B可知总鞣质在浓度为100μg/ml浓度下没有明显细胞毒性，后续研究的药物浓度在药物的安全范围内。
实验2的结果如图4所示，图4为各单一物质和总鞣质对NPC1L1和乙酰辅酶A乙酰转移酶1(ACAT1)的表达的作用效果。
由图4可知，短叶苏木酚和短叶苏木酚乙酯能够显著抑制NPC1L1和 ACAT1的表达，短叶苏木酚乙酯在2μg/ml浓度时几乎完全抑制了NPC1L1的表达，相较于其他物质仅对NPC1L1或ACAT1进行单一抑制，短叶苏木酚和短叶苏木酚乙酯均能够同时抑制NPC1L1和乙酰辅酶A乙酰转移酶1 (ACAT1)。
通过上述实施例可知，具有通式(Ⅰ)所示结构的化合物其在药学上可接受的盐、酯、醚和其他明显的化学等价物能够同时作用于胰腺甘油三酯脂酶 (PTL)和胆固醇跨膜转运的关键蛋白NPC1L1，并且能够显著抑制PTL的水解活性和NPC1L1的表达，有效药物浓度低，抑制作用明显，能够较好的解决甘油三酯和胆固醇的吸收问题。
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (8)

1.一种具有(Ⅰ)所示的化合物及其药学上可接受的盐在制备用于抑制PTL和/或NPC1L1的药物中的用途；
其中，X是键、-O-、-S-或-NH-；
R1是H或是1至3个选自下组的取代基：OH、CN、NO2、低级烷氧基、卤素、被卤素取代的低级烷氧基；
R2是H或是1至2个选自下组的取代基：COOH、CHO、OH、低级烷基、低级烷氧基、卤素、被卤素取代的低级烷氧基、低级脂肪醇甲酯。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物抑制NPC1L1的表达，降低胆固醇吸收率。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物抑制PTL，降低甘油三酯水解率。
4.根据权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述药物通过同时抑制PTL和NPC1L1来抑制肠道甘油三酯及胆固醇吸收。
5.根据权利要求1-3任一项所述用途，其特征在于，所述试剂包括具有(Ⅰ)式所示的化合物及其药学上可接受的盐与医学上可接受的药物载体混合制成的散剂、丸剂、胶囊剂、片剂、微囊剂、软胶囊剂、膜剂、栓剂、注射剂、膏剂、酊剂、散剂、冲剂、气雾剂或各种外用制剂。
6.根据权利要求1-3任一项所述用途，其特征在于，所述药物用于治疗和/或预防肥胖、高胆固醇血症及相关心脑血管疾病。
7.根据权利要求1-3任一项所述用途，其特征在于，所述化合物为所示的化合物及所示化合物药学上可接受的盐。
8.一种如
所示的化合物及所示化合物药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防肥胖的药物中的用途，所述药物同时抑制胆固醇酶酯和胰腺甘油三酯脂酶。
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