CN110385151B - 用于电子生物样品分析的系统和方法 - Google Patents

用于电子生物样品分析的系统和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110385151B
CN110385151B CN201910723407.XA CN201910723407A CN110385151B CN 110385151 B CN110385151 B CN 110385151B CN 201910723407 A CN201910723407 A CN 201910723407A CN 110385151 B CN110385151 B CN 110385151B
Authority
CN
China
Prior art keywords
biological sample
graphene
different
graphene transistor
sample
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910723407.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN110385151A (zh
Inventor
B·戈德史密斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cartier Biology
Original Assignee
Cartier Biology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cartier Biology filed Critical Cartier Biology
Publication of CN110385151A publication Critical patent/CN110385151A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110385151B publication Critical patent/CN110385151B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/403—Cells and electrode assemblies
    • G01N27/414—Ion-sensitive or chemical field-effect transistors, i.e. ISFETS or CHEMFETS
    • G01N27/4145—Ion-sensitive or chemical field-effect transistors, i.e. ISFETS or CHEMFETS specially adapted for biomolecules, e.g. gate electrode with immobilised receptors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502715—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by interfacing components, e.g. fluidic, electrical, optical or mechanical interfaces
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
    • G01N33/54373—Apparatus specially adapted for solid-phase testing involving physiochemical end-point determination, e.g. wave-guides, FETS, gratings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/02—Adapting objects or devices to another
    • B01L2200/026—Fluid interfacing between devices or objects, e.g. connectors, inlet details
    • B01L2200/027—Fluid interfacing between devices or objects, e.g. connectors, inlet details for microfluidic devices
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/06—Auxiliary integrated devices, integrated components
    • B01L2300/0627—Sensor or part of a sensor is integrated
    • B01L2300/0636—Integrated biosensor, microarrays
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/06—Auxiliary integrated devices, integrated components
    • B01L2300/0627—Sensor or part of a sensor is integrated
    • B01L2300/0645—Electrodes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502707—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by the manufacture of the container or its components
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/403—Cells and electrode assemblies
    • G01N27/414—Ion-sensitive or chemical field-effect transistors, i.e. ISFETS or CHEMFETS
    • G01N27/4146—Ion-sensitive or chemical field-effect transistors, i.e. ISFETS or CHEMFETS involving nanosized elements, e.g. nanotubes, nanowires

Abstract

本发明的名称为用于电子生物样品分析的系统和方法。生物样品分析装置，包括包围液压连接至传感器的生物样品递送系统的机壳，其中传感器包括多个石墨烯晶体管并且每个晶体管与生物标记共价结合，使得当生物标记暴露于感染的生物样品内相应的抗体时晶体管的电性质可测量地改变。

Description

用于电子生物样品分析的系统和方法
本申请为分案申请，原申请的申请日是2015年4月16日，申请号是201580035141.X(PCT/US2015/026254)，发明名称为“用于电子生物样品分析的系统和方法”。
技术领域
本公开内容涉及电子生物样品分析。
背景技术
涉及在生物样品内检测病毒或细菌感染、或其它疾病的诊断技术通常不具有在免疫应答发生前直接地检测传染原比如细菌、病毒，或病变组织(例如癌症)的存在的灵敏度。因而，大多数诊断技术通过检测由患者的免疫系统响应具体的状况产生的抗体来检测这样的感染或疾病。例如，这些抗体检测技术当前不能检测在感染的第一个月内的许多疾病(例如莱姆病)。存在能够检测感染早期的标记的实验室规模分析和样品处理技术。然而，这些实验室技术需要时间、专业知识和妨碍一般临床应用的材料。这些实验室规模传感器之一基于使用碳纳米管装置的直接检测。这样的传感器已经在全世界的学术实验室中研发。相关的材料——石墨烯——见到较少的学术研发，但是广泛地理解其具有类似的潜在用途。然而，这些专业的纳米电子学实验室技术还没有转化为实用的诊断系统或方法。
通常，可以对血液或尿样品进行测定抗体存在的生物样品分析。当前的血液诊断系统依赖于包括酶联免疫测定(ELISA)、凝胶电泳和血培养的技术。这些均证明为成熟的技术。所有这三种试验需要大量时间来运行——从数小时至数天。
ELISA和凝胶电泳试验通常测量免疫系统对疾病的应答(例如抗体的存在)，而不是疾病本身的存在。大多数诊断试验——包括ELISA和凝胶电泳试验，需要检测报道分子或分子标记。在这些试验中，需要报道或扩增分子生成可测量的信号。
所有这些试验需要大量的专业知识或非常昂贵的自动化设备来运行。这部分地由于需要的多个步骤和专业试剂。例如，ELISA试验是特别复杂的。ELISA试验包括利用由已知为抗原的传染原产生的化学标记的拷贝(copy)涂布测量孔或表面，培育生物样品(例如血液、血清、尿或脑脊液)，和将测量孔暴露于生物样品以允许抗体——如果存在的话——结合至抗原。结合过程受制于热力学或然率并且不是完美的，使得一些抗体将错误地结合或在它们应当结合处不结合。ELISA试验进一步包括从孔洗涤患者样品，添加具有报道抗体的溶液——所述报道抗体意欲结合至已经与孔壁结合的抗体，第二次清洗孔，和添加报道染料至所预期的以在报道染料的存在下改变颜色。这些步骤还受制于结合效率和准确性的差异。
凝胶电泳试验也是复杂的。在许多情况下，出于成本和难度，ELISA通常是优选的。不是所有传染原可以通过使用血培养被检测到，例如博氏疏螺旋体(Borelia burgdoferi)的感染通常不经由血培养鉴定。这些试验的复杂度使得它们极度依赖于操作者，造成试验结果准确性的差异取决于操作者的经验和技巧的可能性。自动化可以提高准确性并且降低测试差异，但是没有可容易获得的这样的自动化方案。
另一种生物样品分析技术基于聚合酶链反应(PCR)，其克隆DNA的靶向小片段。这是高度灵敏技术，但是也需要大量的专业知识或非常昂贵的自动化设备以适当地运行，并且每个试验需要数小时。
所有这些当前可用的试验是昂贵的，高度依赖于操作者，并且缺少灵敏度特异性以准确地和可靠地检测许多疾病——特别是在疾病的早期状态(例如莱姆病)中。
发明内容
本公开内容涉及电子生物样品分析系统和方法。具体而言，本公开内容涉及使用纳米电子电路直接检测疾病和/或感染，其通过：使抗体能够与测试装置中的电子电路直接地结合，将测试装置暴露于生物样品，和测量电子电路-抗体系统的电性质的改变。分析电性质的改变以测定样品中感染的存在。此技术可以是特别灵敏的，并且可以被改造以彻底地最小化不适当的抗体结合的作用。
如本文公开的，电子生物样品分析的实例系统包括电子生物样品传感器系统，其中生物样品传感器系统包括电连接至外部连接器的传感器芯片，其中传感器芯片包括一个或多个晶体管，每个晶体管包括一个或多个散射位点(scattering site)，并且每个散射位点包括一个或多个共价结合的生物标记。在数个实施方式中，晶体管包括石墨烯。在一些实例中，晶体管包括sp2杂化碳和sp3杂化碳，其中至少sp3杂化碳分子共价结合至生物标记分子，使得当暴露于来自患有对应于生物标记的感染或疾病的患者的生物样品时，晶体管的电性质改变。
本公开内容的一些实施方式进一步包括液体处理系统和机壳，其成型以形成液密的和内部定位的样品室。电子生物样品传感器系统和液体处理系统被封装在机壳中。在一些实施方式中，液体递送系统包括样品室和液压连接至样品室的一个或多个凸缘，其中样品室形成针对传感器芯片的液密密封。
还如本文公开的，电子生物样品分析的实例方法包括引入生物样品至电子生物样品分析传感器，施加电压至电子生物样品分析传感器，测量来自生物样品分析传感器的电流，比较测量的电流与基线电流，和如果电流的改变超过预定阈值则返回“试验阳性”。例如，生物样品可以是尿、血液、血清或脑液(cerebral fluid)样品。引入生物样品、施加电压和测量电流的步骤可以与利用无菌溶液冲洗生物样品分析传感器循环重复和交替。重复这些步骤将增加结果的统计显著性并减少抽样噪声。
附图说明
参考下列附图详细描述了根据一个或多个不同实施方式的本公开内容。附图仅出于说明的目的被提供并且仅仅描绘了本公开内容的典型实施方式或实例实施方式。
图1图解了与本文公开的实施方式一致的生物样品分析装置的俯视图。
图2图解了与本文公开的实施方式一致的生物样品分析装置的侧视图。
图3图解了与本文公开的实施方式一致的生物样品分析装置的后视图。
图4是与本文公开的实施方式一致的实例生物样品分析装置的照片。
图5是来自与本文公开的实施方式一致的实例生物样品分析装置的电子生物样品传感器系统的照片。
图6图解了来自与本文公开的实施方式一致的实例生物样品分析装置的电子生物样品传感器系统的俯视图。
图7图解了来自与本文公开的实施方式一致的实例生物样品分析装置的电子生物样品传感器系统的侧视图。
图8图解了来自与本文公开的实施方式一致的实例生物样品分析装置的电子生物样品传感器系统的后视图。
图9图解了来自与本文公开的实施方式一致的实例生物样品分析装置的下部筒组件的俯视图。
图10图解了来自与本文公开的实施方式一致的实例生物样品分析装置的下部筒组件的侧视图。
图11图解了来自与本文公开的实施方式一致的实例生物样品分析装置的下部筒组件的后视图。
图12图解了来自与本文公开的实施方式一致的实例生物样品分析装置的上部筒组件的上部视图(upper view)。
图13A图解了来自与本文公开的实施方式一致的实例生物样品分析装置的上部筒组件的侧视图。
图13B图解了来自与本文公开的实施方式一致的实例生物样品分析装置的上部筒组件的后视图。
图14图解了来自与本文公开的实施方式一致的实例生物样品分析装置的样品室的侧视图。
图15图解了来自与本文公开的实施方式一致的实例生物样品分析装置的液体处理组件的俯视图。
图16A图解了来自与本文公开的实施方式一致的实例生物样品分析装置的液体处理组件的侧视图。
图16B图解了来自与本文公开的实施方式一致的实例生物样品分析装置的液体处理组件的正视图。
图17A图解了与本文公开的实施方式一致的引线结合(wirebond)在芯片载体中的实例生物样品分析传感器芯片的俯视图。
图17B图解了与本文公开的实施方式一致的实例生物样品分析传感器芯片的俯视图，所述实例生物样品分析传感器芯片覆盖有模塑的塑料盖，其被成型以形成样品室。
图17C图解了与本文公开的实施方式一致的实例生物样品分析传感器芯片的俯视图，所述实例生物样品分析传感器芯片被液压连接至样品递送管的样品室覆盖。
图17D图解了与本文公开的实施方式一致的实例生物样品分析传感器芯片的俯视图，所述实例生物样品分析传感器芯片被样品室覆盖并且被装在外部机壳中。
图18图解了与本文公开的实施方式一致的实例生物样品分析传感器芯片的俯视图。
图19是图解与本文公开的实施方式一致的用于电子地测试生物样品的方法的流程图。
图20是图解与本文公开的实施方式一致的用于电子生物样品分析的方法的流程图。
图21图解了实例计算模块，其可以用于实施本文描述的系统和方法的多种特征。
附图不意欲是详尽的或将本公开内容限制于公开的精确形式。应当理解本公开内容可以在修改和变更的情况下实践，并且本公开内容仅由权利要求和其等价物限制。
具体实施方式
本公开内容的实施方式涉及用于进行生物样品分析的系统和方法。在一些实例中，用于生物样品分析的系统包括外机壳、生物样品递送系统和电子生物样品传感器系统。生物样品递送系统可以配置为经由连接至样品室的一个或多个管递送在生物样品分析系统外部定位的液体生物样品至生物样品传感器系统，其中传感器室的至少一侧暴露于电子生物样品传感器系统中的传感器芯片。在数个实例中，电子生物样品传感器系统包括传感器芯片和电连接至传感器芯片的电子连接器，其中电子连接器配置为递送源-漏电压和源-栅偏压至传感器芯片中的晶体管，以及监测对应于生物样品内特定抗体(例如莱姆病的抗体)的存在的来自晶体管的电流。
图1图解了实例生物样品分析装置的俯视图。实例生物样品分析装置100包括外机壳，其包括配置为组装在一起以形成密封包围的第一筒等分部(half)140和第二筒等分部150。第一筒等分部140和第二筒等分部150可以对齐并且利用螺丝、螺栓、接头(tab)、销钉(dowel)或通过安装孔152插入的其它紧固件固定在一起。例如，第一筒等分部140中的四个安装孔152可以与第二筒等分部150中的四个安装孔152对齐以适当地对齐两个筒等分部，并且然后紧固件可以插入通过孔以将等分部固定在一起。
一般而言，生物样品分析装置100的外部机壳配置为封装在其中包围的电子生物样品传感器系统。在一些实例中，生物样品分析装置100的外部机壳可以包括为单个模塑部件的外机壳，其中模塑部件包括塑料、泡沫、橡胶、丙烯酸(亚克力，acrylic)、或任何其它足够水密的可模塑的材料。在其它实例中，第一筒等分部140可以铰接地连接至第二筒等分部150。当在关于第二筒等分部150的闭合位置中取向时，第一筒等分部140还可以在适当位置滑入配合(snap fit)、压入配合(press fit)或锁定，使得两个筒等分部一起形成单个筒。在一些实例中，第一筒等分部140和第二筒等分部150使用从第一或第二筒等分部中任一个突出的定位销(对齐销，alignment pin)或销钉对齐，并且将所述的定位销插入另一筒等分部上的定位孔(对齐孔，alignment hole)152。在一个这样的实例中，两个筒等分部可以滑入配合、成型配合(form fit)或压入配合在一起。可能的制造水密的外部筒机壳的其它方法如本领域中已知的，只要外部筒机壳至少包围样品室160和传感器芯片110。
仍参照图1，第二筒等分部150可以进一步包括传感器芯片110、芯片载体112、载体座114、电路板116和外部连接器180。例如，电路板116可以在第二等分机壳150的内部安装或成型配合并且可以电连接至外部连接器180。电路板116还可以支撑载体座114并且电连接至载体座114，载体座114又可以支撑芯片载体112并且电连接至芯片载体112。芯片载体112可以配置为物理地支撑传感器芯片110并且电连接至传感器芯片110。
在一些实例中，如本文公开的，传感器芯片110是具有一个或多个石墨烯晶体管的石墨烯芯片。石墨烯芯片可以包括在石墨烯芯片的上表面上定位的多个电子散射位点，其中每个散射位点包括共价结合的生物标记，其与由人体对特定感染或疾病的反应生成的特定抗体相关联(例如出于其结合至由人体响应莱姆病生成的抗体的倾向而选择的生物标记)。进一步，每个散射位点在特定的石墨烯晶体管上定位。散射位点进一步配置为当散射位点暴露于与特定的结合的生物标记相关联的一种或多种抗体时改变特定石墨烯晶体管的电性质。因此，通过跨越每个晶体管的源极(source)和漏极(drain)施加电压，并且适当地偏压源电压和栅电压，每个石墨烯晶体管配置为当暴露于如此液体样品时接通和/或增加电流：所述液体样品包含与结合至石墨烯晶体管的散射位点的特定生物标记相关联的一种或多种抗体。
传感器芯片110可以电连接至芯片载体112。例如，传感器芯片110可以引线结合至芯片载体112。在数个实施方式中，芯片载体112还支撑和保持传感器芯片110在适当位置。
芯片载体112可以电连接至载体座114。在数个实施方式中，载体座114支撑和保持芯片载体112在适当位置。芯片载体112可以进一步配置为滑入配合、成型配合或压入配合入载体座114，使得从芯片载体112延伸的生物电导线机械连接和电连接至载体座114，但是可以从载体座114机械地释放。
载体座114可以电连接至电路板116。在数个实施方式中，电路板116支撑和保持载体座114在适当位置。电路板116可以然后电连接至电连接器180。传感器芯片110关于电路板116的其它电和机械取向是可能的。例如，传感器芯片110可以通过引线结合、钎焊、倒装晶片焊球(solder ball)或本领域中已知的其它类型的机电结合(electro-mechanicalbond)直接地结合至电路板116。在一些实施方式中，线束(wire harness)或其它电连接机构可以促进传感器芯片110与电连接器180的电连接，使得不需要电路板116。
仍参照图1，生物样品递送系统可以配置为将传感器芯片110暴露于生物样品。生物样品递送系统可以包括一个或多个管176、一个或多个凸缘172和174、和样品室160。凸缘174和172可以通过一个或多个管176液压连接至样品室160，使得如果生物样品通过凸缘172或174中的任一个引入，则生物样品将流动通过管176，进入样品室160，并且然后如果持续的压力维持通过凸缘172或174中的一个，则生物样品可以被迫使从样品室160离开并且从另一个凸缘或凸缘174或172离开。例如，如果凸缘174是输入凸缘，则凸缘172可以充当出口凸缘。凸缘174中的一个可以用于利用洗涤液冲洗整个生物样品递送系统。管176可以与接合部176液压连接在一起。
在数个实例中，传感器芯片110与样品室160形成液密密封。例如，O形环162可以装配在样品室160的外轮缘上的O形环槽164内，使得当向上按压传感器芯片110抵靠样品室160时(例如当机壳等分部140和150闭合在一起时)，O形环162在O形环槽164内被压缩并且挤压样品室160和传感器芯片110二者，产生液密密封。
图2图解了生物样品分析装置100的侧视图。在由图2图解的非限制性实施方式中，机壳等分部140是机壳系统的上等分部并且机壳等分部150是机壳系统的下等分部。当两个等分部以在图2中图解的闭合位置配置时，样品室160从上部机壳等分部140向下突出并且进入下部机壳等分部150。进一步，样品室160通过传感器芯片110密封在底侧上，使得当生物样品通过凸缘172和/或174引入时，其流动通过管176，进入样品室160，并且接触传感器芯片110。
图3图解了生物样品分析装置100的后视图。在由图3图解的非限制性实例实施方式中，三个样品递送凸缘在机壳的外表面上定位并且配置为液压连接至外部样品递送系统。在一些实例中，凸缘174可以是输入凸缘并且凸缘172可以是出口凸缘。例如，凸缘174中的一个可以是生物样品输入凸缘，并且凸缘174中的一个可以是洗涤液输入凸缘。在其它实例中，可以使用仅两个凸缘，而在一些实例中，可以使用多于三个凸缘。可以使用用于将生物样品递送至传感器芯片的其它机构。例如，传感器芯片110可以浸泡在于试管、杜瓦瓶(dewar)、杯、导管包(catheter bag)或其它容器中储存的生物样品中。可选地，传感器芯片110可以定位在设计为携带生物样品的管内，或可以配置在测试条或测试卡上并且可以直接穿过生物样品(例如类似于妊娠测试条)。
图4是实例生物样品分析装置的照片。如图4图解的，机壳系统可以是丙烯酸机壳或塑料机壳。在其它实施方式中，机壳系统可以包括复合材料、金属、橡胶、硅氧烷、玻璃、树脂或本领域中已知的其它液密材料。
图5是来自实例生物样品分析装置的电子生物样品传感器系统的照片。如图5图解的，传感器芯片可以被引线结合至芯片载体，芯片载体可以被连接至载体座，并且载体座可以被安装在电路板(例如试验板)上。然后，电路板可以连接至电子连接器。在一些实施方式中，芯片载体是44-引脚芯片载体。电路板可以被定制以电连接至从芯片载体至连接器的引脚。在许多实施方式中，装配电子生物样品传感器系统，使得来自传感器芯片的每个晶体管通过芯片载体、载体座、电路板和/或电连接器完成电路。例如，电连接器可以包括用于VDS和VGS二者的连接器导线，以供应漏-源电压和栅-源偏压至传感器芯片上的每个晶体管。电连接器可以进一步包括多个通道导线以独立地监测和/或测量跨越每个晶体管的电流，使得每个通道监测不同的晶体管。在一些实例中，连接器是sub-D连接器。
图6图解了来自实例生物样品分析装置的电子生物样品传感器系统的俯视图。如图解的，实例电子生物样品传感器系统600可以包括传感器芯片610、芯片载体612、载体座614、电路板616和电连接器680。可选的实施方式可以只包括传感器芯片610和电连接器680。在一些实施方式中，电子生物样品传感器系统是包括一个或多个石墨烯晶体管的单个集成电路，每个晶体管被配置为将石墨烯晶体管栅极(transistor gate)暴露于外部环境(例如暴露于石墨烯晶体管的上表面上静置的液体样品)。电子生物样品传感器系统可以进一步包括VDS和VGS电路连接，以供应漏-源电压和栅-源偏压至每个晶体管，以及至少一个电通道——用于监测和/或测量通过每个晶体管的电流。
图7图解了来自与图6中图解的装置类似的实例生物样品分析装置的电子组件的侧视图。参考图7，电路板616可以通过芯片载体612和载体座614在电连接器680和传感器芯片610之间提供电连接，并且还可以向传感器芯片610、芯片载体612和/或载体座614提供结构支撑。例如，当传感器芯片610被结合至芯片载体612且芯片载体612被插入座614中时，电路板616和载体座612之间的结构结合为芯片载体612和传感器芯片610的结构位置提供刚性底座并且维持芯片载体612和传感器芯片610的结构位置。
图8图解了来自与图6和7中图解的装置类似的实例生物样品分析装置的电子组件的后视图。参考图8，传感器芯片610可以关于电路板616、载体座614和/或芯片载体612在中心定位。
图9图解了来自实例生物样品分析装置的下部筒组件的俯视图。下部筒机壳950可以包括模塑的或机械加工的塑料、丙烯酸、玻璃、陶瓷、复合材料、橡胶、金属或将是水密的并且为生物样品提供无菌环境的其它材料。在一些实例中，下部筒机壳950包括热固性塑料比如环氧树脂、聚酯或聚氨酯或来自热塑性塑料比如丙烯酸、聚氯乙烯或聚四氟乙烯(Teflon)。安装结构952可以是从机壳突出的销以安装和对齐上部筒组件，或可选地，可以是孔以接收来自上部筒组件的对齐和/或安装销、支柱或螺丝。其它对齐和/或紧固机构可以用于对齐和固定上部筒组件与下部筒组件。
图10图解了来自与图9中图解的装置类似的实例生物样品分析装置的下部筒组件的侧视图。参考图10，实例安装孔952可以垂直地延伸通过下部筒组件。
图11图解了来自与图9中图解的装置类似的实例生物样品分析装置的下部筒组件的后视图。参考图11，机壳950中的开口可以被定位并且配置为接收在图6-8中描述的电子生物样品传感器系统。
图12图解了来自实例生物样品分析装置的上部筒组件的俯视图。上部筒机壳1240可以包括模塑的或机械加工的塑料、丙烯酸、玻璃、陶瓷、复合材料、橡胶、金属或将是水密的并且为生物样品提供无菌环境的其它材料。在一些实例中，上部筒机壳950包括热固性塑料比如环氧树脂、聚酯或聚氨酯或来自热塑性塑料比如丙烯酸、聚氯乙烯或聚四氟乙烯(Teflon)。安装结构1252可以是从机壳突出的销以安装和对齐下部筒组件，或可选地，可以是孔以接收来自下部筒组件的对齐和/或安装销、支柱或螺丝。其它对齐和/或紧固机构可以用于对齐和固定上部筒组件与下部筒组件。
仍参考图12，上部筒组件可以进一步包括生物样品室1260、O形环槽1262、O形环1264和/或筒体对齐接头1266。例如，样品室1260可以配置为当通过来自电子生物传感器系统的传感器芯片密封在底侧上时保持液体生物样品。当上部和下部筒组件固定在一起时，O形环1264可以定位在O形环槽1262内并且配置为在样品室1260和传感器芯片之间形成密封。筒体对齐接头1266被成型以组装在下部筒组件上的类似形状的座内，以对齐上部和下部筒组件。
图13A图解了来自与图12中图解的装置类似的实例生物样品分析装置的上部筒组件的侧视图。参考图13A，样品室1260和筒体对齐接头1266可以从上部筒组件向下突出。
图13B图解了来自与图12和13A中图解的装置类似的实例生物样品分析装置的顶部筒组件的后视图。参考图13B，样品室1260和筒体对齐接头1266可以在上部筒组件内在中心定位。
图14图解了环氧树脂胶合或模塑在来自实例生物样品分析装置的芯片载体上的样品室的侧视图，所述芯片载体被夹紧在来自实例生物样品分析装置的传感器芯片上。参考图14，样品室1400包括配置为保持液体生物样品的模塑的固体材料(例如模塑的塑料)1490。传感器芯片1410定位在样品室1400的下侧上以完成密封，使得如果液体生物样品被放置在样品室中，重力将使得液体生物样品接触传感器芯片1410的上表面。可以使用环氧树脂、模塑的塑料、或另一种可模塑的或可成型的固体材料——其可以配置为与传感器芯片1410形成液密的和无菌的密封——将传感器芯片1410固定在样品室1400中。传感器芯片1410还可以挤压或夹紧O形环1464以形成液密的和无菌的密封。如由图14图解的，管道1476可以配置为递送液体生物样品进入样品室1400。
图15图解了来自实例生物样品分析装置的液体处理组件的俯视图。液体处理组件1500可以包括一个或多个管1576和一个或多个凸缘1572和1574。凸缘1572和1574配置为液压连接液体处理组件1500至外部液体源。例如，凸缘1574可以接受自液体生物样品源和/或清洁源——以能够利用洗涤液(例如盐水)冲洗液体处理系统——的输入。凸缘1572可以是液体排出凸缘以使得液体处理系统1500能够排出生物样品或洗涤液。凸缘1572和1574可以是例如Luer配件。管1576可以与一个或多个接合部连接器1578液压连接。可以利用洗涤液和/或利用蒸汽或化学杀菌(例如漂白剂、臭氧或过氧化氢)清洁液体处理组件1500和图12-14中图解的生物样品室1260。
图16A图解了来自与图15中图解的液体处理组件类似的实例生物样品分析装置的液体处理组件的侧视图并且图16B图解了来自与图15中图解的液体处理组件类似的实例生物样品分析装置的液体处理组件的正视图。如图解的，利用液密的连接机构比如衬片(burr)或成型配合连接，管1576可以连接至凸缘1574和1572。管1576还向下弯曲以递送液体生物样品进入样品室。
图17A图解了来自电子生物传感器系统的引线结合在芯片载体中的实例生物样品分析传感器芯片的俯视图。传感器芯片1710可以是具有多个石墨烯晶体管的石墨烯芯片，其中每个晶体管通过引线电连接至芯片载体1714。图17B图解了传感器芯片1710的俯视图，所述传感器芯片1710覆盖有模塑的塑料盖，其被成型以形成与图14中图解的样品室1400类似的样品室。因此，当液体生物样品被引入样品室时，重力将使得生物样品接触传感器芯片1710。图17C图解了传感器芯片1710的俯视图，所述传感器芯片1710覆盖有样品室，并且液压连接至配置为递送液体生物样品进入样品室1400的管1776。图17D图解了传感器芯片1710的俯视图，所述传感器芯片1710被样品室覆盖并且被装在与图1-4和6-14中公开的外部机壳类似的外部机壳中。
图18图解了用于电子生物样品传感器系统的实例生物样品分析传感器芯片的俯视图。例如，生物样品分析传感器芯片1800可以包括一个或多个晶体管1810。每个晶体管1810可以包括石墨烯。例如，每个晶体管1810可以包括sp2杂化碳(Csp2)，其为单个原子层厚或仅几个原子层厚。每个石墨烯晶体管1810可以进一步包括一个或多个电子散射位点，其中每个电子散射位点包括sp3杂化的碳。Sp3杂化碳能够与生物分子在Csp3轨道共价结合。共价结合的分子可以充当生物标记，其中预定的生物标记将另外地结合至活生物体(例如人或哺乳动物)响应具体的病毒、细菌、疾病或病患生成的预定的抗体。例如，可以通过利用重氮盐、硫酸、高锰酸钾或过氧化氢化学氧化，为石墨烯芯片准备化学功能。抗体附着可以开始于使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)将石墨烯上的羧酸基团键合至抗体或连接体上的胺基团。当直接附着至抗体不可能时，可以使用连接体分子。在一个实例中，链亲和素被用于结合生物素化的蛋白质，或者硝基三乙酸被用于结合His-标记的蛋白质。通过将反应体积充分限制为一组晶体管上的小液滴，多种抗体可以被附着至单个芯片。
在数个实施方式中，使用光刻法制造工艺形成与金属触点导线连接的石墨烯晶体管，可以构建石墨烯传感器芯片。例如，石墨烯可以是塑料膜上的CVD石墨烯，所述塑料膜被放置在晶片(例如硅晶片)上并且暴露于溶剂(例如丙酮)以溶解塑料并且将石墨烯留在晶片上。石墨烯然后可以被清洗(例如利用异丙醇、甲醇和/或水)并且被加热以移除残留物。在一些实例中，具有石墨烯层的晶片被加热持续30分钟和四小时之间。如果使用较短的时间，则具有石墨烯层的晶片可以暴露于150摄氏度至300摄氏度之间的热，而如果选择较长的加热时间，则具有石墨烯层的晶片可以暴露于室温下的空气。将石墨烯沉积在晶片上的其它方法是可能的，包括如本领域中已知的标准材料沉积工艺。
用于构建石墨烯传感器芯片的一个实例方法包括使用光刻法在晶片上沉积对齐记号和一些布线，沉积石墨烯层，然后使用光刻法沉积最后布线。构建石墨烯传感器芯片的另一个实例方法包括在单个步骤中沉积石墨烯和沉积所有布线。描述的步骤是非限制性的并且可以以任何顺序进行。在沉积石墨烯和线之后，许多实例包括将晶片切为芯片，使芯片结合入芯片载体，和将芯片装载在电路板上。数个实例进一步包括将芯片的座电连接至外部电连接器。在一些实例中，将芯片结合至芯片载体是引线结合过程。在一些实例中，芯片载体是44引脚陶瓷或塑料芯片载体，但是如本领域中已知的，其它芯片载体形式是可能的。
在一些实例中，配置电路板，使得至少两个引脚是电压输入并且其余的引脚是测量通道。例如，一个电压输入可以用于在石墨烯晶体管上设置漏-源偏压(VDS)并且另一个电压输入可以用于在石墨烯晶体管上设置栅-源偏压(VGS)。VDS导线可以电连接至每个石墨烯电阻器上的漏电极，并且VGS导线可以电连接至每个石墨烯电阻器的栅电极和/或源电极，并且可以用于设置栅/源偏压。当石墨烯晶体管暴露于液体样品时，测量通道导线然后可以电连接至个体石墨烯晶体管以测量电流。例如，当出于生物标记与具体的抗体的结合性质选择结合至石墨烯晶体管栅极的生物标记时。当具体的生物标记与具体的抗体结合时，石墨烯的导电性质改变，引起特定的晶体管接通，并且允许电流流动至晶体管的源极和各自测量通道。任何给定的传感器芯片上的石墨烯晶体管可以配置有设计与同样的抗体(例如用于莱姆病的抗体)结合的同样的生物标记，或多个生物标记可以用于不同的石墨烯晶体管，使得单个传感器芯片可以检测在单个液体样品中存在的多种抗体。
已知结合至特定抗体的任何生物标记可以在传感器芯片中使用以检测该抗体的存在。下列非限制性列举包括数种具有已知的抗体-生物标记关系的实例疾病和感染：
自身免疫性疾病
·桥本甲状腺炎
·甲状腺功能亢进
·多发性硬化
·类风湿性关节炎
细菌感染
·炭疽杆菌(炭疽)
·大肠杆菌(食物中毒)
·流感嗜血杆菌(细菌性流感)
·淋病双球菌(淋病)
·脑膜炎双球菌(脑膜炎)
·原形体(疟疾)
·普氏立克次体(斑疹伤寒)
·肠炎沙门氏菌(食物中毒，伤寒)
·葡萄球菌(食物中毒，葡萄球菌属)
·肺炎链球菌(肺炎)
·梅毒密螺旋体(梅毒)
病毒感染
·埃博拉病毒
·EB病毒(Epsein-Bar virus)
·甲、乙、丙、丁、戊型肝炎
·单纯疱疹病毒(唇疱疹，疱疹)
·带状疱疹(herpes zoster)(水痘，带状疱疹(shingles))
·HIV
·人冠状病毒(感冒)
·流感(感冒)
·诺如病毒(norovirus)
·鼻病毒属(感冒)
·轮状病毒
·SARS冠状病毒
·天花病毒(天花)
癌症标记
·甲胎蛋白
·β-2-微球蛋白
·β-人绒毛膜促性素
·降钙素
·癌症抗原123
·癌症抗原125
·癌症抗原15-3
·癌症抗原19-9
·癌症抗原27.29
·癌胚抗原
·嗜铬粒蛋白A
·细胞角蛋白
·人绒毛膜促性素
·骨桥蛋白
·前列腺特异性抗原
仍参考图18，晶体管1810可以在孔1868内组织和/或定位以在晶体管之上浓缩生物样品。孔1868可以由孔结构1866形成，所述孔结构1866可以包括塑料、橡胶、复合材料、硅氧烷或本领域中已知的其它结构材料的毛细管。每个孔868可以包括一个或多个晶体管1810，并且每个传感器芯片1800可以包括一个或多个孔1868，其中每个孔可以包括用于检测特定抗体的均一生物分子。在一些实例中，相同传感器芯片上的孔可以包括不同的生物分子，使得单个传感器芯片可以配置为检测多种抗体。所有晶体管1810和孔1868在传感器芯片1800上组成抗体检测表面。如图18图解的，抗体检测表面可以被包围在O形环1864内并且配置为利用液密密封在样品室内密封。接合焊盘(bond pad)或导线1812电连接至晶体管，并且允许传感器芯片电连接至芯片载体、载体座、电路板和/或外部电连接器。
图19是图解用于电子地测试生物样品的方法(例如使用生物样品分析装置)的流程图。用于电子地测试生物样品1900的方法可以包括在步骤1910将生物样品引入样品室。例如，生物样品可以是尿或血液，并且样品室可以是与图1-18中公开的实施方式类似的生物样品室和传感器芯片。方法1900可以进一步包括在步骤1920施加电压至传感器芯片。例如，电压可以被施加至电连接至传感器芯片内的晶体管的连接器导线以供应漏-源电压和栅-源偏压。方法1900可以进一步包括在步骤1930测量传感器测量通道上的电流。例如，可以通过电连接至相应的晶体管的连接器导线监测每个传感器测量通道。方法1900可以进一步包括在步骤1940监测电流随时间的改变，并且在步骤1950比较电流的改变与基线测量(例如当传感器芯片仅暴露于盐水或另一种对照液体时得到的电流测量)。方法1900可以进一步包括如果达到电流相对于基线的阈值改变，则在步骤1960返回“试验阳性”信号，其指示在图18中公开的一个或多个散射位点处存在抗体-生物分子结合。
测量传感器测量通道上的电流1930、监测电流随时间的改变1940、比较改变与基线测量1950和返回“试验阳性”信号的步骤可以由电子生物样品测试模块执行。例如，生物样品测试模块可以是如图21中公开的计算机模块，其包括利用一个或多个计算机程序编程的处理器，所述计算机程序配置为执行本文公开的步骤。方法1900的其它步骤可以由计算机模块类似地执行。
图20是图解用于电子生物样品分析的方法的流程图。用于电子生物样品分析的方法2000包括在步骤2010利用清洁缓冲液冲洗样品室。例如，样品室可以是与本文公开的实施方式类似的生物样品室，并且清洁缓冲液可以是本领域中已知的盐水溶液或其它无菌溶液。方法2000进一步包括在步骤2020施加电压至电子生物样品传感器系统。例如，电压可以跨越传感器芯片中的晶体管的源极与漏极和源极与栅极施加。方法2000进一步包括在步骤2030引入样品至样品室，在步骤2030施加电压至传感器和监测电流改变。如果生物样品包括与结合至传感器芯片晶体管中的散射位点的生物分子相应的抗体，施加的电压将使得电流从基线变化。步骤1910至1940可以在步骤2045重复多次以增加测量的统计显著性。方法2000可以进一步包括如果电流相对于基线的平均改变超过预定的阈值水平，则在步骤2050返回“试验阳性”信号。方法2000中公开的步骤可以由电子生物样品测试模块执行。例如，生物样品测试模块可以是图21中公开的计算机模块，其包括利用一个或多个计算机程序编程的处理器，所述计算机程序配置为执行本文公开的步骤。
在一些实例中，所有施加的和测量的电压参考共同基础(common ground)。单个装置测量可以包括施加电压(例如0.1V和1V之间)至所有石墨烯晶体管的漏极(VDS)和施加电压(例如-1V和1V之间)至感测室中的液体(VGS)。得到的液体电压(VREF)可以通过参比电极监测。可以通过记录当VREF是0V时所有传感器测量通道上的电流来测量芯片上的每个传感器的电基线。可以控制VGS，使得如果VREF上下改变(例如-1V至1V的范围内)同时保持VDS稳定。可以在所有传感器测量通道上测量电流。对于每个测量通道，得到的数据——当在Y轴电流和X轴VREF的情况下考虑时——可以利用线拟合。可以计算该线的斜率和X轴截距，其中拟合线的电基线电流、斜率和截距在装置测量中的每个传感器的测量向量中形成三个数据点。为了增加统计显著性，装置测量可以重复多次(例如3至5次)以获得每个传感器的测量向量的平均值和统计方差。可以使用如本文公开的计算机模块使此过程自动化。
在一些实例中，用于电子生物样品分析的方法包括连接用于电子生物样品分析的系统至电系统，利用清洁血清或缓冲液冲洗用于电子生物样品分析的系统，和测量基线装置测量以获得测量向量的基线集(baseline set)。方法可以进一步包括将生物样品注入系统和在培育期内定期测量装置测量(例如10、20或30分钟每分钟)。方法可以进一步包括利用清洁血清或缓冲液冲洗系统和定期测量装置测量(例如1、5或10分钟每分钟)。系统可以然后利用清洁血清或缓冲液再次冲洗和定期重复测量装置测量。方法可以进一步包括在将系统暴露于生物样品之前、期间和之后比较测量向量和分析该数据在许多类似功能化的传感器的测量向量中的显著改变，这其指示结合事件，其可以报告为阳性鉴定。
图21图解了实例计算模块，其可以用于实施本文公开的系统和方法的多个特征。在一个实施方式中，计算模块包括处理器和驻留于处理器上的一组计算机程序。该组计算机程序可以存储在非暂时性计算机可读介质上，该非暂时性计算机可读介质具有在其上体现的计算机可执行程序代码。计算机可执行代码可以配置为执行在图19中公开的用于电子地测试生物样品的方法1900的一个或多个步骤、和/或在图20中公开的用于电子生物样品分析的方法2000的一个或多个步骤。
如本文使用的，术语模块可以描述可以根据本申请的一个或多个实施方式执行的给定的功能单元。如本文使用的，可以利用任何形式的硬件、软件或其组合实施模块。例如，一个或多个处理器、控制器、ASIC、PLA、PAL、CPLD、FPGA、逻辑部件、软件例程或其它机构可以被实施以组成模块。在实施中，本文描述的多种模块可以实施为离散模块或描述的功能和特征在一个或多个模块中部分地或完全地共享。换句话说，如本领域普通技术人员在阅读此描述后将清楚的，本文描述的多种特征和功能可以在任何给定的应用中实施并且可以以多种组合和排列在一个或多个单独的或共享的模块中实施。虽然多种特征或功能元件可以独立地描述或要求保护为单独的模块，但是本领域普通技术人员将理解这些特征和功能可以在一个或多个共有的软件和硬件元件中共享，并且这样的描述不应当要求或暗示单独的硬件或软件部件被用于实施这样的特征或功能。
在使用软件完整地或部分地实施本申请的部件或模块的情况下，在一个实施方式中，可以实施这些软件元件以与能够执行关于其描述的功能的计算或处理模块一起操作。一个这样的实例计算模块显示在图21中。依照此实例-计算模块2100，描述多种实施方式。在阅读此描述后，相关领域技术人员将清楚如何使用其它计算模块或架构实施本申请。
现在参考图21，计算模块2100可以表示，例如，在台式计算机、便携式电脑、笔记本电脑和平板计算机；手持计算装置(平板电脑、PDA、智能手机、手机、掌上电脑、智能手表、智能眼镜等)；大型计算机、超级计算机、工作站或服务器；或给定的应用或环境可能期望或适合的任何其它类型的专用或通用计算装置内发现的计算或处理能力。计算模块2100还可以表示在给定的装置内嵌入的或以其它方式可用的计算能力。例如，计算模块可以在其它电子装置中发现，比如，例如，数码相机、导航系统、移动电话、便携式计算装置、调制解调器、路由器、WAP、终端和可以包括一些形式的处理能力的其它电子装置。
计算模块2100可以包括，例如，一个或多个处理器、控制器、控制模块或其它处理装置，比如处理器2104。可以使用通用或专用处理引擎——比如，例如，微处理器、控制器或其它控制逻辑——实施处理器2104。在图解的实例中，处理器2104被连接至总线2102，但是任何通信媒介可以用于促进与计算模块2100的其它部件的相互作用或用于外部通信。
计算模块2100还可以包括一个或多个存储器模块，在本文简称为主存储器2108。例如，优选地随机存取存储器(RAM)或其它动态存储器，可以用于存储待由处理器2104执行的信息和指令。主存储器2108还可以用于在待由处理器2104执行的指令的执行期间存储临时变量或其它中间信息。计算模块2100可以同样地包括只读存储器(“ROM”)或连接至总线2102用于存储处理器2104的静态信息和指令的其它静态储存装置。
计算模块2100还可以包括一个或多个不同形式的信息存储机构2110，其可以包括，例如，媒体驱动器2112和存储单元接口2120。媒体驱动器2112可以包括驱动器或其它机构以支持固定的或可移动的存储介质2114。例如，可以提供硬盘驱动器、固态驱动器、磁带驱动器、光盘驱动器、CD或DVD驱动器(R或RW)、或其它可移动的或固定的媒体驱动器。因此，存储介质2114可以包括，例如，由媒体驱动器2112读取、写入媒体驱动器2112或由媒体驱动器2112访问的硬盘、固态驱动器、磁带、盒式磁盘、光盘、CD或DVD、或其它可移动的或固定的介质。如这些实例阐明的，存储介质2114可以包括已经在其中存储计算机软件或数据的计算机可用的存储介质。
在可选的实施方式中，信息存储机构2110可以包括其它类似的工具，用于允许计算机程序或其它指令或数据加载入计算模块2100。这样的工具可以包括，例如，固定的或可移动的存储单元2122和存储接口2120。这样的存储单元2122和存储接口2120的实例可以包括程序盒式存储器(program cartridge)和盒式接口(cartridge interface)、可移动的存储器(例如，闪速存储器或其它可移动的存储器模块)和记忆槽、PCMCIA槽和卡、和允许软件和数据从存储单元2122传递至计算模块2100的其它固定的或可移动的存储单元2122和存储接口2120。
计算模块2100还可以包括通信接口2124。通信接口2124可以用于允许软件和数据在计算模块2100和外部装置之间传递。通信接口2124的实例可以包括调制解调器或软调制解调器(softmodem)、网络接口(比如以太网、网络接口卡、WiMedia、IEEE 802.XX或其它接口)、通信端口(比如例如，USB端口、IR端口、RS232端口
Figure BDA0002158049380000141
接口、或其它端口)、或其它通信接口。经由通信接口2124传递的软件和数据通常可以在信号上携带，所述信号可以是能够通过给定的通信接口2124交换的电子信号、电磁信号(其包括光信号)或其它信号。这些信号可以经由通道2128提供至通信接口2124。此通道2128可以携带信号并且可以使用有线或无线通信媒介实施。通道的一些实例可以包括电话线、蜂窝链路、RF链路、光链路、网络接口、局域或广域网络、和其它有线或无线通信通道。
在该文档中，术语“计算机程序介质”和“计算机可用的介质”被用于通常指暂时性或非暂时性介质比如，例如，存储器2108、存储单元2120、介质2114和通道2128。这些和其它多种形式的计算机程序介质或计算机可用的介质可以参与携带一个或多个序列的一个或多个指令至处理装置以便执行。在介质上体现的这样的指令通常被称为“计算机程序代码”或“计算机程序产品”(其可以以计算机程序或其它群组的形式分组)。当执行时，这样的指令可以使计算模块2100能够执行本文讨论的本申请的特征或功能。
在一些情况下，扩展性词语和短语比如“一个或多个”、“至少”、“但不限于”或其它类似短语的存在不应当解读为意思是在这样的扩展性短语可能不存在的情况下意图或要求较狭隘的情况。术语“模块”的使用不暗示描述或要求保护为模块的一部分的部件或功能均配置在共同包装中。事实上，模块的多个部件中的任一个或全部——无论控制逻辑或其它部件——可以在单个包装中组合或单独地维持，并且可以进一步分配在多个群组或包装中或跨越多个位置分配。
额外地，根据示例性框图、流程图和其它图示，描述本文陈述的多个实施方式。如本领域普通技术人员在阅读此文档后将清楚的，可以实施图解的实施方式和它们的多种替代选择而不限制于图解的实例。例如，框图和它们所附的描述不应当解释为指定特定的架构或配置。
虽然上面已经描述了本公开内容的多种实施方式，但应当理解它们仅通过举例呈现，并且不是限制性的。同样地，多个图可以描绘本公开内容的实例架构或其它配置，其被完成以帮助理解可以包括在本公开内容中的特征和功能。本公开内容不限于图解的实例架构或配置，而是可以使用多种架构或配置实施期望的特征。事实上，本领域技术人员将清楚可以如何实施可选的功能、逻辑或物理分区和配制以实施本公开内容的期望的特征。同样，除本文描述的那些之外的许多不同的构成模块名称可以被应用至多种分区。额外地，关于流程图、操作说明和方法权利要求，步骤在本文呈现的顺序不应当指定实施多种实施方式以相同的顺序执行叙述的功能，除非上下文另外规定。
虽然根据多种实例实施方式和实施，在上面描述了本公开内容，但是应当理解在单个实施方式中的一个或多个中描述的多个特征、方面和功能不在其适用性上限制于描述它们的具体的实施方式，而是相反地可以单独地或以多种组合应用于本公开内容的一个或多个其它实施方式中，无论是否描述了这样的实施方式和无论这样的特征是否作为描述的实施方式的一部分呈现。因而，本公开内容的宽度和范围不应当被任何上述示例性实施方式所限制。

Claims (10)

1.用于电子生物样品分析的方法，其包括：
引入包括生物样品的液体至样品室，所述样品室包括在传感器中的多个石墨烯晶体管，每个石墨烯晶体管具有源极和漏极并且具有施加到所述样品室中的液体的栅-源偏压，其中使用选择用于检测抗体的生物分子将所述多个石墨烯晶体管中的石墨烯晶体管功能化，并且使用选择用于检测不同抗体的不同生物分子将所述多个石墨烯晶体管中的不同的石墨烯晶体管功能化，其中：
所述多个石墨烯晶体管中的所述石墨烯晶体管配置为响应于暴露于其中存在抗体的样品液体输出拟合至具有电流、斜率和X-轴截距输出的线的测量向量，以及
所述多个石墨烯晶体管中的所述不同的石墨烯晶体管配置为响应于暴露于其中存在不同抗体的样品液体输出拟合至具有产生的不同的电流、斜率和X-轴截距的不同的线的不同的测量向量；
施加漏电压至所述传感器中的所述多个石墨烯晶体管中的所述石墨烯晶体管和所述不同的石墨烯晶体管的漏极；
施加栅-源偏压至传感器中的覆盖所述多个石墨烯晶体管中的所述石墨烯晶体管和所述不同的石墨烯晶体管的所述样品室中的液体；
测量响应于暴露于所述生物样品中的具有抗体的样品液体产生来自所述石墨烯晶体管的样品测量向量的线的斜率；
测量响应于暴露于所述生物样品中的具有不同抗体的样品液体产生来自所述不同的石墨烯晶体管的样品测量向量的不同线的不同斜率；和
通过确定所述样品测量向量落在与所述抗体的检测相对应的范围内，检测所述生物样品中的抗体。
2.权利要求1所述的方法，其中所述施加电压至所述传感器的所述石墨烯晶体管和所述不同的石墨烯晶体管进一步包括施加漏-源电压至所述石墨烯晶体管的漏极和所述不同的石墨烯晶体管的漏极，和施加栅-源偏压至覆盖所述石墨烯晶体管和所述不同的石墨烯晶体管的液体。
3.权利要求1所述的方法，其中所述生物样品是血液、血清、尿或脑液，并且所述石墨烯晶体管在上表面具有一个或多个包括sp3杂化碳的散射位点，所述散射位点能够使所述生物分子共价结合至所述石墨烯晶体管。
4.权利要求1所述的方法，其中所述测量来自所述传感器的样品测量向量的线的斜率定期进行，并且其中所述样品测量向量的斜率和X-轴截距以针对所述传感器中的所述石墨烯晶体管的测量向量中的三个数据点根据电流计算。
5.权利要求1所述的方法，进一步包括使用计算机模型并且标绘随时间的所述电流、斜率和X-轴截距，并且分析趋势以获得每个石墨烯晶体管的测量向量的平均值和统计方差。
6.权利要求1所述的方法，进一步包括利用单个生物样品冲洗所述样品室，并检测所述单个生物样品中存在的多种抗体。
7.权利要求6所述的方法，进一步包括在再引入所述生物样品至所述样品室之前分析所述单个生物样品的细菌感染和病毒感染。
8.权利要求7所述的方法，进一步包括重复所述方法多个循环，并且利用无菌溶液从所述样品室冲洗所述生物样品和再引入所述生物样品至所述样品室，并且当所述生物样品再引入所述样品室中时，施加漏-源电压和栅-源偏压至在所述石墨烯晶体管上再引入的生物样品，并且计算统计平均斜率和不同的斜率，其中将所述漏-源电压施加至所述石墨烯晶体管和所述不同的石墨烯晶体管的漏极，并将所述栅-源偏压施加至在所述石墨烯晶体管上再引入的生物样品的液体。
9.权利要求1所述的方法，进一步包括如果所述样品测量向量在SARS冠状病毒的样品范围内，返回“试验阳性”信号。
10.用于电子地分析生物样品的系统，其包括：
处理器；和
传感器，其包括多个石墨烯晶体管，每个石墨烯晶体管在所述石墨烯晶体管的上表面上包括一个或多个包括sp3杂化碳的散射位点，其中：
生物分子与石墨烯晶体管的sp3杂化的散射位点共价结合；并且
不同的生物分子与不同的石墨烯晶体管的不同的sp3杂化的散射位点共价结合；以及
驻留于所述处理器上的至少一个计算机程序；
其中所述计算机程序被存储在非暂时性计算机可读介质上，所述非暂时性计算机可读介质具有在其上体现的计算机可执行程序代码，所述计算机可执行程序代码配置为：
在生物样品暴露于所述传感器的每个石墨烯晶体管期间，施加漏电压至所述传感器的每个石墨烯晶体管，所述传感器配置为响应于暴露于所述生物样品，并且当具有与所述石墨烯晶体管的sp3散射位点共价结合的生物分子和与所述不同的石墨烯晶体管的不同的sp3散射位点共价结合的不同的生物分子的所述传感器暴露于预定的抗体时输出电流、斜率、和X-轴截距输出；
对于每个石墨烯晶体管，测量来自所述传感器的电流、斜率和X-轴截距输出；并且
确定与所述生物分子和所述不同的生物分子相对应的所述石墨烯晶体管和所述不同的石墨烯晶体管的电流、斜率和X-轴截距是否充分地在预定的统计阈值内的所述电流、斜率和X-轴截距的范围内。
CN201910723407.XA 2014-04-28 2015-04-16 用于电子生物样品分析的系统和方法 Active CN110385151B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/263,954 US9618476B2 (en) 2014-04-28 2014-04-28 System and method for electronic biological sample analysis
US14/263,954 2014-04-28
CN201580035141.XA CN106461586B (zh) 2014-04-28 2015-04-16 用于电子生物样品分析的系统和方法
PCT/US2015/026254 WO2015167817A1 (en) 2014-04-28 2015-04-16 System and method for electronic biological sample analysis

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580035141.XA Division CN106461586B (zh) 2014-04-28 2015-04-16 用于电子生物样品分析的系统和方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110385151A CN110385151A (zh) 2019-10-29
CN110385151B true CN110385151B (zh) 2022-07-26

Family

ID=54334529

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910723407.XA Active CN110385151B (zh) 2014-04-28 2015-04-16 用于电子生物样品分析的系统和方法
CN201580035141.XA Active CN106461586B (zh) 2014-04-28 2015-04-16 用于电子生物样品分析的系统和方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580035141.XA Active CN106461586B (zh) 2014-04-28 2015-04-16 用于电子生物样品分析的系统和方法

Country Status (6)

Country Link
US (2) US9618476B2 (zh)
EP (1) EP3149464B1 (zh)
JP (1) JP6726107B2 (zh)
CN (2) CN110385151B (zh)
ES (1) ES2821887T3 (zh)
WO (1) WO2015167817A1 (zh)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11119097B2 (en) * 2011-12-05 2021-09-14 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Graphene-biomolecule bioelectronic devices
US10782285B2 (en) 2014-10-03 2020-09-22 Rite Taste, LLC Device and method for chemical analysis
EP3201627B1 (en) 2014-10-03 2020-02-12 Rite Taste, LLC System for detecting gluten in food samples
US11262354B2 (en) 2014-10-20 2022-03-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Disposable sensor elements, systems, and related methods
JP2019527365A (ja) 2016-06-15 2019-09-26 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッドＢｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｃｉｍｅｄ，Ｉｎｃ． ガス採取用カテーテル
EP3528703A1 (en) 2016-10-21 2019-08-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Gas sampling device
CN107179342B (zh) * 2017-05-18 2019-04-02 山东理工大学 一种基于GQDs-CuO@3D-rGO的乙肝标志物免疫传感器的制备方法及应用
CN110769742B (zh) 2017-05-19 2022-07-29 波士顿科学国际有限公司 用于评定患者的健康状况的系统和方法
US10852264B2 (en) 2017-07-18 2020-12-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Systems and methods for analyte sensing in physiological gas samples
US11209416B2 (en) 2017-07-28 2021-12-28 Graphene-Dx, Inc. Device and method for chemical analysis
AU2019211495A1 (en) 2018-01-29 2020-09-17 Graphene-Dx, Inc. Methods and devices for detection of pathogens
US11166636B2 (en) 2018-02-20 2021-11-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Breath sampling mask and system
US11561197B2 (en) 2018-06-29 2023-01-24 AMMR Joint Venture Electronic detection of a target based on enzymatic cleavage of a reporter moiety
EP3867639A1 (en) 2018-10-19 2021-08-25 Regents of the University of Minnesota Systems and methods for detecting a brain condition
EP3861329A1 (en) 2018-11-27 2021-08-11 Boston Scientific Scimed Inc. Systems and methods for detecting a health condition
JP7104378B2 (ja) * 2018-12-04 2022-07-21 株式会社村田製作所 ウイルス検出システム、ウイルス検出方法、及びウイルス検出プログラム
EP3899515B1 (en) 2018-12-18 2023-01-25 Boston Scientific Scimed Inc. Systems and methods for measuring kinetic response of chemical sensor elements comprising graphene varactors
US11717202B2 (en) 2019-04-10 2023-08-08 Foothold Labs Inc. Mobile lab-on-a-chip diagnostic system
CN114651178A (zh) 2019-09-10 2022-06-21 波士顿科学国际有限公司 气体测量装置和方法
JP2023517504A (ja) * 2020-03-20 2023-04-26 グラフェン－ディーエックス，インコーポレイテッド 生体試料中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを検出するためのグラフェンベースのセンサ
CN111474365B (zh) * 2020-03-27 2021-09-17 北京大学 一种生物传感器及制备方法和病毒检测系统及方法
AR122169A1 (es) 2020-05-27 2022-08-24 Gisens Biotech S A Sensores y sistemas basados en transistores de efecto de campo, métodos de preparación y dispositivos para su operación
AU2021347357A1 (en) * 2020-09-24 2023-04-20 InnoTech Precision Medicine, Inc. Systems, apparatus, and methods for detecting pathogens
US11810953B2 (en) 2020-11-05 2023-11-07 Graphenea Semiconductor SLU Sensor having graphene transistors
CN113125544B (zh) * 2021-03-10 2022-10-18 复旦大学 一种冠状病毒和流感病毒检测装置及方法
JP7450577B2 (ja) 2021-03-23 2024-03-15 株式会社東芝 ケミカルセンサモジュール及び検体物質の識別方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101405410A (zh) * 2006-03-21 2009-04-08 皇家飞利浦电子股份有限公司 具有传感器阵列的微电子传感器装置
CN101466848A (zh) * 2006-06-08 2009-06-24 皇家飞利浦电子股份有限公司 用于dna检测的微电子传感器装置

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1423687A1 (en) 2001-08-08 2004-06-02 The Arizona Board of Regents Nucleic acid field effect transistor
US20100248209A1 (en) * 2006-06-30 2010-09-30 Suman Datta Three-dimensional integrated circuit for analyte detection
CA2672315A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Ion Torrent Systems Incorporated Methods and apparatus for measuring analytes using large scale fet arrays
EP2195648B1 (en) 2007-09-12 2019-05-08 President and Fellows of Harvard College High-resolution molecular graphene sensor comprising an aperture in the graphene layer
US8440467B2 (en) * 2007-09-28 2013-05-14 William Marsh Rice University Electronic switching, memory, and sensor devices from a discontinuous graphene and/or graphite carbon layer on dielectric materials
KR101026468B1 (ko) * 2008-09-10 2011-04-01 한국전자통신연구원 생분자 검출 장치 및 검출 방법
EP2172768A1 (en) * 2008-10-06 2010-04-07 Sony Corporation A sensor for detecting an analyte
WO2010059687A2 (en) 2008-11-18 2010-05-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A semiconductor for measuring biological interactions
US8169006B2 (en) * 2008-11-29 2012-05-01 Electronics And Telecommunications Research Institute Bio-sensor chip for detecting target material
US20100255984A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-07 Brookhaven Science Associates, Llc Monolayer and/or Few-Layer Graphene On Metal or Metal-Coated Substrates
US8962279B2 (en) 2009-12-30 2015-02-24 Intel Corporation Solid-phase chelators and electronic biosensors
WO2012050646A2 (en) 2010-06-29 2012-04-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Biomimetic chemical sensors using nanoelectronic readout of olfactory receptors
US20140042390A1 (en) * 2011-02-16 2014-02-13 The Regents Of University Of California Interpenetrating networks of carbon nanostructures and nano-scale electroactive materials
WO2012112746A1 (en) * 2011-02-16 2012-08-23 Wayne State University Biocompatible graphene sensor
US9162885B2 (en) * 2011-02-17 2015-10-20 Rutgers, The State University Of New Jersey Graphene-encapsulated nanoparticle-based biosensor for the selective detection of biomarkers
US9676621B2 (en) 2011-02-18 2017-06-13 Uwm Research Foundation, Inc. Graphene-based field-effect transistor biosensors
US9339790B2 (en) * 2011-05-19 2016-05-17 Research Foundation Of The City University Of New York Chemically Modified Graphene
WO2013033359A1 (en) * 2011-08-31 2013-03-07 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Carbon nanotube biosensors and related methods
US8940235B2 (en) * 2011-10-04 2015-01-27 Samsung Electronics Co., Ltd. Thin-film transistors for chemical sensor applications
US20130089932A1 (en) * 2011-10-10 2013-04-11 Qiang Wu FET Sensor and Methods for Detecting Melamine
WO2013065073A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Universita' Degli Studi Di Bari Organic field -effect transistor sensor
WO2013112541A2 (en) * 2012-01-23 2013-08-01 The Ohio State University Devices and methods for the rapid and accurate detection of analytes
US9758821B2 (en) 2012-04-17 2017-09-12 International Business Machines Corporation Graphene transistor gated by charges through a nanopore for bio-molecular sensing and DNA sequencing
WO2014021991A1 (en) * 2012-07-31 2014-02-06 New York University Covalently patterned graphene surfaces by a force accelerated cycloaddition reaction
US20150276709A1 (en) * 2012-08-06 2015-10-01 Quantumdx Group Limited Methods and kit for nucleic acid sequencing
US9097658B2 (en) * 2012-12-06 2015-08-04 International Business Machines Corporation Carbon based biosensors and processes of manufacturing the same
EP2946205A4 (en) * 2013-01-20 2016-08-24 Tracense Systems Ltd SYSTEMS AND METHODS FOR IDENTIFYING EXPLOSIVES
EP2989440A4 (en) * 2013-04-25 2017-01-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Opioid detection based on high quality graphene transistor arrays and a synthetic mu receptor
US10267763B2 (en) * 2013-12-04 2019-04-23 The Regents Of The University Of Michigan Graphene nanoelectronic heterodyne sensor for rapid and sensitive vapor detection

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101405410A (zh) * 2006-03-21 2009-04-08 皇家飞利浦电子股份有限公司 具有传感器阵列的微电子传感器装置
CN101466848A (zh) * 2006-06-08 2009-06-24 皇家飞利浦电子股份有限公司 用于dna检测的微电子传感器装置

Also Published As

Publication number Publication date
EP3149464A4 (en) 2018-02-28
US20160025675A1 (en) 2016-01-28
ES2821887T3 (es) 2021-04-28
EP3149464B1 (en) 2020-09-02
CN110385151A (zh) 2019-10-29
CN106461586A (zh) 2017-02-22
CN106461586B (zh) 2019-08-27
JP2017514141A (ja) 2017-06-01
EP3149464A1 (en) 2017-04-05
JP6726107B2 (ja) 2020-07-22
WO2015167817A1 (en) 2015-11-05
US20150309018A1 (en) 2015-10-29
US9618476B2 (en) 2017-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110385151B (zh) 用于电子生物样品分析的系统和方法
EP3280822B1 (en) System for dna sequencing
US11215580B2 (en) System and method for DNA sequencing and blood chemistry analysis
US20210382046A1 (en) Chemically differentiated sensor array
Manickam et al. A CMOS electrochemical impedance spectroscopy (EIS) biosensor array
CN102822674A (zh) 具有扩大的动态范围的阵列及相关方法
US20190187148A1 (en) Biomolecular interaction detection devices and methods
JP2017531157A (ja) 体液中の物質を検出するためのシステム及び方法
CN107110807A (zh) 用于检测分析物的方法和系统
CN102026724A (zh) 传感器阵列和制造传感器阵列的方法
US11796537B2 (en) Sealed fluid chamber with planarization for biomolecular sensors and related methods
KR102138344B1 (ko) 유체 분석을 위한 카트리지 및 분석기
US20140235480A1 (en) Ultra-sensitive Detection of Analytes
US20180372732A1 (en) Method for Detecting Particles in a Sample, Detection Device, and Microfluidic System for Examining a Sample
EP3993907A1 (en) Transportation and detection of analytes
Uno Modeling and simulation of electrochemical biosensors based on cmos lsi chips
Pittino Prospects of nanoelectronic biosensing with high-frequency impedance spectroscopy
CN214408785U (zh) 生物芯片检测装置及其生物传感器平台
US20230333051A1 (en) Scalable apparatuses and models for determining analytically efficient transfer curve parameters for sensor ics with 2d field effect transistors
Cossettini Investigation and Development of CMOS Pixelated Nanocapacitor Biosensors for Quantitative Analyses
Tashtoush Miniaturized IC Biosensors on a Single Chip for Biological/Biomedical Applications
CN114460149A (zh) 生物芯片检测装置及其生物传感器平台、制法和应用
TW202101003A (zh) 複合微珠體及其應用
KR20130029043A (ko) 연속 샘플링 장치 및 관련 방법
ES2347617A1 (es) Dispositivo sensor interdigitado perfeccionado basado en anticuerpos marcados con nanoparticulas conductoras.

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: California, USA

Applicant after: Cartier biology

Address before: California, USA

Applicant before: NANOMEDICAL DIAGNOSTICS Inc.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant