ES2821887T3 - Sistema para el análisis electrónico de muestras biológicas - Google Patents

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Abstract

Un sistema (100; 600; 1400) para análisis electrónico de muestras biológicas, que comprende: un sensor de muestras biológicas, en el que el sensor de muestras biológicas (110; 610; 1410; 1710; 1800) comprende una pluralidad de transistores (1810) que comprenden carbono hibridado con sp2 en forma de grafeno caracterizado por que: uno o más de los transistores (1810) comprenden un sitio de dispersión en una superficie superior; y el sitio de dispersión comprende un enlace covalente a un biomarcador y comprende carbono hibridado con sp3, estando el carbono hibridado con sp3 unido de manera covalente a un biomarcador, de modo que si el biomarcador se expone a una muestra biológica infectada mientras se aplica tensión al transistor (1810), la conductancia del transistor (1810) cambiará.

Description

DESCRIPCIÓN
Sistema para el análisis electrónico de muestras biológicas
Campo técnico
La presente divulgación está dirigida al análisis electrónico de muestras biológicas.
Antecedentes
Las tecnologías de diagnóstico dirigidas a detectar infecciones virales o bacterianas, u otras dolencias, dentro de una muestra biológica generalmente no tienen la sensibilidad para detectar directamente la presencia de agentes infecciosos tales como bacterias, virus o tejido enfermo (por ejemplo, cáncer) antes de se produzca una respuesta inmune. Por lo tanto, la mayoría de las tecnologías de diagnóstico detectan tales infecciones o dolencias mediante la detección de anticuerpos creados por el sistema inmunológico de un paciente en respuesta a la afección particular. Por ejemplo, estas técnicas de detección de anticuerpos actualmente no son capaces de detectar muchas enfermedades durante el primer mes de infección (por ejemplo, enfermedad de Lyme). Existen técnicas analíticas y de tratamiento de muestras a escala de laboratorio capaces de detectar marcadores en una etapa temprana de la infección. Sin embargo, estas técnicas de laboratorio requieren tiempo, experiencia y material que impiden el uso clínico común. Uno de estos sensores a escala de laboratorio se basa en la detección directa mediante dispositivos de nanotubos de carbono. Estos sensores se han desarrollado en laboratorios académicos de todo el mundo. Un material relacionado, el grafeno, ha tenido menos desarrollo académico, pero se entiende que tiene un uso potencial similar. Sin embargo, estas tecnologías de laboratorio de nanoelectrónica especializadas aún no se han convertido en sistemas o métodos de diagnóstico prácticos.
Generalmente, el análisis de muestras biológicas para determinar la presencia de anticuerpos se puede realizar en muestras de sangre u orina. Los sistemas de diagnóstico de sangre actuales se basan en tecnologías que incluyen inmunoensayo ligado a enzimas (ELISA), electroforesis en gel y hemocultivo. Todas estas son tecnologías maduras y probadas. Las tres pruebas requieren un tiempo considerable para ejecutarse, desde varias horas hasta varios días.
Las pruebas de ELISA y electroforesis en gel generalmente miden la respuesta del sistema inmunológico a una enfermedad (por ejemplo, la presencia de anticuerpos), más que la presencia de la propia enfermedad. La mayoría de las pruebas de diagnóstico, incluyendo las pruebas de electroforesis en gel y ELISA, requieren la detección de una molécula indicadora o un marcador molecular. En estas pruebas, se requiere una molécula indicadora o amplificadora para generar una señal medible.
Todas estas pruebas requieren una experiencia significativa o un equipo de automatización muy costoso para su ejecución. Esto se debe en parte a las múltiples etapas y a los reactivos especializados necesarios. Por ejemplo, las pruebas de ELISA son particularmente complicadas. Las pruebas de ELISA incluyen recubrir un pozo o superficie de medición con una copia de un marcador químico creado por un agente infeccioso conocido como antígeno, incubar una muestra biológica (por ejemplo, sangre, suero, orina o líquido cefalorraquídeo) y exponer el pozo de medición a la muestra biológica para permitir que el anticuerpo, si está presente, se una al antígeno. El proceso de unión está sujeto a las leyes termodinámicas de probabilidad y no es perfecto, de modo que algunos anticuerpos se unirán incorrectamente o no se unirán donde deberían. La prueba de ELISA incluye además lavar la muestra del paciente del pozo, agregar una solución con un anticuerpo indicador destinado a unirse a los anticuerpos unidos a la pared del pozo, enjuagar el pozo por segunda vez y agregar un colorante indicador al que se pretende cambiar de color en la presencia de un colorante indicador. Estas etapas también están sujetas a variaciones en eficiencia y precisión de unión.
Las pruebas de electroforesis en gel también son complicadas. En muchos casos, generalmente se prefiere ELISA por su costo y dificultad. No todos los agentes infecciosos pueden detectarse mediante el uso de un hemocultivo; por ejemplo, la infección por Borelia burgdoferi generalmente no se identifica mediante un hemocultivo. La complejidad de estas pruebas las hace extremadamente dependientes del operador, creando la posibilidad de variación en la precisión de los resultados de la prueba según la experiencia y la habilidad del operador. La automatización podría mejorar la precisión y disminuir la variación de las pruebas, pero estas soluciones automatizadas no están fácilmente disponibles.
Otra técnica de análisis de muestras biológicas se basa en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), cuyos clones se dirigen a pequeños fragmentos de ADN. Esta es una técnica de alta sensibilidad, pero también requiere una experiencia significativa o un equipo automatizado muy costoso para funcionar correctamente, y requiere varias horas para cada prueba.
Todas estas pruebas disponibles en la actualidad son costosas, dependen en gran medida del operador y carecen de la especificidad de sensibilidad para detectar muchas enfermedades de manera precisa y fiable, particularmente en los estados iniciales de la enfermedad (por ejemplo, enfermedad de Lyme).
Sumario de realizaciones
La presente divulgación está dirigida a un sistema y a un método de análisis electrónico de muestras biológicas. En particular, la presente divulgación está dirigida a la detección directa de enfermedades y/o infecciones utilizando un circuito nanoelectrónico al permitir la unión de anticuerpos directamente con un circuito electrónico en el dispositivo de prueba, exponiendo el dispositivo de prueba a una muestra biológica y midiendo cambios en las propiedades eléctricas del sistema de circuito electrónico-anticuerpo. Los cambios en las propiedades eléctricas se analizan para determinar la presencia de infección en la muestra. Esta técnica puede ser extraordinariamente sensible y puede diseñarse para minimizar drásticamente los efectos de la unión inadecuada de anticuerpos.
Este sistema se describe básicamente en los documentos: US 2011/217763 A1, US 2010/133510 A1, PHONG NGUYEN ET AL: "Graphene Interfaced with Biological Cells: Opportunities and Challenges" y WO 2012/112746 A1, que corresponde al preámbulo de la presente reivindicación 1.
De acuerdo con la invención, esta técnica se mejora proporcionando sitios de dispersión con carbono hibridado con sp3 y uniendo covalentemente el carbono hibridado con sp3 a un biomarcador.
Como se divulga en el presente documento, el sistema electrónico de análisis de muestras biológicas de la invención incluye un sensor de muestras biológicas que comprende uno o más transistores, que comprenden carbono hibridado con sp2 en forma de grafeno, incluyendo cada transistor uno o más sitios de dispersión, e incluyendo cada sitio de dispersión carbono hibridado con sp3 en el que el carbono hibridado con sp3 se une de manera covalente a moléculas de biomarcadores de manera que las propiedades eléctricas del transistor cambian cuando se exponen a muestras biológicas de pacientes con infecciones o enfermedades correspondientes al biomarcador.
Algunas realizaciones de la divulgación incluyen además un sistema de manipulación de líquidos y una carcasa conformada para formar una cámara de muestras estanca y ubicada internamente. El sistema de sensor electrónico de muestras biológicas y el sistema de manipulación de líquidos están encapsulados en la carcasa. En algunas realizaciones, el sistema de suministro de líquido incluye una cámara de muestras y una o más bridas acopladas hidráulicamente a la cámara de muestras, en la que la cámara de muestras forma una junta hermética a los líquidos contra el chip sensor.
También como se describe en el presente documento, un método de ejemplo para el análisis electrónico de muestras biológicas incluye introducir una muestra biológica a un sensor electrónico de análisis de muestras biológicas, aplicar tensión al sensor electrónico de análisis de muestras biológicas, medir la corriente del sensor de análisis de muestras biológicas, comparar la corriente medida con una corriente de línea de base, y devolver un "positivo de prueba" si el cambio en la corriente excede un umbral predeterminado. Por ejemplo, la muestra biológica puede ser una muestra de orina, sangre, suero o fluido cerebral. Las etapas de introducir una muestra biológica, aplicar tensión y medir la corriente pueden repetirse y alternarse en un ciclo con el lavado del sensor de análisis de muestras biológicas con una solución estéril. La repetición de estas etapas aumentará la importancia estadística de los resultados y reducirá el ruido de muestreo.
Breve descripción de los dibujos
La presente divulgación, de acuerdo con una o más diversas realizaciones, se describe en detalle con referencia a las siguientes figuras. Las figuras se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y simplemente representan realizaciones típicas o de ejemplo de la divulgación.
La figura 1 ilustra una vista superior de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de acuerdo con realizaciones divulgadas en el presente documento.
La figura 2 ilustra una vista lateral de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de acuerdo con realizaciones divulgadas en el presente documento.
La figura 3 ilustra una vista posterior de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de acuerdo con realizaciones divulgadas en el presente documento.
La figura 4 es una fotografía de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo de acuerdo con realizaciones divulgadas en el presente documento.
La figura 5 es una fotografía de un sistema sensor electrónico de muestras biológicas de un ejemplo de dispositivo de análisis de muestras biológicas de acuerdo con realizaciones divulgadas en el presente documento.
La figura 6 ilustra una vista superior de un sistema sensor electrónico de muestras biológicas de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo de acuerdo con realizaciones divulgadas en el presente documento. La figura 7 ilustra una vista lateral de un sistema sensor electrónico de muestras biológicas de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo de acuerdo con realizaciones divulgadas en el presente documento.
La figura 8 ilustra una vista posterior de un sistema sensor electrónico de muestras biológicas de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo de acuerdo con realizaciones divulgadas en el presente documento. La figura 9 ilustra una vista superior de un conjunto de cartucho inferior de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo de acuerdo con realizaciones divulgadas en el presente documento.
La figura 10 ilustra una vista lateral de un conjunto de cartucho inferior de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo de acuerdo con realizaciones divulgadas en el presente documento.
La figura 11 ilustra una vista posterior de un conjunto de cartucho inferior de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo de acuerdo con realizaciones divulgadas en el presente documento.
La figura 12 ilustra una vista superior de un conjunto de cartucho superior de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo de acuerdo con realizaciones divulgadas en el presente documento.
La figura 13A ilustra una vista lateral de un conjunto de cartucho superior de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo de acuerdo con realizaciones divulgadas en el presente documento.
La figura 13B ilustra una vista posterior de un conjunto de cartucho superior de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo de acuerdo con realizaciones divulgadas en el presente documento.
La figura 14 ilustra una vista lateral de una cámara de muestras de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo de acuerdo con realizaciones divulgadas en el presente documento.
La figura 15 ilustra una vista superior de un conjunto de manipulación de líquidos de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo de acuerdo con realizaciones descritas en el presente documento.
La figura 16A ilustra una vista lateral de un conjunto de manipulación de líquidos de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo de acuerdo con realizaciones descritas en el presente documento.
La figura 16B ilustra una vista frontal de un conjunto de manipulación de líquidos de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo de acuerdo con realizaciones divulgadas en el presente documento.
La figura 17A ilustra una vista superior de un ejemplo de chip sensor de análisis de muestras biológicas unido por cable en un soporte de chip de acuerdo con realizaciones divulgadas en el presente documento.
La figura 17B ilustra una vista superior de un chip sensor de análisis de muestras biológicas de ejemplo cubierto con una cubierta de plástico moldeado conformado para formar una cámara de muestras de acuerdo con realizaciones divulgadas en el presente documento.
La figura 17C ilustra una vista superior de un chip sensor de análisis de muestras biológicas de ejemplo cubierto por una cámara de muestras que está acoplada hidráulicamente a un tubo de suministro de muestras de acuerdo con realizaciones divulgadas en el presente documento.
La figura 17D ilustra una vista superior de un chip sensor de análisis de muestras biológicas de ejemplo cubierto por una cámara de muestras y encerrado en una carcasa externa de acuerdo con realizaciones divulgadas en el presente documento.
La figura 18 ilustra una vista superior de un ejemplo de chip sensor de análisis de muestras biológicas de acuerdo con realizaciones descritas en el presente documento.
La figura 19 es un diagrama de proceso que ilustra un método para probar electrónicamente una muestra biológica de acuerdo con realizaciones divulgadas en el presente documento.
La figura 20 es un diagrama de proceso que ilustra un método para el análisis electrónico de muestras biológicas de acuerdo con realizaciones divulgadas en el presente documento.
La figura 21 ilustra un módulo informático de ejemplo que puede usarse para implementar diversas características de los sistemas y métodos divulgados en el presente documento.
Las figuras no pretenden ser exhaustivas o limitar la divulgación a la forma precisa divulgada. Debe entenderse que la divulgación se puede poner en práctica con modificaciones y alteraciones, y que la divulgación puede estar limitada únicamente por las reivindicaciones y sus equivalentes.
Descripción detallada
Las realizaciones de la presente divulgación están dirigidas a sistemas y métodos para realizar análisis de muestras biológicas. En algunos ejemplos, un sistema para el análisis de muestras biológicas incluye una carcasa exterior, un sistema de suministro de muestras biológicas y un sistema sensor electrónico de muestras biológicas. El sistema de suministro de muestras biológicas puede configurarse para entregar una muestra biológica líquida ubicada externamente desde el sistema de análisis de muestras biológicas al sistema sensor de muestras biológicas a través de uno o más tubos acoplados a una cámara de muestras, en el que al menos un lado de la cámara de sensor está expuesto a un chip sensor en el sistema sensor electrónico de muestras biológicas. En varios ejemplos, el sistema de sensor electrónico de muestras biológicas incluye el chip sensor y un conector electrónico, acoplado eléctricamente al chip sensor, en el que el conector electrónico está configurado para entregar tensión de drenaje de fuente y polarización de puerta de fuente a transistores en el chip sensor, así como para monitorizar el flujo de corriente desde los transistores que corresponde a la presencia de anticuerpos particulares (por ejemplo, anticuerpos para la enfermedad de Lyme) dentro de la muestra biológica.
La figura 1 ilustra una vista superior de un ejemplo de dispositivo de análisis de muestras biológicas. Un ejemplo de dispositivo de análisis de muestras biológicas 100, una carcasa exterior que comprende una primera mitad de cartucho 140 y una segunda mitad de cartucho 150 están configuradas para encajar juntas para formar un recinto sellado. La primera mitad del cartucho 140 y la segunda mitad del cartucho 150 pueden alinearse y fijarse juntas con tornillos, pernos, lengüetas, clavijas u otros sujetadores insertados a través de orificios de montaje 152. Por ejemplo, cuatro orificios de montaje 152 en la primera mitad del cartucho 140 pueden alinearse con cuatro orificios de montaje 152 en la segunda mitad del cartucho 150 para alinear adecuadamente las dos mitades del cartucho, y luego pueden insertarse sujetadores a través de los orificios para fijar las mitades juntas.
La carcasa externa del dispositivo de análisis de muestras biológicas 100, en general, está configurada para encapsular un sistema sensor electrónico de muestras biológicas encerrado en la misma. En algunos ejemplos, la carcasa externa del dispositivo de análisis de muestras biológicas 100 puede comprender una carcasa exterior que es un solo componente moldeado en el que el componente moldeado comprende plástico, espuma, caucho, acrílico o cualquier otro material moldeable que sea suficientemente impermeable. En otros ejemplos, la primera mitad del cartucho 140 puede estar acoplada de forma articulada a la segunda mitad del cartucho 150. La primera mitad del cartucho 140 también puede encajar a presión, encajar por presión o bloquearse en posición cuando se orienta en una posición cerrada con respecto a la segunda mitad del cartucho 150 de manera que las dos mitades del cartucho juntas formen un solo cartucho. En algunos ejemplos, la primera mitad del cartucho 140 y la segunda mitad del cartucho 150 se alinean usando pasadores de alineación o clavijas que sobresalen de la primera o la segunda mitad del cartucho, e insertando dichos pasadores de alineación en orificios de alineación 152 en la otra mitad del cartucho. En uno de tales ejemplos, las dos mitades del cartucho pueden encajar a presión, encajar a la forma o encajar por presión juntas. Otros métodos de fabricación de una carcasa de cartucho externa hermética que son posibles como se conocen en la técnica, siempre que la carcasa de cartucho externa, al menos, encierre la cámara de muestras 160 y el chip sensor 110.
Con referencia aún a la figura 1, la segunda mitad del cartucho 150 puede comprender además un chip sensor 110, un soporte de chip 112, un enchufe de soporte 114, una placa de circuito 116 y un conector externo 180. Por ejemplo, la placa de circuito 116 se puede montar o encajar dentro de la segunda mitad de la carcasa 150 y se puede acoplar electrónicamente al conector externo 180. La placa de circuito 116 también puede soportar y acoplarse electrónicamente al enchufe de soporte 114, que a su vez puede soportar y acoplarse electrónicamente al soporte de chip 112. El soporte de chip 112 puede configurarse para soportar físicamente y acoplarse electrónicamente al chip sensor 110.
En algunos ejemplos, el chip sensor 110 es un chip de grafeno con uno o más transistores de grafeno, como se divulga en el presente documento. El chip de grafeno puede comprender una pluralidad de sitios de dispersión electrónicos ubicados en una superficie superior del chip de grafeno, en el que cada sitio de dispersión incluye biomarcadores unidos de manera covalente que se correlacionan con anticuerpos particulares generados por el cuerpo humano en reacción a infecciones o enfermedades particulares (por ejemplo, biomarcadores seleccionados por su propensión a unirse a anticuerpos generados por el cuerpo humano en respuesta a la enfermedad de Lyme). Además, cada sitio de dispersión está ubicado en un transistor de grafeno particular. Los sitios de dispersión se configuran además para cambiar las propiedades eléctricas del transistor de grafeno particular cuando el sitio de dispersión se expone al anticuerpo o anticuerpos que se correlacionan con el biomarcador unido particular. En consecuencia, al aplicar tensión a través de la fuente y el drenaje de cada transistor, y polarizar adecuadamente la tensión de la fuente y la puerta, cada transistor de grafeno está configurado para encenderse y/o aumentar el flujo de corriente cuando se expone a una muestra líquida que contiene el anticuerpo o anticuerpos que se correlacionan a los biomarcadores particulares unidos al sitio de dispersión del transistor de grafeno.
El chip sensor 110 puede acoplarse eléctricamente al soporte de chip 112. Por ejemplo, el chip sensor 110 puede estar unido por cable al soporte de chip 112. En varias realizaciones, el soporte de chip 112 también soporta y mantiene en posición el chip sensor 110.
El soporte de chip 112 puede acoplarse eléctricamente al enchufe de soporte 114. En varias realizaciones, el enchufe de soporte 114 soporta y mantiene en posición el soporte de chip 112. El soporte de chip 112 puede configurarse además para encajar a presión, encajar a la forma o encajar por presión en el enchufe de soporte 114 de modo que los cables eléctricos que se extienden desde el soporte de chip 112 se acoplan tanto mecánica como eléctricamente al enchufe de soporte 114, pero pueden liberarse mecánicamente del enchufe de soporte 114.
El enchufe de soporte 114 puede acoplarse eléctricamente a la placa de circuito 116. En varias realizaciones, la placa de circuito 116 soporta y mantiene en posición el enchufe de soporte 114. La placa de circuito 116 puede entonces acoplarse eléctricamente al conector eléctrico 180. Son posibles otras orientaciones eléctricas y mecánicas del chip sensor 110 con respecto a la placa de circuito 116. Por ejemplo, el chip sensor 110 puede unirse directamente a la placa de circuito 116 a través de una unión de cable, soldadura, bola de soldadura de chip invertido u otro tipo de unión electromecánica como se conoce en la técnica. En algunas realizaciones, un mazo de cables u otro mecanismo de acoplamiento eléctrico puede facilitar el acoplamiento eléctrico del chip sensor 110 con el conector eléctrico 180 de manera que no se requiera la placa de circuito 116.
Aún con referencia a la figura 1, se puede configurar un sistema de suministro de muestras biológicas para exponer el chip sensor 110 a una muestra biológica. El sistema de suministro de muestras biológicas puede comprender uno o más tubos 176, una o más bridas 172 y 174, y una cámara de muestras 160. Las bridas 174 y 172 pueden acoplarse hidráulicamente a la cámara de muestras 160 a través de uno o más tubos 176 de modo que, si se introduce una muestra biológica a través de la brida 172 o 174, la muestra biológica fluirá a través de los tubos 176, hacia la cámara de muestras 160, y luego, si se mantiene una presión continua a través de una de las bridas 172 o 174, la muestra biológica puede ser forzada fuera de la cámara de muestras 160 y fuera de la otra brida o bridas 174 o 172. Por ejemplo, si las bridas 174 son bridas de salida, la brida 172 puede actuar como una brida de salida. Puede usarse una de las bridas 174 para lavar todo el sistema de suministro de muestras biológicas con una solución limpiadora. Los tubos 176 se pueden acoplar hidráulicamente junto con la unión 176.
En varios ejemplos, el chip sensor 110 forma una junta hermética a los líquidos con la cámara de muestras 160. Por ejemplo, una junta tórica 162 puede encajar dentro de una ranura 164 de la junta tórica en el borde exterior de la cámara de muestras 160, de modo que cuando el chip sensor 110 se presiona contra la cámara de muestras 160 (por ejemplo, cuando las mitades de carcasa 140 y 150 están cerradas juntas), la junta tórica 162 está comprimida dentro de la ranura 164 de la junta tórica y contra la cámara de muestras 160 y el chip sensor 110, creando una junta hermética a los líquidos.
La figura 2 ilustra una vista lateral del dispositivo de análisis de muestras biológicas 100. En la realización no limitativa ilustrada en la figura 2, la mitad de carcasa 140 es una mitad superior del sistema de carcasa y la mitad de carcasa 150 es la mitad inferior del sistema de carcasa. La cámara de muestras 160 sobresale hacia abajo desde la mitad de carcasa superior 140 y hacia la mitad de carcasa inferior 150 cuando las dos mitades están configuradas en la posición cerrada ilustrada en la figura 2. Además, la cámara de muestras 160 está sellada en un lado inferior por el chip sensor 110 de modo que, cuando se introduce una muestra biológica a través de las bridas 172 y/o 174, fluye a través de los tubos 176, dentro de la cámara de muestras 160 y contacta con el chip sensor 110.
La figura 3 ilustra una vista posterior de un dispositivo de análisis de muestras biológicas 100. En el ejemplo de realización no limitativo ilustrado en la figura 3, tres bridas de suministro de muestras están ubicadas en una superficie externa de la carcasa y están configuradas para acoplarse hidráulicamente a un sistema de suministro de muestras externo. En algunos ejemplos, las bridas 174 pueden ser bridas de entrada y la brida 172 puede ser una brida de salida. Por ejemplo, una de las bridas 174 puede ser una brida de entrada de muestras biológicas y una de las bridas 174 puede ser una brida de entrada de solución limpiadora. En otros ejemplos, solo se pueden usar dos bridas, mientras que, en algunos ejemplos, se pueden usar más de tres bridas. Se pueden usar otros mecanismos para entregar una muestra biológica al chip sensor. Por ejemplo, el chip sensor 110 puede sumergirse en una muestra biológica almacenada en un tubo de ensayo, Dewar, taza, bolsa de catéter u otro recipiente. Alternativamente, el chip sensor 110 puede ubicarse dentro de un tubo diseñado para transportar la muestra biológica, o puede configurarse en una tira de prueba o tarjeta y pasar directamente a través de la muestra biológica (por ejemplo, similar a una tira de prueba de embarazo).
La figura 4 es una fotografía de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo. Como se ilustra en la figura 4, el sistema de carcasa puede ser una carcasa acrílica o una carcasa de plástico. En otras realizaciones, el sistema de carcasa puede comprender materiales compuestos, metal, caucho, silicona, vidrio, resina u otros materiales herméticos a los líquidos como se conoce en la técnica.
La figura 5 es una fotografía de un sistema sensor electrónico de muestras biológicas de un ejemplo de dispositivo de análisis de muestras biológicas. Como se ilustra en la figura 5, un chip sensor puede estar conectado por cable a un soporte de chip, el soporte de chip puede acoplarse a un enchufe de soporte y el enchufe de soporte puede montarse en una placa de circuito (por ejemplo, una placa de prueba). La placa de circuito puede entonces acoplarse a un conector electrónico. En algunas realizaciones, el soporte de chip es un soporte de chip de 44 clavijas. La placa de circuito puede fabricarse a medida para acoplarse eléctricamente a las clavijas desde el soporte de chip hasta el conector. En muchas realizaciones, el sistema de sensor electrónico de muestras biológicas se monta de modo que cada transistor del chip sensor complete un circuito eléctrico a través del soporte de chip, el enchufe de soporte, la placa de circuito y/o el conector eléctrico. Por ejemplo, el conector eléctrico puede comprender cables de conector para Vds y Vgs, para suministrar tensión de fuente de drenaje y polarización de fuente de puerta a cada uno de los transistores en el chip sensor. El conector eléctrico puede comprender además cables de múltiples canales para monitorizar y/o medir el flujo de corriente a través de cada uno de los transistores de forma independiente, de modo que cada canal monitoriza un transistor diferente. En algunos ejemplos, el conector es un conector sub-D.
La figura 6 ilustra una vista superior de un sistema de sensor electrónico de muestras biológicas de un ejemplo de dispositivo de análisis de muestras biológicas. Como se ilustra, un sistema de sensor electrónico 600 de muestras biológicas de ejemplo puede comprender un chip sensor 610, un soporte de chip 612, un enchufe de soporte 614, una placa de circuito 616 y un conector eléctrico 680. Realizaciones alternativas pueden incluir solo el chip sensor 610 y el conector eléctrico 680. En algunas realizaciones, un sistema de sensor electrónico de muestras biológicas es un solo circuito integrado que comprende uno o más transistores de grafeno, estando cada transistor configurado para exponer las puertas del transistor de grafeno a un entorno externo (por ejemplo, a una muestra líquida que se apoya sobre una superficie superior del transistor de grafeno). El sistema de sensor electrónico de muestras biológicas puede comprender además conexiones de circuito Vds y Vgs para suministrar tensión de fuente de drenaje y polarización de fuente de puerta a cada transistor, así como al menos un canal eléctrico para monitorizar y/o medir el flujo de corriente a través de cada transistor.
La figura 7 ilustra una vista lateral de un conjunto electrónico de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo similar al dispositivo ilustrado en la figura 6. Con referencia a la figura 7, la placa de circuito 616 puede proporcionar conexiones eléctricas entre el conector eléctrico 680 y el chip sensor 610 a través del soporte de chip 612 y el enchufe de soporte 614, y también puede proporcionar soporte estructural al chip sensor 610, al soporte de chip 612 y/o al enchufe de soporte 614 . Por ejemplo, cuando el chip sensor 610 se une al soporte de chip 612 y el soporte de chip 612 se inserta en el enchufe 614, la unión estructural entre la placa de circuito 616 y el enchufe de soporte 612 proporciona una base rígida y mantiene la ubicación estructural del soporte de chip 612 y el chip sensor 610.
La figura 8 ilustra una vista posterior de un conjunto electrónico de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo similar al dispositivo ilustrado en las figuras 6 y 7. Haciendo referencia a la figura 8, el chip sensor 610 puede estar ubicado centralmente con respecto a la placa de circuito 616, al enchufe de soporte 614 y/o al soporte de chip 612.
La figura 9 ilustra una vista superior de un conjunto de cartucho inferior de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo. La carcasa del cartucho inferior 950 puede comprender plástico, acrílico, vidrio, cerámica, composite, caucho, metal u otros materiales moldeados o mecanizados que serían impermeables y proporcionarían un entorno estéril para una muestra biológica. En algunos ejemplos, la carcasa inferior del cartucho 950 comprende plásticos termoendurecibles tales como epoxi, poliéster o poliuretano o termoplásticos tales como acrílico, cloruro de polivinilo o politetrafluoroetileno (teflón). Las estructuras de montaje 952 pueden ser clavijas que sobresalen de la carcasa para montar y alinear con un conjunto de cartucho superior, o alternativamente, pueden ser orificios para aceptar la alineación y/o clavijas de montaje, postes o tornillos del conjunto de cartucho superior. Se pueden usar otros mecanismos de alineación y/o sujeción para alinear y fijar el conjunto de cartucho superior con el conjunto de cartucho inferior.
La figura 10 ilustra una vista lateral de un conjunto de cartucho inferior de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo similar al dispositivo ilustrado en la figura 9. Con referencia a la figura 10, los orificios de montaje 952 de ejemplo pueden extenderse verticalmente a través del conjunto de cartucho inferior.
La figura 11 ilustra una vista posterior de un conjunto de cartucho inferior de un ejemplo de dispositivo de análisis de muestras biológicas similar al dispositivo ilustrado en la figura 9. Con referencia a la figura 11, unas aberturas en la carcasa 950 pueden ubicarse y configurarse para aceptar el sistema sensor electrónico de muestras biológicas descrito en las figuras 6-8.
La figura 12 ilustra una vista superior de un conjunto de cartucho inferior de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo. La carcasa del cartucho superior 1240 puede comprender plástico, acrílico, vidrio, cerámica, composite, caucho, metal u otros materiales moldeados o mecanizados que serían impermeables y proporcionarían un entorno estéril para una muestra biológica. En algunos ejemplos, la carcasa superior del cartucho 950 comprende plásticos termoendurecibles tales como epoxi, poliéster o poliuretano o termoplásticos tales como acrílico, cloruro de polivinilo o politetrafluoroetileno (teflón). Las estructuras de montaje 1252 pueden ser clavijas que sobresalen de la carcasa para montar y alinear con el conjunto de cartucho inferior, o alternativamente, pueden ser orificios para aceptar la alineación y/o clavijas de montaje, postes o tornillos del conjunto de cartucho inferior. Se pueden usar otros mecanismos de alineación y/o sujeción para alinear y fijar el conjunto de cartucho superior con el conjunto de cartucho inferior.
Aún con referencia a la figura 12, el conjunto de cartucho superior puede comprender además la cámara de muestras biológicas 1260, una ranura de junta tórica 1262, una junta tórica 1264 y/o una lengüeta de alineación del cuerpo del cartucho 1266. Por ejemplo, la cámara de muestras 1260 puede configurarse para contener una muestra biológica líquida cuando se sella en un lado inferior por el chip sensor del sistema de sensor electrónico de muestras biológicas. La junta tórica 1264 puede estar ubicada dentro de la ranura de la junta tórica 1262 y configurada para formar un sello entre la cámara de muestras 1260 y el chip sensor cuando los conjuntos de cartucho superior e inferior están fijados juntos. La lengüeta de alineación del cuerpo del cartucho 1266 está configurada para encajar dentro de un enchufe de forma similar en el conjunto de cartucho inferior para alinear los conjuntos de cartucho superior e inferior.
La figura 13A ilustra una vista lateral de un conjunto de cartucho superior de un ejemplo de dispositivo de análisis de muestras biológicas similar al dispositivo ilustrado en la figura 12. Con referencia a la figura 13A, la cámara de muestras 1260 y la lengüeta de alineación del cuerpo del cartucho 1266 pueden sobresalir hacia abajo del conjunto de cartucho superior.
La figura 13B ilustra una vista posterior de un conjunto de cartucho superior de un ejemplo de dispositivo de análisis de muestras biológicas similar al dispositivo ilustrado en las figuras 12 y 13A. Con referencia a la figura 13B, la cámara de muestras 1260 y la lengüeta de alineación del cuerpo del cartucho 1266 pueden ubicarse centralmente dentro del conjunto de cartucho superior.
La figura 14 ilustra una vista lateral de una cámara de muestras con epoxi o moldeada sobre un soporte de chip de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo sujeto a un chip sensor de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo. Con referencia a la figura 14, la cámara de muestras 1400 comprende un material sólido moldeado (por ejemplo, plástico moldeado) 1490 configurado para contener una muestra biológica líquida. El chip sensor 1410 está ubicado en un lado inferior de la cámara de muestras 1400 para completar una junta de modo que, si se coloca una muestra biológica líquida en la cámara de muestras, la gravedad hará que la muestra biológica líquida entre en contacto con la superficie superior del chip sensor 1410. El chip sensor 1410 se puede fijar en la cámara de muestras 1400 usando epoxi, plástico moldeado u otro material sólido que se puede moldear o formar que se puede configurar para formar una junta hermética y estéril con el chip sensor 1410. El chip sensor 1410 también se puede forzar o sujetar contra la junta tórica 1464 para formar una junta hermética y estéril. Como se ilustra en la figura 14, el tubo 1476 puede configurarse para suministrar una muestra biológica líquida a la cámara de muestras 1400.
La figura 15 ilustra una vista superior de un conjunto de manipulación de líquidos de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo. El conjunto de manipulación de líquidos 1500 puede comprender uno o más tubos 1576 y una o más bridas 1572 y 1574. Las bridas 1572 y 1574 están configuradas para conectar hidráulicamente el conjunto de manipulación de líquidos 1500 a una fuente de líquido externa. Por ejemplo, las bridas 1574 pueden aceptar la entrada de una fuente de muestras biológicas líquidas y/o una fuente de limpieza para permitir el lavado del sistema de manipulación de líquidos con una solución de limpieza (por ejemplo, solución salina). La brida 1572 puede ser una brida de escape de líquido para permitir que el sistema de manipulación de líquidos 1500 extraiga la muestra biológica o la solución de limpieza. Las bridas 1572 y 1574 pueden ser accesorios Luer, por ejemplo. Los tubos 1576 pueden acoplarse hidráulicamente con uno o más conectores de unión 1578. El conjunto de manipulación de líquidos 1500 y la cámara de muestras biológicas 1260 ilustrados en las figuras 12-14 pueden limpiarse con una solución limpiadora y/o con vapor o esterilización química (por ejemplo, lejía, ozono o peróxido de hidrógeno).
La figura 16A ilustra una vista lateral y la figura 16B ilustra una vista frontal de un conjunto de manipulación de líquidos de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo de un dispositivo de análisis de muestras biológicas de ejemplo similar al conjunto de manipulación de líquidos ilustrado en la figura 15. Como se ilustra, el tubo 1576 puede acoplarse a las bridas 1574 y 1572 con un mecanismo de acoplamiento hermético a los líquidos, tal como un acoplamiento de rebabas o de ajuste de forma. Los tubos 1576 también se doblan hacia abajo para suministrar una muestra biológica líquida a la cámara de muestras.
La figura 17A ilustra una vista superior de un ejemplo de chip sensor de análisis de muestras biológicas unido por cable en un soporte de chip de un sistema sensor biológico electrónico. El chip sensor 1710 puede ser un chip de grafeno con una pluralidad de transistores de grafeno en el que cada transistor se acopla eléctricamente a través de cables conductores al soporte de chip 1714. La figura 17B ilustra una vista superior del chip sensor 1710 cubierto con una cubierta de plástico moldeado conformada para formar una cámara de muestras similar a la cámara de muestras 1400 ilustrada en la figura 14. Por consiguiente, cuando se introduce una muestra biológica líquida en la cámara de muestras, la gravedad hará que la muestra biológica entre en contacto con el chip sensor 1710. La figura 17C ilustra una vista superior del chip sensor 1710, cubierto con una cámara de muestras y acoplado hidráulicamente a unos tubos 1776 configurados para suministrar una muestra biológica líquida a la cámara de muestras 1400. La figura 17D ilustra una vista superior del chip de sensor 1710 cubierto por una cámara de muestras y encerrado en una carcasa externa similar a las carcasas externas descritas en las figuras 1-4 y 6-14.
La figura 18 ilustra una vista superior de un ejemplo de chip sensor de análisis de muestras biológicas utilizado en un sistema de sensor electrónico de muestras biológicas. Por ejemplo, el chip sensor 1800 de análisis de muestras biológicas puede comprender uno o más transistores 1810. Cada transistor 1810 puede comprender grafeno. Por ejemplo, cada transistor 1810 puede comprender carbono hibridado con sp2 (Csp2) que tiene un espesor de una sola capa atómica, o solo unas pocas capas atómicas. Cada transistor de grafeno 1810 puede comprender además uno o más sitios de dispersión electrónica, donde cada sitio de dispersión electrónica comprende carbono que está hibridado con sp3. El carbono hibridado con sp3 permite la unión covalente con una biomolécula en el Csp3 orbital. Las moléculas unidas de manera covalente pueden actuar como biomarcadores en los que biomarcadores predeterminados se unirán adicionalmente a anticuerpos predeterminados generados por un organismo vivo (por ejemplo, un ser humano o un mamífero) en respuesta a un virus, bacteria, enfermedad o dolencia particular. Por ejemplo, el chip de grafeno puede prepararse para funcionalización química mediante oxidación química con sales de diazonio, ácido sulfúrico, permanganato de potasio o peróxido de hidrógeno. La unión del anticuerpo puede comenzar uniendo grupos de ácido carboxílico en el grafeno a grupos amina en el anticuerpo o conector usando 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) y N-hidroxisuccinimida (NHS). Puede usarse una molécula de enlace cuando no sea posible la unión directa al anticuerpo. En un ejemplo, se usa estreptavidina para unir una proteína biotinilada o se usa ácido nitrotriacético para unir una proteína marcada con His. Se pueden unir múltiples anticuerpos a un solo chip limitando el volumen de reacción a una gota suficientemente pequeña en la parte superior de un grupo de transistores.
En varias realizaciones, el chip sensor de grafeno se puede construir usando un proceso de fabricación de fotolitografía para formar transistores de grafeno conectados a cables de contacto metálicos. Por ejemplo, el grafeno puede ser un grafeno CVD en una película de plástico que se coloca en una oblea (por ejemplo, una oblea de silicio) y se expone a un disolvente (por ejemplo, acetona) para disolver el plástico y dejar el grafeno en la oblea. A continuación, el grafeno puede enjuagarse (por ejemplo, con alcohol isopropílico, metanol y/o agua) y calentarse para eliminar los residuos. En algunos ejemplos, la oblea con la capa de grafeno se calienta entre 30 minutos y cuatro horas. Si se utiliza un tiempo más corto, la oblea con la capa de grafeno puede exponerse a un calor de entre 150 grados C y 300 grados C, mientras que, si se selecciona un tiempo de calentamiento más largo, la oblea con la capa de grafeno puede exponerse al aire a temperatura ambiente. Son posibles otros métodos para depositar grafeno sobre una oblea, incluyendo procesos estándar de deposición de material como se conocen en la técnica.
Un método de ejemplo para construir un chip sensor de grafeno incluye depositar marcas de alineación y algo de cableado en una oblea mediante fotolitografía, depositar una capa de grafeno y luego depositar el cableado final mediante fotolitografía. Otro método de ejemplo para construir un chip sensor de grafeno incluye depositar grafeno y depositar todo el cableado en una sola etapa. Las etapas descritas no son limitantes y se pueden realizar en cualquier orden. Después de la deposición del grafeno y los cables, muchos ejemplos incluyen cortar las obleas en chips, unir los chips en soportes de chips y cargar los chips en placas de circuito. Varios ejemplos incluyen además acoplar eléctricamente un enchufe para los chips a un conector eléctrico externo. En algunos ejemplos, la unión del chip al soporte de chip es un proceso de unión por cable. En algunos ejemplos, el soporte de chip es un soporte de chip de plástico o cerámica de 44 clavijas, pero son posibles otros formatos de soporte de chip, como se conoce en la técnica.
En algunos ejemplos, las placas de circuito están configuradas de manera que al menos dos clavijas son entradas de tensión y las clavijas restantes son canales de medición. Por ejemplo, se puede usar una entrada de tensión para establecer la polarización de la fuente de drenaje en los transistores de grafeno (Vds) y la otra entrada de tensión se puede usar para establecer la polarización de la fuente de puerta en los transistores de grafeno (Vgs). El cable Vds puede acoplarse eléctricamente al electrodo de drenaje en cada resistencia de grafeno, y el cable Vgs puede acoplarse eléctricamente a la puerta y/o a los electrodos de la fuente de cada resistencia de grafeno y puede usarse para establecer la polarización de la puerta/fuente. Los cables del canal de medición pueden luego acoplarse eléctricamente a transistores de grafeno individuales para medir la corriente cuando el transistor de grafeno se expone a una muestra líquida. Por ejemplo, cuando los biomarcadores unidos a la puerta del transistor de grafeno se seleccionan por sus propiedades de unión con anticuerpos específicos. Cuando un biomarcador específico se une con el anticuerpo específico, las propiedades conductoras del grafeno cambian, provocando que ese transistor en particular se encienda y permitiendo que la corriente fluya a la fuente del transistor y al canal de medición respectivo. Los transistores de grafeno en cualquier chip sensor dado pueden configurarse con un biomarcador uniforme diseñado para unirse con un anticuerpo uniforme (por ejemplo, un anticuerpo para la enfermedad de Lyme), o se pueden usar múltiples biomarcadores para los diferentes transistores de grafeno, de modo que un solo chip sensor pueda detectar múltiples anticuerpos presentes en una sola muestra líquida.
Cualquier biomarcador que se sepa que se une a un anticuerpo particular puede usarse en el chip sensor para detectar la presencia de ese anticuerpo. La siguiente lista no limitativa incluye varios ejemplos de enfermedades e infecciones con relaciones conocidas entre anticuerpos y biomarcadores:
Enfermedades autoinmunes
• Tiroiditis de Hashimoto
• Hipertiroidismo
• Esclerosis múltiple
• Artritis reumatoide
Infecciones bacterianas
• Bacillus anthracis (ántrax)
• Escherichia coli (intoxicación alimentaria)
• Haemophilus influenzae (influenza bacteriana)
• Neisseria gonorrhoeae (gonorrea)
• Neisseria meningitides (meningitis)
• Plasmodium (malaria)
• Rickettsia prowazekii (tifus)
• Salmonella enterica (intoxicación alimentaria, fiebre tifoidea) • Staphylococcus (intoxicación alimentaria, estafilococo)
• Neumonía por Streptococcus (neumonía)
• Treponema pallidum (sífilis)
Infecciones virales
• Ébola
• Virus Epsein-Bar
• Hepatitis A, B, C, D, E
• Virus del herpes simple (herpes labial, herpes)
• Herpes zoster (varicela, culebrilla)
• VIH
• Coronavirus humano (resfriado común)
• Influenza (resfriado común)
• Norovirus
• Rinovirus (resfriado común)
• Rotavirus
• Coronavirus del SARS
• Virus de la variola (viruela)
Marcadores de cáncer
• Alfafetoproteína
• Beta-2-microglobulina
• Gonadotropina coriónica humana beta
• Calcitonina
• Antígeno de cáncer 123
• Antígeno de cáncer 125
• Antígeno de cáncer 15-3
• Antígeno de cáncer 19-9
• Antígeno de cáncer 27,29
• Antígeno carcinoembrionario
• Cromogranina A
• Citoqueratina
• Gonadotropina coriónica humana
• Osteopontina
• Antígeno específico de la próstata
Aún con referencia a la figura 18, los transistores 1810 pueden organizarse y/o ubicarse dentro de pozos 1868 para concentrar una muestra biológica sobre los transistores. Los pozos 1868 se pueden formar con una estructura de pozo 1866 que puede comprender tubos capilares de plástico, caucho, composite, silicona u otros materiales estructurales como se conoce en la técnica. Cada pozo 1868 puede incluir uno o más transistores 1810, y cada chip sensor 1800 puede incluir uno o más pozos 1868, en el que cada pozo puede incluir una biomolécula homogénea para la detección de un anticuerpo particular. En algunos ejemplos, los pozos en el mismo chip sensor pueden incluir diferentes biomoléculas de modo que un solo chip sensor puede configurarse para detectar una pluralidad de anticuerpos. Todos los transistores 1810 y los pozos 1868 forman una superficie de detección de anticuerpos en el chip sensor 1800. Como se ilustra en la figura 18, la superficie de detección de anticuerpos puede estar encerrada dentro de la junta tórica 1864 y configurada para ser sellada dentro de una cámara de muestras con una junta hermética a los líquidos. Almohadillas de unión, o conductores 1812, se acoplan eléctricamente a los transistores, y permiten que el chip sensor se acople eléctricamente a un soporte de chip, enchufe de soporte, placa de circuito y/o conector eléctrico externo.
La figura 19 es un diagrama de proceso que ilustra un método para analizar electrónicamente una muestra biológica (por ejemplo, utilizando un dispositivo de análisis de muestras biológicas). Un método para probar electrónicamente una muestra biológica 1900 puede incluir la introducción de una muestra biológica en una cámara de muestras en la etapa 1910. Por ejemplo, la muestra biológica puede ser orina o sangre y la cámara de muestras puede ser una cámara de muestras biológicas y un chip sensor similar a las realizaciones descritas en las figuras 1-18. El método 1900 puede incluir además aplicar una tensión al chip sensor en la etapa 1920. Por ejemplo, se puede aplicar una tensión a los cables del conector acoplados electrónicamente a los transistores dentro del chip sensor para suministrar una tensión de fuente de drenaje y una polarización de fuente de puerta. El método 1900 puede incluir además medir la corriente en los canales de medición del sensor en la etapa 1930. Por ejemplo, cada canal de medición de sensor se puede monitorizar a través de cables de conector acoplados electrónicamente a los transistores correspondientes. El método 1900 puede incluir además monitorizar un cambio en la corriente a lo largo del tiempo en la etapa 1940 y comparar el cambio en la corriente con una medición de referencia en la etapa 1950 (por ejemplo, una medición de corriente tomada cuando el chip sensor se expuso solo a solución salina u otro líquido de control). El método 1900 puede incluir además devolver una señal de "prueba positiva" en la etapa 1960 si se alcanza un cambio de umbral en la corriente sobre la línea de base, lo que indica la presencia de un enlace anticuerpo-biomolécula en uno o más sitios de dispersión como se describe en la figura 18.
Las etapas de medir la corriente en los canales de medición del sensor 1930, monitorizar los cambios en la corriente a lo largo del tiempo 1940, comparar los cambios con una medición de referencia 1950 y devolver una señal de "prueba positiva" se pueden realizar mediante un módulo electrónico de prueba de muestras biológicas. Por ejemplo, un módulo de prueba de muestras biológicas puede ser un módulo informático como se describe en la figura 21 que incluye un procesador programado con uno o más programas de ordenador configurados para realizar las etapas descritas en el presente documento. Otras etapas del método 1900 pueden realizarse de forma similar mediante un módulo informático.
La figura 20 es un diagrama de proceso que ilustra un método para el análisis electrónico de muestras biológicas. Un método para el análisis electrónico de muestras biológicas 2000 incluye enjuagar una cámara de muestras con un tampón limpio en la etapa 2010. Por ejemplo, la cámara de muestras puede ser una cámara de muestras biológicas similar a las realizaciones descritas en el presente documento y el tampón limpio puede ser una solución salina u otra solución estéril como se conoce en la técnica. El método 2000 incluye además aplicar tensión a un sistema sensor de muestras biológicas electrónicas en la etapa 2020. Por ejemplo, se puede aplicar tensión a través de la fuente y el drenaje y la fuente y la puerta de los transistores en un chip sensor. El método 2000 incluye además introducir una muestra en la cámara de muestras en la etapa 2030, aplicar una tensión al sensor y monitorizar los cambios de corriente en la etapa 2030. La tensión aplicada hará que la corriente varíe desde una línea de base si la muestra biológica incluye anticuerpos que corresponden a biomoléculas unidas a sitios de dispersión en los transistores del chip sensor. Las etapas 1910 a 1940 pueden repetirse varias veces en la etapa 2045 para aumentar la significación estadística de las mediciones. El método 2000 puede incluir además devolver una señal de "prueba positiva" en la etapa 2050 si el cambio promedio en la corriente sobre la línea de base excede un nivel de umbral predeterminado. Las etapas descritas en el método 2000 se pueden realizar mediante un módulo electrónico de análisis de muestras biológicas. Por ejemplo, un módulo de prueba de muestras biológicas puede ser un módulo informático como se describe en la figura 21 que incluye un procesador programado con uno o más programas de ordenador configurados para realizar las etapas descritas en el presente documento.
En algunos ejemplos, todas las tensiones aplicadas y medidas se refieren a una conexión a tierra común. La medición de un solo dispositivo puede incluir la aplicación de una tensión (por ejemplo, entre 0,1 V y 1 V) al drenaje de todos los transistores de grafeno (Vds) y una tensión (por ejemplo, entre - 1 V y 1 V) al líquido en la cámara de detección (Vgs). La tensión del líquido resultante (Vref) se puede controlar a través de un electrodo de referencia. La línea de base eléctrica de cada uno de los sensores en el chip se puede medir registrando la corriente en todos los canales de medición del sensor cuando Vref es 0 V. Vgs puede controlarse de modo que si Vref cambia hacia arriba o hacia abajo (por ejemplo, en un intervalo de -1 V a 1 V) mientras mantiene Vds estable. La corriente se puede medir en todos los canales de medición del sensor. Para cada canal de medición, los datos resultantes, cuando se consideran con un eje Y de corriente y un eje X de Vref, se puede ajustar con una línea. La pendiente y la intersección del eje X de la línea se pueden calcular donde la corriente de línea de base eléctrica, la pendiente y la intersección de la línea de ajuste forman tres puntos de datos en un vector de medición para cada sensor en una medición de dispositivo. Para aumentar la significación estadística, la medición de un dispositivo se puede repetir varias veces (por ejemplo, de 3 a 5 veces) para obtener un valor promedio y una variación estadística para el vector de medición para cada sensor. Este proceso se puede automatizar usando un módulo informático como se describe en el presente documento.
En algunos ejemplos, un método para el análisis electrónico de muestras biológicas incluye conectar un sistema para el análisis electrónico de muestras biológicas a un sistema eléctrico, enjuagar el sistema para el análisis electrónico de muestras biológicas con suero o tampón limpio y medir una medición de dispositivo de línea de base para obtener un conjunto de línea de base de vectores de medida. El método puede incluir además inyectar una muestra biológica en el sistema y medir la medición del dispositivo a intervalos regulares durante un período de incubación (por ejemplo, cada minuto durante 10, 20 o 30 minutos). El método puede incluir además enjuagar el sistema con suero limpio o tampón y medir una medición del dispositivo a intervalos regulares (por ejemplo, cada minuto durante 1,5 o 10 minutos). A continuación, se puede lavar el sistema con suero limpio o tampón nuevamente y repetir la medición de un dispositivo a intervalos regulares. El método puede incluir además comparar los vectores de medición antes, durante y después de exponer el sistema a la muestra biológica y analizar la fecha para un cambio significativo en el vector de medición para muchos sensores funcionalizados de manera similar que indican un evento vinculante, que se puede informar como una identificación positiva.
La figura 21 ilustra un módulo informático de ejemplo que puede usarse para implementar diversas características de los sistemas y métodos divulgados en el presente documento. En una realización, el módulo informático incluye un procesador y un conjunto de programas informáticos que residen en el procesador. El conjunto de programas informáticos puede almacenarse en un medio legible por ordenador no transitorio que tenga incorporado un código de programa ejecutable por ordenador. El código ejecutable por ordenador puede configurarse para realizar una o más etapas del método para probar electrónicamente una muestra biológica 1900 descrita en la figura 19, y/o una o más etapas del método para el análisis electrónico de muestras biológicas 2000 descrito en la figura 20.
Como se usa en el presente documento, el término módulo podría describir una unidad dada de funcionalidad que se puede realizar de acuerdo con una o más realizaciones de la presente solicitud. Como se usa en el presente documento, un módulo podría implementarse utilizando cualquier forma de hardware, software o una combinación de los mismos. Por ejemplo, se pueden implementar uno o más procesadores, controladores, ASIC, PLA, PAL, CPLD, FPGA, componentes lógicos, rutinas de software u otros mecanismos para formar un módulo. En la implementación, los diversos módulos descritos en el presente documento pueden implementarse como módulos discretos o las funciones y características descritas pueden compartirse en parte o en su totalidad entre uno o más módulos. En otras palabras, como resultará evidente para un experto en la materia después de leer esta descripción, las diversas características y funcionalidades descritas en el presente documento pueden implementarse en cualquier aplicación dada y pueden implementarse en uno o más módulos separados o compartidos en varias combinaciones y permutaciones. Aunque varias características o elementos de funcionalidad pueden describirse individualmente o reivindicarse como módulos separados, un experto en la técnica comprenderá que estas características y funcionalidades pueden compartirse entre uno o más elementos de software y hardware comunes, y dicha descripción no requerirá o implicará que se utilicen componentes de hardware o software separados para implementar dichas características o funcionalidades.
Cuando los componentes o módulos de la aplicación se implementan en su totalidad o en parte usando software, en una realización, estos elementos de software pueden implementarse para operar con un módulo informático o de procesamiento capaz de llevar a cabo la funcionalidad descrita con respecto al mismo. En la figura 21 se muestra un ejemplo de módulo informático. Se describen varias realizaciones en términos de este módulo informático 2100 de ejemplo. Después de leer esta descripción, resultará evidente para un experto en la técnica relevante cómo implementar la aplicación utilizando otros módulos o arquitecturas informáticas.
Con referencia ahora a la figura 21, el módulo informático 2100 puede representar, por ejemplo, capacidades informáticas o de procesamiento que se encuentran en ordenadores de sobremesa, portátiles, manuales y tabletas; dispositivos informáticos portátiles (tabletas, PDA, teléfonos inteligentes, teléfonos móviles, ordenadores de bolsillo, relojes inteligentes, gafas inteligentes, etc.); servidores, superordenadores, estaciones de trabajo o servidores; o cualquier otro tipo de dispositivo informático de propósito especial o de propósito general que pueda ser deseable o apropiado para una aplicación o entorno determinados. El módulo informático 2100 también podría representar capacidades informáticas integradas dentro o disponibles de otro modo para un dispositivo dado. Por ejemplo, un módulo informático puede encontrarse en otros dispositivos electrónicos tales como, por ejemplo, cámaras digitales, sistemas de navegación, teléfonos móviles, dispositivos informáticos portátiles, módems, enrutadores, WAP, terminales y otros dispositivos electrónicos que podrían incluir alguna forma de capacidad de procesamiento.
El módulo informático 2100 puede incluir, por ejemplo, uno o más procesadores, controladores, módulos de control u otros dispositivos de procesamiento, tal como un procesador 2104. El procesador 2104 podría implementarse usando un motor de procesamiento de propósito general o de propósito especial tal como, por ejemplo, un microprocesador, controlador u otra lógica de control. En el ejemplo ilustrado, el procesador 2104 está conectado a un bus 2102, aunque se puede utilizar cualquier medio de comunicación para facilitar la interacción con otros componentes del módulo informático 2100 o para comunicarse externamente.
El módulo informático 2100 también podría incluir uno o más módulos de memoria, simplemente denominados en el presente documento como memoria principal 2108. Por ejemplo, preferiblemente memoria de acceso aleatorio (RAM) u otra memoria dinámica, se podría usar para almacenar información e instrucciones para ser ejecutadas por el procesador 2104. La memoria principal 2108 también se podría utilizar para almacenar variables temporales u otra información intermedia durante la ejecución de instrucciones a ejecutarse mediante el procesador 2104. El módulo informático 2100 también podría incluir una memoria de solo lectura ("ROM") u otro dispositivo de almacenamiento estático acoplado al bus 2102 para almacenar información estática e instrucciones para el procesador 2104.
El módulo informático 2100 también podría incluir una o más formas diversas de mecanismo de almacenamiento de información 2110, que podría incluir, por ejemplo, una unidad de medios 2112 y una interfaz de unidad de almacenamiento 2120. La unidad de medios 2112 puede incluir una unidad u otro mecanismo para soportar medios de almacenamiento 2114 fijos o extraíbles. Por ejemplo, se puede proporcionar una unidad de disco duro, una unidad de estado sólido, una unidad de cinta magnética, una unidad de disco óptico, una unidad de CD o DVD (R o RW) u otra unidad de medios extraíble o fija. En consecuencia, el medio de almacenamiento 2114 podría incluir, por ejemplo, un disco duro, una unidad de estado sólido, cinta magnética, cartucho, disco óptico, un CD o DVD, u otro medio fijo o extraíble que se lee, escribe o accede mediante la unidad de medios 2112. Como ilustran estos ejemplos, el medio de almacenamiento 2114 puede incluir un medio de almacenamiento utilizable por ordenador que tiene almacenado en el mismo software o datos de ordenador.
En realizaciones alternativas, el mecanismo de almacenamiento de información 2110 podría incluir otros instrumentos similares para permitir que se carguen programas informáticos u otras instrucciones o datos en el módulo informático 2100. Dichos instrumentos podrían incluir, por ejemplo, una unidad de almacenamiento fija o extraíble 2122 y una interfaz de almacenamiento 2120. Ejemplos de tales unidades de almacenamiento 2122 e interfaces de almacenamiento 2120 pueden incluir un cartucho de programa y una interfaz de cartucho, una memoria extraíble (por ejemplo, una memoria flash u otro módulo de memoria extraíble) y una ranura de memoria, una ranura y tarjeta PCMCIA, y otras unidades de almacenamiento fijas o extraíbles 2122 e interfaces de almacenamiento 2120 que permiten transferir software y datos desde la unidad de almacenamiento 2122 al módulo informático 2100.
El módulo informático 2100 también podría incluir una interfaz de comunicaciones 2124. La interfaz de comunicaciones 2124 podría usarse para permitir que el software y los datos se transfieran entre el módulo informático 2100 y los dispositivos externos. Ejemplos de interfaz de comunicaciones 2124 pueden incluir un módem o módem por software, una interfaz de red (tal como Ethernet, tarjeta de interfaz de red, WiMedia, IEEE 802.XX u otra interfaz), un puerto de comunicaciones (tal como, por ejemplo, un puerto USB, puerto IR, interfaz Bluetooth® de puerto RS232 u otro puerto), u otra interfaz de comunicaciones. El software y los datos transferidos a través de la interfaz de comunicaciones 2124 normalmente pueden transportarse en señales, que pueden ser electrónicas, electromagnéticas (que incluyen ópticas) u otras señales capaces de intercambiarse mediante una interfaz de comunicaciones 2124 dada. Estas señales podrían proporcionarse a la interfaz de comunicaciones 2124 a través de un canal 2128. Este canal 2128 podría transportar señales y podría implementarse utilizando un medio de comunicación alámbrico o inalámbrico. Algunos ejemplos de un canal pueden incluir una línea telefónica, un enlace celular, un enlace de RF, un enlace óptico, una interfaz de red, una red de área local o amplia y otros canales de comunicaciones por cable o inalámbricas.
En el presente documento, los términos "medio de programa informático" y "medio utilizable por ordenador" se utilizan para referirse generalmente a medios transitorios o no transitorios tal como, por ejemplo, memoria 2108, unidad de almacenamiento 2120, medio 2114 y canal 2128. Estas y otras diversas formas de medios de programas informáticos o medios utilizables por ordenador pueden estar implicadas en el transporte de una o más secuencias de una o más instrucciones a un dispositivo de procesamiento para su ejecución. Tales instrucciones incorporadas en el medio se denominan generalmente "código de programa informático" o un "producto de programa informático" (que puede agruparse en forma de programas informáticos u otras agrupaciones). Cuando se ejecutan, tales instrucciones pueden permitir que el módulo informático 2100 realice características o funciones de la presente solicitud como se describen en el presente documento.
La presencia de palabras y frases de ampliación tales como "una o más", "al menos", "pero sin limitarse a" u otras frases similares en algunos casos no deben interpretarse como que el caso más restringido se pretende o requiere en los casos en que tales frases de ampliación pueden estar ausentes. El uso del término "módulo" no implica que los componentes o la funcionalidad descritos o reivindicados como parte del módulo estén todos configurados en un paquete común. De hecho, cualquiera o todos los diversos componentes de un módulo, ya sea la lógica de control u otros componentes, pueden combinarse en un solo paquete o mantenerse por separado y pueden distribuirse además en múltiples agrupaciones o paquetes o en múltiples ubicaciones.
Además, las diversas realizaciones expuestas en este documento se describen en términos de diagramas de bloques, diagramas de flujo y otras ilustraciones ejemplares. Como resultará evidente para un experto en la técnica después de leer este documento, las realizaciones ilustradas y sus diversas alternativas se pueden implementar sin limitarse a los ejemplos ilustrados. Por ejemplo, los diagramas de bloques y la descripción que los acompaña no deben interpretarse como mandatos de una arquitectura o configuración particular.
Aunque diversas realizaciones de la presente divulgación se han descrito anteriormente, debe entenderse que se han presentado a modo de ejemplo solamente, y no de limitación. Asimismo, los diversos diagramas pueden representar un ejemplo de configuración arquitectónica u otra configuración para la divulgación, que se hace para ayudar a comprender las características y funcionalidades que se pueden incluir en la divulgación. La divulgación no se limita a las arquitecturas o configuraciones de ejemplo ilustradas, pero las características deseadas se pueden implementar usando una variedad de arquitecturas y configuraciones alternativas. De hecho, será evidente para un experto en la técnica cómo se pueden implementar particiones y configuraciones funcionales, lógicas o físicas alternativas para implementar las características deseadas de la presente divulgación. Además, se pueden aplicar a las diversas particiones una multitud de nombres de módulos constituyentes diferentes a los descritos en el presente documento. Además, con respecto a los diagramas de flujo, descripciones operativas y reivindicaciones de métodos, el orden en el que se presentan las etapas en el presente documento no exigirá que se implementen diversas realizaciones para realizar la funcionalidad mencionada en el mismo orden a menos que el contexto indique lo contrario.
Aunque la divulgación se describe anteriormente en términos de varias realizaciones e implementaciones ejemplares, debe entenderse que las diversas características, aspectos y funcionalidades descritas en una o más de las realizaciones individuales no están limitadas en su aplicabilidad a la realización particular con la que están descritas, pero en cambio se pueden aplicar, solas o en varias combinaciones, a una o más de las otras realizaciones de la divulgación, si dichas realizaciones se describen o no y si tales características se presentan o no como parte de una realización descrita. Por lo tanto, la amplitud y el alcance de la presente divulgación no deberían estar limitados por ninguna de las realizaciones ejemplares descritas anteriormente.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un sistema (100; 600; 1400) para análisis electrónico de muestras biológicas, que comprende:
un sensor de muestras biológicas,
en el que el sensor de muestras biológicas (110; 610; 1410; 1710; 1800) comprende una pluralidad de transistores (1810) que comprenden carbono hibridado con sp2 en forma de grafeno
caracterizado por que:
uno o más de los transistores (1810) comprenden un sitio de dispersión en una superficie superior;
y
el sitio de dispersión comprende un enlace covalente a un biomarcador y comprende carbono hibridado con sp3, estando el carbono hibridado con sp3 unido de manera covalente a un biomarcador, de modo que si el biomarcador se expone a una muestra biológica infectada mientras se aplica tensión al transistor (1810), la conductancia del transistor (1810) cambiará.
2. El sistema de la reivindicación 1, en el que el biomarcador es un anticuerpo.
3. El sistema de la reivindicación 2, en el que el anticuerpo es un anticuerpo contra la enfermedad de Lyme, un anticuerpo contra el cáncer, un anticuerpo contra el VIH, un anticuerpo contra la hepatitis o un anticuerpo contra Bacillus Anthracis.
4. El sistema de la reivindicación 1, en el que cada transistor (1810) comprende un cable de fuente, un cable de puerta y un cable de drenaje, y el cable de fuente, el cable de puerta y el cable de drenaje se acoplan eléctricamente a un conector externo, estando el conector externo configurado para suministrar tensión de fuente de drenaje, para suministrar polarización de fuente de puerta y para medir la corriente de la fuente.
5. El sistema de la reivindicación 1, que comprende además un sistema de suministro de líquido, comprendiendo el sistema de suministro de líquido una cámara de muestras (160; 1260; 1400), en el que un lado orientado hacia abajo de la cámara de muestras (160; 1260; 1400) forma una abertura y la abertura entra en contacto y forma una junta hermética a los líquidos con el sensor de muestras biológicas (110; 610; 1410; 1710; 1800), de modo que cuando se introduce una muestra biológica en la cámara de muestras (160; 1260; 1400), la muestra biológica entra en contacto una superficie superior del sensor de muestras biológicas (110; 610; 1410; 1710; 1800).
6. El sistema de la reivindicación 5, que comprende además una carcasa (140, 150; 950), en el que la carcasa (140, 150; 950) encapsula la cámara de muestras (160; 1260; 1400) y el sensor electrónico de muestras biológicas (110; 610; 1410; 1710; 1800), y en el que la carcasa (140, 150; 950) comprende una o más bridas (172, 174; 1572, 1574), acoplándose cada brida hidráulicamente a la cámara de muestras (160; 1260; 1400).
7. El sistema de la reivindicación 6, en el que la carcasa (140, 150; 950) comprende plástico.
8. El sistema de la reivindicación 6, en el que la carcasa (140, 150; 950) comprende una primera mitad (140) y una segunda mitad (150), en el que la cámara de muestras (160; 1260; 1400) está ubicada en la primera mitad (140 ) y el sensor electrónico de muestras biológicas (110; 610; 1410; 1710; 1800) está ubicado en la segunda mitad (150) y en el que el sensor electrónico de muestras biológicas (110; 610; 1410; 1710; 1800) forma una junta hermética a los líquidos con la cámara de muestras (160; 1260; 1400) cuando la primera mitad (140) está montada en una posición cerrada en la segunda mitad (150).
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