CN214408785U - 生物芯片检测装置及其生物传感器平台 - Google Patents

Abstract

本实用新型提供一种生物芯片检测装置及其生物传感器平台、制法和应用，所述生物传感器平台包括以半导体制造技术生产制成的芯片；所述芯片上设有金薄膜电极，所述金薄膜电极的表面固定有生物素化接头以及与所述生物素化接头连接的生物受体，所述金薄膜电极具有至少单一金原子的厚度；令待测生物样本置于所述生物传感器平台上与所述生物受体反应形成阻抗讯号，以检测所述待测生物样本是否受到感染。由此，改善生物受体的固定性，从而生产出具有优异准确性、稳定性的无标记亲和电化学生物传感器，达到快速检测病毒及/或微生物类型感染的目的。

Description

生物芯片检测装置及其生物传感器平台

技术领域

本实用新型关于一种电化学生物传感器；特别关于一种以半导体制造技术制成，以免疫球蛋白自组装结合于金薄膜电极上所形成的生物芯片检测装置及其生物传感器平台、制法和应用。

背景技术

生物芯片(Biochip)广义地定义是指固相(玻璃、硅片、塑料、尼龙膜等材质)上，利用微影或微量固定样本等方法制成的反应区，生物样本将与固相上的分子进行反应，以应用于生物检测及化学分析的产品，因所需样品量少、反应速度快、平行化检测等特性，所以能够在短时间内检测大量分子，使人们快速地获取样品中的信息。在所有的生物芯片中，生物传感器(BioSensor)是利用生物要素与物理化学检测要素组合在一起对被分析物进行检测的装置，由于其具有简易型检测试片的开发可大幅降低检测成本、对于检测目标物具辨识性、可工业化大量生产、操作简易、灵敏度高而所需样品量少、分析时间短、可用于现场实时侦测等优点，从而深具市场潜力。

目前最适合开发成为实时医疗(Point ofCare，POC)产品的是一种无标记亲和电化学生物传感器(label-free affinity electrochemical biosensor)，所述传感器包括以半导体制造技术生产的电极和生物合成的链霉亲和素介体(streptavidin mediator)；其中，半导体制造技术能够增强电极组件的一致性，由此提高生物传感器的重现性，无标记亲和力检测(label-free affinity detection)可简化生产并与广泛的待测目标(target)直接相互作用，从而扩大了潜在用途并提高了生物传感器的准确性，进而，链霉亲和素对生物素键结的生物受体表现出强大的结合亲和力，且链霉亲和素可稳定生物受体修饰，从而提高生物传感器的稳定性；因此，前述无标记亲和电化学生物传感器与其他方法生产的生物传感器相比，具有更高的重现性、准确性和稳定性。

值得注意的是，虽然前述无标记亲和电化学生物传感器已在重现性、准确性和稳定性的性能表现上有所提升，但前述三个指针是POC产品的重要指针，而目前已知许多因素会严重影响生物传感器的重现性、准确性和稳定性，例如，在电极组装方面，调整半导体制造技术以适应无卷标亲和力检测；这种检测方法直接在芯片表面上测量电信号的变化，因此准确性在很大程度上取决于电极的制造方法；其中，金属薄膜的厚度是影响准确性的重要因素之一，且会严重影响导电率(conductivity)，从而最终影响检测结果。因此，半导体制造技术的调整能够有效提高准确性。同时，尽管使用链霉亲和素生物介体可以提高稳定性，但将生物受体直接固定在介体上会限制其方向并干扰功能，从而限制了准确性，亦有待进一步改进。

综上，有必要对现有生物传感器进一步改进，特别是决定电化学生物传感器的重现性、准确性和稳定性的重要组件：电极和生物介体。

实用新型内容

本实用新型的第一目的在于提供一种生物传感器平台及其制法，通过半导体技术制程的优化实现对所述生物传感器平台上的金薄膜电极厚度进行调整，以及使用链霉亲和生物介体做为接头(linker)，改善生物受体的固定性，从而生产出适用于实时医疗产品且具有优异准确性、稳定性的无标记亲和电化学生物传感器，达到优化无标记亲和力检测重现性的目的。

本实用新型的另一目的在于提供一种生物芯片检测装置，通过将前述生物传感器平台设置于便携且一次性使用的芯片模块上并配合检测主机使用，即可基于免疫球蛋白、核酸探针、化学分子、功能蛋白或其组合的生物受体检测法的原理进行生物样本的快速筛检，大幅度减少筛检时间。

本实用新型的再一目的在于提供一种生物芯片检测装置的应用，根据所要筛检对象(病毒及/或微生物类型的感染)，通过在装置的芯片模块的生物芯片上固定选自免疫球蛋白、核酸探针、化学分子、功能蛋白或其组合的生物受体，即可快速应用于不同的感染目标进行筛检，能够广泛应用于生物技术、医学诊断、药物及检疫等领域，极具市场竞争优势。

为达上述目的，本实用新型所提供一种生物传感器平台，其包括以半导体制造技术生产制成的芯片；其中：所述芯片上设有金薄膜电极，所述金薄膜电极的表面固定有生物素化接头以及与所述生物素化接头连接的生物受体，且所述金薄膜电极具有至少单一金原子的厚度；令待测生物样本置于所述生物传感器平台上与所述生物受体反应形成阻抗讯号，以检测所述待测生物样本是否受到感染。

本实用新型另提供一种生物传感器平台的制法，所述生物传感器平台包括半导体制造技术生产制成的芯片，所述芯片上设有金薄膜电极；其中，所述制法的步骤包括：

步骤1：将所述金薄膜电极进行活化反应，以在所述金薄膜电极的表面上形成自组装单层(SAM)结构；

步骤2：对所述金薄膜电极进行生物素键结，以将生物素化的生物受体添加到生物介体修饰的金薄膜电极表面上；

步骤3：清洗并干燥所述金薄膜电极，制得具有金薄膜电极的生物传感器平台。

本实用新型再提供一种生物芯片检测装置，包括：检测主机；芯片模块，其内部设有生物芯片，所述生物芯片包括基板、设于所述基板相对两端的生物传感器平台以及传导电极；其中，所述生物芯片的基板上设有金薄膜电极，所述金薄膜电极的表面固定有生物素化接头以及与所述生物素化接头连接的生物受体，且所述金薄膜电极具有至少单一金原子的厚度；所述传导电极与所述生物传感器平台的金薄膜电极之间具有导电线连接；令所述芯片模块与所述检测主机连接，将待测生物样本置于所述生物传感器平台上与所述生物受体反应形成阻抗讯号，所述检测主机接收处理所述阻抗讯号以判断待测生物样本是否受到感染。

本实用新型再提供一种所述生物传感器平台的应用，所述生物传感器平台用于检测免疫球蛋白、核酸探针、化学分子、功能蛋白或其组合的生物受体。

本实用新型再提供一种所述生物芯片检测装置的应用，所述生物芯片检测装置用于检测免疫球蛋白、核酸探针、化学分子、功能蛋白或其组合的生物受体。

附图说明

图1为本实用新型生物传感器平台上的金薄膜电极的制造流程示意图；

图2为本实用新型生物传感器平台的制造流程示意图；

图3为本实用新型生物芯片检测装置的整体架构示意图；

图4为本实用新型生物芯片检测装置的检测主机呈翻盖闭合的立体外观示意图；

图5为本实用新型生物芯片检测装置的检测主机呈翻盖打开的立体外观示意图；

图6A、图6B为本实用新型生物芯片检测装置的人机界面显示内容示意图。

附图中符号标记说明：

100：生物传感器平台

10：芯片

11：陶瓷基板

12：铜镀层

13：电阻涂层

14：光源装置

15：金薄膜电极

16：生物素化接头

17：明胶

18：生物受体

200：生物芯片检测装置

20：检测主机

21：电路板

22：电缆线

23：第一泵

231：第一输气管路

232：第一管路接口

24：第二泵

241：第二输气管路

242：第二管路接口

25：供电源

26：芯片插口

27：人机界面

28：启动键

29：集成壳体

291：主壳体

292：翻盖

293：充电插孔

30：芯片模块

31：生物芯片

310：电极连接头

311：基板

312：传导电极

313：导电线

32：集成外壳

33：清洗液容器

331：第一气压管路

332：第一进气插头

333：第一输液管路

34：检测液容器

341：第二气压管路

342：第二进气插头

343：第二输液管路

35：液体回收盒

351：回收管路

具体实施方式

下面将对本实用新型的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本实用新型的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本实用新型中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本实用新型保护的范围。

本实用新型提供的生物传感器平台是一种半导体制造电化学生物传感器平台，其对半导体制造技术制成的电极厚度进行优化，再与链霉亲和素生物介体相结合以备后续与不同的生物受体结合，从而提供一种适用于实时医疗(POC)的无标记亲和电化学生物传感器。所述生物传感器平台包括芯片及其于其上的薄膜电极，通过对电极的厚度进行调整，达到优化生物传感器在无标记亲和力检测中的重现性及稳定性；此外，通过向链霉亲和素生物介体添加了具有理想柔韧性的独特接头，达到提高生物传感器检测准确性的目的。

如图1及图2，显示本实用新型生物传感器平台100的半导体技术制程步骤以及在金薄膜电极15上固定生物受体18的制法流程。本实用新型生物传感器平台100是在半导体技术制成的芯片10的金薄膜电极15表面固定生物受体18后形成。本实用新型通过调整金薄膜电极15的厚度，使金薄膜电极15具有至少单一金原子的厚度。由此，金薄膜电极15由于厚度调整，使薄膜状的电极具有更平均的厚度分布，使测到的阻抗值下降，且能测到平均分布的阻抗值，使生物传感器平台100输出的阻抗讯号稳定性更高且一致。

如图1所示，本实用新型生物传感器平台100包括以半导体制造技术生产制成的芯片10，芯片10上设有金薄膜电极15，金薄膜电极15的表面固定有生物素化接头16以及与生物素化接头16连接的生物受体18，且金薄膜电极15具有至少单一金原子的厚度。

如图1，显示本实用新型生物传感器平台100上金薄膜电极15的制造流程，其步骤包括(a)提供陶瓷基板11→(b)镀铜：于陶瓷基板11表面形成铜镀层12→(c)电阻涂层：于铜镀层12表面形成电阻涂层13→(d)曝光/显影：利用光源装置14照射电阻涂层13以进行曝光及显影程序→(e)电镀金：于电阻涂层13去除后形成的空间内电镀金，以形成金薄膜电极15→(f)蚀刻/去膜：去除剩余电阻涂层13→(g)制成表面设有金薄膜电极15的芯片10。其中，本实用新型系经由直接镀铜(DPC)技术、溅镀和蚀刻工艺生产了金薄膜电极15，其与半导体制造技术生产的电极具有相同的制造流程。此外，如图1的(f)小图所示，以至少单一金原子的厚度涂布形成金薄膜电极15；于本实用新型实施态样中，金薄膜电极15的厚度最大值可分别视实际需要增加至合理范围。

如图2，显示本实用新型生物传感器平台的制法的步骤包括：

步骤1：通过将芯片10表面的金薄膜电极15浸入活化剂中进行活化反应，以在金薄膜电极15表面上建立自组装单层(SAM)结构，再以明胶17封闭；

步骤2：为了将生物受体(免疫球蛋白、核酸探针、化学分子、功能蛋白或其组合的生物受体)固定在金薄膜电极15上，进行了生物素键结，并将生物素化的生物受体18添加到生物介体(生物素化接头16)修饰的金薄膜电极15上，使生物受体18与生物素化接头16键结；

步骤3：最后，将修饰后电极清洗并干燥，制得金薄膜电极15具有至少单一金原子的厚度的半导体制造电化学生物传感器平台。

其中，生物受体18为结合分子(binding molecules)，生物受体18具体可选自免疫球蛋白、核酸探针、化学分子、功能蛋白或其组合的生物受体，用以筛检不同的目标物。

其中，生物素化接头16为链霉亲和素生物介体。具体地，本实用新型生物传感器平台所使用的生物介体系由链霉亲和素序列独立构建的接头(linker)。

如图3至图5及图6A至图6B，显示本实用新型生物芯片检测装置200的整体架构、外观结构以及检测显示结果。

如图3显示本实用新型生物芯片检测装置200的一种实施例示意图，所述实施例不用于限制本实用新型的生物芯片检测装置200，本实用新型生物芯片检测装置200可根据实际检测需求进行组件、部件的数量及设置方法、位置的调整。

如图3所示，本实用新型生物芯片检测装置200包括检测主机20及芯片模块30，其中，芯片模块30的内部设有生物芯片31，生物芯片31包括基板311、设于基板311相对两端的生物传感器平台100以及传导电极312；其中，生物芯片31的基板311上设有前述金薄膜电极15，金薄膜电极15的表面固定有生物素化接头16以及与生物素化接头16连接的生物受体18，且金薄膜电极15具有至少单一金原子的厚度；传导电极312与生物传感器平台100的金薄膜电极15之间具有导电线313连接；由此，令芯片模块30与检测主机20连接，将待测生物样本置于生物传感器平台100上与生物受体18反应形成阻抗讯号，检测主机20接收处理阻抗讯号以判断待测生物样本是否受到感染。

于本实用新型生物芯片检测装置200的较佳实施例中，检测主机20内部设有电路板21，电路板21分别与设于检测主机20内部的推进器和供电源25以及显露设于检测主机20外部表面的芯片插口26、人机界面27与启动键28连接；芯片模块30内部设有生物芯片31以及测试液容器；生物芯片31具有电极连接头310形成于芯片模块30外部表面；令芯片模块30与检测主机20连接，电极连接头310与芯片插口26插接，所述推进器与所述测试液容器连通，所述测试液通过所述推进器形成压力推进而输出至生物芯片31。

本实用新型生物芯片检测装置200的实施态样中，检测主机20内的推进器用于与芯片模块30的测试液容器连接以推进测试液输出至生物芯片31进行反应形成阻抗讯号；于本实用新型实施例中，所述推进器可以是微泵或其他能够实现将测试液从其容器中输出的动力源，芯片模块30内的测试液种类及其容器数量可根据实际检测需求进行调整，芯片模块30内的测试液种类较佳为一至三种，但不限于此；所述测试液分别容置于对应测试液种类数量的容器中。

如图3所示，显示本实用新型生物芯片检测装置200的推进器与测试液容器具体实施例，生物芯片检测装置200的推进器包括第一泵23及第二泵24与电路板21电连接，芯片模块30内部设有清洗液及检测液两种测试液并分别容置于清洗液容器33及检测液容器34中；其中，第一泵23、第二泵24为微型泵，供输出气体至管路中形成气压，以推动清洗液容器33、检测液容器34中的液体流向生物芯片31进行清洗及检测。

具体地，第一泵23通过第一输气管路231与设于检测主机20外部表面的第一管路接口232连通，第二泵24通过第二输气管路241与设于检测主机20外部表面的第二管路接口242连通；生物芯片31与清洗液容器33之间具有第一输液管路333连通，生物芯片31与检测液容器34之间具有第二输液管路343连通；芯片模块30的表面设有第一进气插头332及第二进气插头342，第一进气插头332与清洗液容器33之间具有第一气压管路331连通，第二进气插头342与检测液容器34之间具有第二气压管路341连通；由此，令芯片模块30与检测主机20连接，第一进气插头332及第二进气插头342分别与第一管路接口232及第二管路接口242接合密封，使第一输气管路231与第一气压管路331连通形成密封流道，第二输气管路241与第二气压管路341连通形成密封流道；清洗液容器33及检测液容器34内部液体分别受第一泵23及第二泵24于所述密封流道中形成的压力作用而朝向生物芯片31流动。

如图3的实施例中，检测主机20的第一泵23、第二泵24为微型泵，供输出气体至管路中形成气压，以推动清洗液容器33、检测液容器34中的液体流向生物芯片31进行清洗及检测。检测主机20的第一管路接口232、第二管路接口242较佳为母接口，芯片模块30的第一进气插头332、第二进气插头342较佳为公接头，但不限于此，公母可互换。由此，检测主机20与芯片模块30插接时，检测主机20的输气管路(231、241)与芯片模块30的气压管路(331、341)之间通过所述母接口与所述公接头对接密合，形成完整的流道，供第一泵23及第二泵24输出气体时于所述流道内形成压力促使清洗液容器33、检测液容器34中的液体流向生物芯片31。

进一步地，为确认生物芯片31能够与测试液充分接触反应，如图3所示，本实用新型生物芯片检测装置200的芯片模块30内部还设有液体回收盒35，供回收输出至生物芯片31的过多测试液；生物芯片31与液体回收盒35之间设有回收管路351连通，由此，当输出至生物芯片31的测试液多于生物芯片31的吸收量或反应量时，可利用前述密封流道中形成的压力作用，经由回收管路351流入液体回收盒35内集中。

此外，如图3的生物芯片检测装置200所示，检测主机20还包括集成壳体29，集成壳体29具有相对的操作端及显示端，所述操作端的表面设有芯片插口26及所述推进器的连接结构；所述显示端的表面设有人机界面27、启动键28以及与电路板21电连接的充电插孔293；芯片模块30还包括集成外壳32，生物芯片31的基板311一端及传导电极312共同形成生物芯片31的电极连接头310，电极连接头310凸伸于集成外壳32外部；芯片模块30的测试液容器连接结构设于集成外壳32的表面。

于本实用新型生物芯片检测装置200的实施态样中，如图3、图4、图5所示，检测主机20的集成壳体29可以包括主壳体291及枢设于主壳体291操作端的翻盖292，翻盖292用以封闭或显露设于集成壳体29操作端的连接结构，例如：芯片插口26、第一管路接口232、第二管路接口242。如图3所示，芯片模块30的集成外壳32表面设有测试液容器连接结构，例如：第一进气插头332、第二进气插头342。其中，集成壳体29的翻盖292为可选择的部件；具体地，集成壳体29整体可视实际需求进行结构设置及部件安装位置安排，不限于图4、图5的形式。

于本实用新型生物芯片检测装置实施例中，检测主机20的电路板21为微控制器(MCU)电路板；电路板21与第一泵23、第二泵24、供电源25、芯片插口26、人机界面27及启动键28之间通过电缆线22电连接。检测主机20的供电源25为可重复充电使用的充电电池。

于本实用新型生物芯片检测装置实施例中，芯片模块30的传导电极312及导电线313经半导体技术制成的电极图案。芯片模块30的集成外壳32对应清洗液容器33及检测液容器34位置开设有注射口(图未示)，供注入清洗液及检测液至清洗液容器33及检测液容器34中；且集成外壳32对应生物芯片31的生物传感器平台100位置开设有窗口(图未示)，供将待测生物样本添加到生物传感器平台100上。

于本实用新型实施例中，芯片模块30为所有构件整合一个整体的对象，使用时整个芯片模块30被拿取，使用后整个丢弃，为一次性使用物品。

以上说明了本实用新型生物芯片检测装置的结构，以下说明其操作方法。本实用新型生物芯片检测装置的检测操作步骤包括：

步骤1，将芯片模块30的电极连接头插入检测主机20的芯片插口26；

步骤2，将待测生物样本添加至生物芯片31的反应区(即生物传感器平台100)上；

步骤3，驱动第一泵23使清洗液容器33中的清洗缓冲液流向生物芯片31的反应区，直到流入液体回收盒35，完成后使生物芯片31的反应区干燥；

步骤4，等待检测主机20反应；

步骤5，再次驱动第一泵23使清洗液容器33中的清洗缓冲液流向生物芯片31的反应区，直到流入液体回收盒35，完成后使生物芯片31的反应区干燥；

步骤6，驱动第二泵24使检测液容器34中的检测缓冲液流向生物芯片31的反应区，直到流入液体回收盒35，完成后使生物芯片31的反应区干燥；

步骤7，按下检测主机20的启动键28，开始检测待测生物样品；

步骤8，等待检测；

步骤9，检测主机20的人机界面27显示检测结果(图6A、图6B)。

如图6A、图6B，显示本实用新型生物芯片检测装置200的人机界面27显示内容。其中，图6A显示检测主机20检测判断生物样本为“未检出”(N.D.)的画面，即生物样本中未检测出带有病毒及/或微生物类型的感染；图6B显示检测主机20检测判断生物样本为“感染”(Infection)的画面，即生物样本中检测出带有病毒或微生物类型的感染。

于本实用新型生物芯片检测装置的应用实施例中，生物芯片检测装置200可用于检测病毒及/或微生物类型的感染，生物芯片31上的生物受体18为带有可侦测标记的结合分子；较佳地，适用于检测病毒及/或微生物类型感染的抗原/抗体的结合分子为IgG抗体及IgM抗体。由此，当待测生物样本(例如血样)已受病毒及/或微生物类型的感染时，生物芯片31上的结合分子会与所述待测生物样本中的病毒及/或微生物类型的感染后产生的免疫球蛋白结合产生生化反应，从而导致测得阻抗值变化，所述阻抗值变化经转换形成相应的电气讯号后输出至检测主机20的电路板21，经电路板21的感测线路进行匹配、放大讯号等处理后形成可读反应讯号，最终输出至人机界面27显示检测结果。

综上所述，本实用新型通过建立一个生物传感器平台，所述生物传感器平台能够进一步形成便携的生物芯片检测装置。通过优化所述生物传感器平台中以半导体制造技术制成的电极厚度为至少单一金原子的厚度；此外，链霉亲和素生物介体能够为固定的生物受体提供理想的柔韧性，使生物传感器平台的表现效能比以前使用的接头更好，从而大幅提高生物传感器的性能，使其重现性、准确性和稳定性都符合POC标准。整体而言，本实用新型提供的生物传感器平台可同时实现重现性、准确性和稳定性，并适合集成到各种POC产品中。

综上所述，上述各实施例仅为本实用新型的较佳实施例而已，并不用以限定本实用新型的保护范围，凡在本实用新型的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，皆应包含在本实用新型的保护范围内。

Claims (7)

1.一种生物传感器平台，包括以半导体制造技术生产制成的芯片；其中：

所述芯片上设有金薄膜电极，所述金薄膜电极的表面固定有生物素化接头以及与所述生物素化接头连接的生物受体；

其特征在于：

所述金薄膜电极具有至少单一金原子的厚度。

2.根据权利要求1所述的生物传感器平台，其特征在于，所述生物受体选自免疫球蛋白、核酸探针、化学分子、功能蛋白或其组合的生物受体。

3.根据权利要求1或2所述的生物传感器平台，其特征在于，所述生物素化接头为链霉亲和素生物介体。

4.一种生物芯片检测装置，包括，

检测主机；

芯片模块，与所述检测主机连接，所述芯片模块内部设有生物芯片，所述生物芯片包括基板、设于所述基板相对两端的生物传感器平台以及传导电极；其中，所述生物芯片的基板上设有金薄膜电极，所述金薄膜电极的表面固定有生物素化接头以及与所述生物素化接头连接的生物受体；所述传导电极与所述生物传感器平台的金薄膜电极之间具有导电线连接；

其特征在于：

所述金薄膜电极具有至少单一金原子的厚度。

5.根据权利要求4所述的生物芯片检测装置，其特征在于，

所述检测主机内部设有电路板，所述电路板分别与设于所述检测主机内部的推进器和供电源以及显露设于所述检测主机外部表面的芯片插口、人机界面与启动键连接；

所述芯片模块内部设有生物芯片以及测试液容器；所述生物芯片具有电极连接头形成于所述芯片模块外部表面；

令所述芯片模块与所述检测主机连接，所述电极连接头与所述芯片插口插接，所述推进器与所述测试液容器连通，所述测试液通过所述推进器形成压力推进而输出至所述生物芯片。

6.根据权利要求5所述的生物芯片检测装置，其特征在于，

所述检测主机还包括集成壳体，所述集成壳体具有相对的操作端及显示端，所述操作端的表面设有所述芯片插口及所述推进器的连接结构；所述显示端的表面设有所述人机界面、所述启动键以及与所述电路板电连接的充电插孔；

所述芯片模块还包括集成外壳，所述生物芯片的基板一端及所述传导电极共同形成所述生物芯片的电极连接头，所述电极连接头凸伸于所述集成外壳外部；所述芯片模块的测试液容器连接结构设于所述集成外壳的表面。

7.根据权利要求4至6中任一项所述的生物芯片检测装置，其特征在于，所述生物受体选自免疫球蛋白、核酸探针、化学分子、功能蛋白或其组合的生物受体。

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