CN110382717A - 流动池套件及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
流动池套件包括第一表面改性的图案化晶片和第二表面改性的图案化晶片以及间隔层。所述第一表面改性的图案化晶片包括由第一隙间区域分隔的第一凹陷部、在第一凹陷部中的至少一些中结合至第一硅烷或硅烷衍生物的第一官能化分子、以及在第一凹陷部中的至少一些中接枝到所述第一官能化分子的第一引物。所述第二表面改性的图案化晶片包括由第二隙间区域分隔的第二凹陷部、在第二凹陷部中的至少一些中结合至第二硅烷或硅烷衍生物的第二官能化分子、以及在第二凹陷部中的至少一些中接枝到第二官能化分子的第二引物。所述间隔层将至少一些第一隙间区域与至少一些第二隙间区域结合，并且至少部分地界定流动池套件的相应的流体腔室。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年12月22日提交的美国临时申请序号62/438,316的权益，该美国临时申请的内容通过引用以其整体并入本文。
背景
生物阵列是用于检测和分析包括脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)的分子的多种工具之一。在这些应用中，阵列被设计成包括用于在人类和其他生物体的基因中存在的核苷酸序列的探针。例如，在某些应用中，单独的DNA和RNA探针可以被附接在阵列支撑物(array support)上的几何网格(geometric grid)中(或随机)的小位置。例如来自已知的人或生物体的测试样品可以暴露于网格，使得互补片段在阵列中的单独的位点与探针杂交(hybridize)。然后可以通过扫描位点上特定频率的光来检查阵列，以通过片段杂交的位点的荧光来识别在样品中存在哪些片段。
生物阵列可以用于基因测序。通常，基因测序涉及确定一段基因材料例如一段DNA或RNA的片段中核苷酸或核酸的顺序。越来越长的碱基对序列正在被分析，并且所得到的序列信息可以用于各种生物信息学方法中，以将片段逻辑地装配(logically fit)在一起，以便可靠地确定片段所衍生自的广泛长度的基因材料的序列。已经开发了自动化的基于计算机的特征片段的检查，并且已经被用于基因组作图、基因及其功能的识别、某些状况和疾病状态的风险评估等。除了这些应用之外，生物阵列还可以用于检测和评估宽范围的分子、分子家族、基因表达水平、单核苷酸多态性和基因分型。
概述
在本文公开的方法的实例中，形成表面改性的图案化晶片，并且将表面改性的图案化晶片中的两个通过其间的间隔层(spacer layer)结合在一起。为了形成表面改性的图案化晶片，将硅烷或硅烷衍生物附接至包括由隙间区域(interstitial region)分隔的凹陷部(depression)的图案化晶片的表面，以形成硅烷化的凹陷部和硅烷化的隙间区域。在硅烷化的凹陷部中和在硅烷化的隙间区域上形成官能化分子的涂覆层(coating layer)。涂覆层从硅烷化的隙间区域被抛光(polish)。在一些实例中，使用以下从硅烷化的隙间区域抛光涂覆层：i)碱性含水浆料，所述碱性含水浆料具有在从约7.5至约11的范围内的pH并且包含具有小于图案化晶片的硬度的硬度的磨料颗粒(abrasive particle)，或ii)抛光垫(polishing pad)和不含磨料颗粒的溶液。引物被接枝到硅烷化的凹陷部中的涂覆层以形成官能化的凹陷部。
在本文公开的方法的另一个实例中，该方法包括通过以下来形成表面改性的图案化晶片：等离子体灰化(plasma ashing)包括由隙间区域分隔的凹陷部的图案化晶片的表面；在凹陷部中和在隙间区域上形成官能化分子的涂覆层；从隙间区域(任选地使用：i)碱性含水浆料，该碱性含水浆料具有在从约7.5至约11的范围内的pH并且包含具有小于图案化晶片的硬度的硬度的磨料颗粒，或ii)抛光垫和不含磨料颗粒的溶液)抛光涂覆层；以及将引物接枝到凹陷部中的涂覆层以形成官能化的凹陷部。该方法还包括将表面改性的图案化晶片中的两个通过其间的间隔层结合在一起。
流动池套件(flow cell package)的实例包括第一表面改性的图案化晶片和第二表面改性的图案化晶片以及间隔层。第一表面改性的图案化晶片包括由第一隙间区域分隔的第一凹陷部、在第一凹陷部中的至少一些中被结合至第一硅烷或硅烷衍生物的第一官能化分子、以及在第一凹陷部中的至少一些中被接枝到第一官能化分子的第一引物。第二表面改性的图案化晶片包括由第二隙间区域分隔的第二凹陷部、在第二凹陷部中的至少一些中被结合至第二硅烷或硅烷衍生物的第二官能化分子、以及在第二凹陷部中的至少一些中被接枝到第二官能化分子的第二引物。间隔层将至少一些第一隙间区域结合到至少一些第二隙间区域，并且间隔层至少部分地界定流动池套件的相应的流体腔室。
流动池套件的另一个实例包括第一表面改性的图案化晶片和第二表面改性的图案化晶片以及间隔层，其中第一表面改性的图案化晶片包括由第一隙间区域分隔的第一凹陷部、在第一凹陷部中的至少一些中被结合至第一表面改性的图案化晶片的第一官能化分子、以及在第一凹陷部中的至少一些中被接枝到第一官能化分子的第一引物。第二表面改性的图案化晶片包括由第二隙间区域分隔的第二凹陷部、在第二凹陷部中的至少一些中被结合至第二表面改性的图案化晶片的第二官能化分子、以及在第二凹陷部中的至少一些中被接枝到第二官能化分子的第二引物。间隔层将至少一些第一隙间区域结合到至少一些第二隙间区域，并且间隔层至少部分地界定流动池套件的相应的流体腔室。
在用于使用流动池套件的方法的实例中，流动池套件被切割成包含至少两个相应的流体腔室的单独的流动池。在用于使用流动池套件的方法的另一个实例中，流动池套件被切割成包含至少一个相应的流体腔室的单独的流动池。
附图简述
通过参考以下详细描述和附图，本公开内容的实例的特征和优点将变得明显，在附图中，相似的参考数字对应于相似的但可能不相同的部件。为了简洁起见，具有前述功能的参考数字或特征可以结合或可以不结合其中它们出现的其他附图来描述。
图1是包括由隙间区域分隔的凹陷部的示例性图案化晶片的顶视图；
图2A是沿着图1的图案化晶片的线2A-2A截取的横截面图；
图2A至图2E是一起图示出了用于形成表面改性的图案化晶片的方法的实例的横截面图；
图3A是包括结合在一起的两个表面改性的图案化晶片的示例性流动池套件的横截面图，其中间隔层界定了流体腔室，并且凹陷部是相应的流体腔室的流动通道内的井(well)；
图3B是图3A的流动池套件的顶视图，其中移除了顶部表面改性的图案化晶片以更清楚地示出结合至底部表面改性的图案化晶片的间隔层，图3B中的虚线描绘了其中套件可以被切割以形成单独的流动池的线；
图4A是包括结合在一起的两个表面改性的图案化晶片的示例性流动池套件的横截面图，其中间隔层界定了流体腔室，并且凹陷部是分别与一个流体腔室相关联的流动通道；以及
图4B是图4A的流动池套件的透视图，其中移除了顶部表面改性的图案化晶片以更清楚地示出流动通道。
简介
在一个方面中，方法包括通过以下来形成表面改性的图案化晶片：将硅烷或硅烷衍生物附接至包括由隙间区域分隔的凹陷部的图案化晶片的表面，从而形成硅烷化的凹陷部和硅烷化的隙间区域；在硅烷化的凹陷部中和在硅烷化的隙间区域上形成官能化分子的涂覆层；从硅烷化的隙间区域(任选地使用：i)碱性含水浆料，该碱性含水浆料具有在从约7.5至约11的范围内的pH并且包含具有小于图案化晶片的硬度的硬度的磨料颗粒，或ii)抛光垫和不含磨料颗粒的溶液)抛光涂覆层；以及将引物接枝到硅烷化的凹陷部中的涂覆层以形成官能化的凹陷部。该方法还包括将表面改性的图案化晶片中的两个通过其间的间隔层结合在一起。
在该方面的一个实例中，将硅烷或硅烷衍生物附接至图案化晶片的表面涉及气相沉积和收率工程系统(Yield Engineering Systems，YES)方法中的至少一种。在另一个实例中，附接涉及化学气相沉积(CVD)。在其他实例中，附接涉及等离子体增强CVD、引发CVD(initiated CVD)、金属有机CVD或其他沉积方法。
在该方面的一个实例中，形成官能化分子的涂覆层涉及使官能化分子的官能团与硅烷或硅烷衍生物的不饱和部分反应，并且其中不饱和部分选自由环烯烃、环炔烃、杂环烯烃、杂环炔烃、其被取代的变体、以及它们的组合组成的组。
在该方面的另一个实例中，形成官能化分子的涂覆层包括将包含官能化分子的溶液沉积到硅烷化的凹陷部和硅烷化的隙间区域上，以及固化所述官能化分子。在一些实例中，固化用于在官能化分子和硅烷或硅烷衍生物之间形成共价键。
在该方面的另一个实例中，形成官能化分子的涂覆层包括将包含官能化分子的溶液沉积到表面改性的图案化晶片的凹陷部和隙间区域上，以及固化所述官能化分子。在这样的实例中，官能化分子可以与晶片表面形成共价键。在一些实例中，在将官能化分子沉积在晶片表面上之前，晶片表面被处理成等离子体灰化条件。
在该方法的一个示例性方面中，碱性含水浆料还包含螯合剂、表面活性剂、分散剂、或其组合。
在该方面的一个实例中，将引物接枝到涂覆层涉及浸涂(dunk coating)、喷涂、水坑分配(puddle dispensing)、或其组合。
在该方面的一个实例中，该方法还包括在将硅烷或硅烷衍生物附接之前等离子体灰化所述图案化晶片。
在所述方法的该方面中，官能化分子的涂覆层具有约200nm或更小的厚度。
所述方法的该方面可以还包括将结合的表面改性的图案化晶片切割成相应的流动池。
在所述方法的该方面的实例中，间隔层包括辐射吸收材料。在这些实例中，结合涉及：将辐射吸收材料定位在两个表面改性的图案化晶片之间的界面处，使得辐射吸收材料接触两个表面改性的图案化晶片中的每个的隙间区域中的至少一些；以及在界面处施加压缩并且辐照所述辐射吸收材料。在所述方法的该方面的其他实例中，间隔层包括与其接触的辐射吸收材料。在这些实例中，结合涉及：将辐射吸收材料定位在间隔层和两个表面改性的图案化晶片中的每个之间的相应的界面处，使得辐射吸收材料接触两个表面改性的图案化晶片中的每个的隙间区域中的至少一些；以及在相应的界面处施加压缩并且辐照所述辐射吸收材料。在这些方法的一些实例中，与辐射吸收材料接触的隙间区域如本文所描述的被硅烷化(例如，由于在抛光后留在表面上的残余硅烷)，和/或通过等离子体灰化被活化。
在所述方法的该方面的实例中，磨料颗粒选自由碳酸钙、琼脂糖和石墨组成的组。在其他实例中，磨料颗粒是二氧化硅、氧化铝或氧化铈。在一些实例中，磨料颗粒是二氧化硅。
应当理解，所述方法的该方面的任何特征可以以任何合意的方式和/或配置被组合在一起。
在另一个方面中，所述方法包括通过以下来形成表面改性的图案化晶片：等离子体灰化包括由隙间区域分隔的凹陷部的图案化晶片的表面；在凹陷部中和在隙间区域上形成官能化分子的涂覆层；从隙间区域(任选地使用：i)碱性含水浆料，该碱性含水浆料具有在从约7.5至约11的范围内的pH并且包含具有小于图案化晶片的硬度的硬度的磨料颗粒，或ii)抛光垫和不含磨料颗粒的溶液)抛光所述涂覆层；以及将引物接枝到凹陷部中的涂覆层以形成官能化的凹陷部。所述方法还包括将表面改性的图案化晶片中的两个通过其间的间隔层结合在一起。
在所述方法的该其他方面的实例中，磨料颗粒选自由碳酸钙、琼脂糖和石墨组成的组。在其他实例中，磨料颗粒是二氧化硅、氧化铝或氧化铈。
应当理解，所述方法的该方面的任何特征可以以任何合意的方式结合在一起。此外，应当理解，所述方法的该方面和/或所述方法的第一方面的特征的任何组合可以一起使用，和/或来自这些方面中的任一个或两者的任何特征可以与本文公开的任何实例组合。
在若干方法的一些实例中，两个表面改性的图案化晶片被定位成使得两个表面改性的图案化晶片中的一个的官能化的凹陷部中的至少一些与两个表面改性的图案化晶片中的另一个的相应的官能化的凹陷部对齐，以形成流体腔室；并且间隔层界定相邻的流体腔室之间的纵向壁。在一些方面中，两个表面改性的图案化晶片被定位成使得两个表面改性的图案化晶片中的一个的官能化的凹陷部中的至少一些与该两个表面改性的图案化晶片中的另一个的相应的官能化的凹陷部对齐，以形成对齐的官能化的凹陷部对，其中两个表面改性的图案化晶片界定多于一个的流体腔室的顶部和底部，并且间隔层界定相邻的流体腔室之间的纵向壁，并且其中每个流体腔室包括多于一个的对齐的官能化的凹陷部对。
在若干方法的一些实例中，每个官能化的凹陷部在由两个结合的表面改性的图案化晶片界定的流动通道中。在一些实例中，每个官能化的凹陷部是流动通道内的多于一个的井中的一个。
流动池套件的方面包括：第一表面改性的图案化晶片，所述第一表面改性的图案化晶片包括由第一隙间区域分隔的第一凹陷部、在第一凹陷部中的至少一些中被结合至第一硅烷或第一硅烷衍生物的第一官能化分子、和在第一凹陷部中的至少一些中被接枝到第一官能化分子的第一引物；第二表面改性的图案化晶片，所述第二表面改性的图案化晶片包括由第二隙间区域分隔的第二凹陷部、在第二凹陷部中的至少一些中被结合至第二硅烷或第二硅烷衍生物的第二官能化分子、和在第二凹陷部中的至少一些中被接枝到第二官能化分子的第二引物；以及间隔层，所述间隔层将第一隙间区域中的至少一些与第二隙间区域中的至少一些结合，其中间隔层至少部分地界定流动池套件的相应的流体腔室。
在流动池套件的该方面的实例中，第一凹陷部中的至少一些和第二凹陷部中的至少一些对齐，以形成相应的流体腔室中的一个，并且间隔层形成相邻的流体腔室之间的纵向壁。在该实例中，第一凹陷部和第二凹陷部中的至少一个：在由两个结合的表面改性的图案化晶片界定的流动通道中；或者是流动通道内的多于一个的井中的一个。在一些方面中，两个表面改性的图案化晶片被定位成使得两个表面改性的图案化晶片中的一个的官能化的凹陷部中的至少一些与该两个表面改性的图案化晶片中的另一个的相应的官能化的凹陷部对齐，以形成对齐的官能化的凹陷部对，其中两个表面改性的图案化晶片界定多于一个的流体腔室的顶部和底部，并且间隔层界定相邻的流体腔室之间的纵向壁，并且其中每个流体腔室包括多于一个的对齐的官能化的凹陷部对。
在流动池套件的该方面的实例中，第一官能分子和第二官能分子中的每种都包括式(I)的重复单元：
其中：
R1是H或任选地被取代的烷基；
RA选自由叠氮基、任选地被取代的氨基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的腙、任选地被取代的肼、羧基、羟基、任选地被取代的四唑、任选地被取代的四嗪、腈氧化物、硝酮和硫醇组成的组；
R5选自由H和任选地被取代的烷基组成的组；
-(CH2)p-中的每个可以是任选地被取代的；
p是在1至50的范围内的整数；
n是在1至50,000的范围内的整数；并且
m是在1至100,000的范围内的整数。
本领域普通技术人员将认识到，包含式(I)的重复单元的聚合物涵盖在整个聚合物中以随机顺序存在的多于一种的“n”个和“m”个亚单元。普通技术人员还将认识到，在聚合物中可以存在其他单体组分。
在另一方面中，第一官能分子和第二官能分子中的每种都包括式(Ia)的重复单元：
其中：
R1是氢或烷基；
RA选自由以下组成的组：氨基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、氧代-氨基、叠氮基、甲酰基、卤素、羟基、肼基、腙基、三嗪基、羧基、缩水甘油基、活化酯、氮丙啶基、三唑啉基、环氧基和硫醇；
每个-(CH2)o-基团任选地被取代；并且
o是在1和50之间的整数。
在一些实例中，第一官能分子和第二官能分子分别共价地结合至第一硅烷或第一硅烷衍生物，或者共价地结合至第二硅烷或第二硅烷衍生物。
在该实例中，第一官能分子通过第一硅烷或第一硅烷衍生物的第一不饱和部分被共价地结合至第一硅烷或第一硅烷衍生物；第二官能分子通过第二硅烷或第二硅烷衍生物的第二不饱和部分被共价地结合至第二硅烷或第二硅烷衍生物；并且不饱和部分单独地选自由以下组成的组：降冰片烯、杂降冰片烯类(heteronorbornenes)、降冰片烯衍生物、反式环辛烯、反式环辛烯衍生物、环辛炔、双环炔烃、其任选地被取代的变体、以及它们的组合。
在流动池套件的该方面的实例中，间隔层是黑色聚酰亚胺。合适的间隔层材料的另外的实例是聚酯膜、聚乙烯膜、环烯烃聚合物(例如)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚碳酸酯(PC)膜及类似材料。
在流动池套件的该方面的实例中，第一表面改性的图案化晶片和第二表面改性的图案化晶片中的每个都具有在从约200mm至约300mm的范围内的直径。在实例中，图案化晶片的形状是圆形的、椭圆形的或矩形的。在其他实例中，图案化晶片是圆形的，并且具有在从约200mm至约300mm的范围内的直径。
应当理解，所述流动池套件的该方面的任何特征可以以任何合意的方式组合在一起。此外，应当理解，所述流动池套件和/或所述方法的该方面的特征的任何组合可以一起使用，和/或来自这些方面中的任一个或两者的任何特征可以与本文公开的任何实例组合。
用于使用流动池套件的方法的方面包括将流动池套件切割成包含至少两个相应的流体腔室的单独的流动池。在另一方面中，用于使用流动池套件的方法包括将流动池套件切割成包含至少两个相应的流动通道或流体腔室的单独的流动池。
应当理解，用于使用流动池套件的方法的任何特征可以以任何合意的方式组合在一起。此外，应当理解，来自方法中的任一种或两者和/或来自流动池套件的特征的任何组合可以一起使用，和/或来自这些方面中的任何方面或全部方面的任何特征可以与本文公开的实例的任何特征组合。
详细描述
本文公开的方法的实例涉及开放式晶片加工(open wafer processing)，以在图案化晶片上沉积表面化学物质(surface chemistry)(例如硅烷化、官能化分子层、引物)，以形成表面改性的图案化晶片。然后，表面改性的图案化晶片可以被并入到流动池套件中，该流动池套件可以被分成适合用于生物应用(例如测序)的流动池。
本文公开的开放式晶片加工是可扩展的，并且能够在进行任何结合以形成流动池套件之前实现表面改性的图案化晶片的大体积组装，包括大体积涂覆和接枝。开放式晶片加工还能够实现表面化学物质的可再现的、稳定的沉积，而不会有害地影响下面的图案化晶片。
开放式晶片加工还使得各种计量学/分析技术能够被用于质量控制和表征。在被结合以形成流动池套件之前，表面改性的图案化晶片可以被暴露于例如原子力显微术(AFM)、扫描电子显微术(SEM)、椭圆测量术(ellipsometry)、测角术、散射测量和/或荧光技术。
应当理解，除非另外说明，否则本文使用的术语将采用它们在相关领域中的普通含义。下文阐述了本文使用的若干术语和它们的含义。
除非上下文另外清楚地指出，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”、和“所述(the)”包括复数指示物。
术语包含(comprising)、包括(including)、含有(containing)和这些术语的各种形式彼此同义，并且意图是同样广泛的。
术语顶部、底部、下部、上部、在……上等在本文中用于描述流动池套件和/或流动池套件的各种部件。应当理解，这些方向术语并不意指暗示特定的取向，而是用于指示部件之间的相对取向。方向术语的使用不应被解释为将本文公开的实例限制于任何特定的取向。
如本文所使用的，“烷基”指的是完全饱和的(即，不包含双键或三键)直链或支链的烃链。烷基基团可以具有1个至20个碳原子。示例性的烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基及类似基团。作为实例，名称“C1-4烷基”指示在烷基链中存在一个至四个碳原子，即该烷基链选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
如本文所使用的，“烯基”指的是包含一个或更多个双键的直链或支链的烃链。烯基基团可以具有2个至20个碳原子。示例性的烯基基团包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基及类似基团。烯基基团可以被表示为例如“C2-4烯基”，其指示在烯基链中存在两个至四个碳原子。
如本文所使用的，“炔基”指的是包含一个或更多个三键的直链或支链的烃链。炔基基团可以具有2个至20个碳原子。炔基基团可以被表示为例如“C2-4炔基”，其指示在炔基链中存在两个至四个碳原子。
“氨基”官能团指的是-NRaRb基团，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基以及5-10元杂环基，如本文所定义的。
如本文所使用的，“芳基”指的是在环骨架中仅包含碳的芳香族环或芳香族环体系(即，共享两个相邻的碳原子的两个或更多个稠环)。当芳基是环体系时，在该体系中的每个环是芳香族的。芳基基团可以具有6个至18个碳原子，其可以被表示为C6-18。芳基基团的实例包括苯基、萘基、薁基以及蒽基。
如本文所使用的，术语“附接”指的是两个事物彼此连接(join)、紧固、粘附、连接(connect)或结合的状态。例如，核酸可以通过共价键或非共价键被附接至官能化分子的涂覆层。共价键的特征在于共享原子之间的电子对。非共价键是不涉及电子对的共享的化学键，并且可以包括例如氢键、离子键、范德华力、亲水相互作用和疏水相互作用。
“叠氮化物”或“叠氮基”官能团指的是-N3。
如本文所使用的，“碳环基”意指在环体系骨架中仅包含碳原子的非芳香族环或非芳香族环体系。当碳环基是环体系时，两个或更多个环可以以稠合的、桥接的或螺连接的方式连接在一起。碳环基可以具有任何饱和度，条件是环体系中的至少一个环不是芳香族的。因此，碳环基包括环烷基、环烯基以及环炔基。碳环基基团可以具有3个至20个碳原子(即，C3-20)。碳环基环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,3-二氢-茚、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基以及螺[4.4]壬基。
如本文所使用的，如本文使用的术语“羧酸”或“羧基”指的是-C(O)OH。
如本文所使用的，“环烷基”意指完全饱和的碳环基环或碳环基环体系。实例包括环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。
如本文所使用的，“亚环烷基”意指经由两个附接点被附接至分子的剩余部分的完全饱和的碳环基环或碳环基环体系。
如本文所使用的，“环烯基”或“环烯烃”意指具有至少一个双键的碳环基环或碳环基环体系，其中在环体系中没有环是芳香族的。实例包括环己烯基或环己烯和降冰片烯或降冰片烯基。也如本文中所使用的，“杂环烯基”或“杂环烯烃”意指具有至少一个双键的、在环骨架中具有至少一个杂原子的碳环基环或碳环基环体系，其中在环体系中没有环是芳香族的。
如本文所使用的，“环炔基”或“环炔烃”意指具有至少一个三键的碳环基环或碳环基环体系，其中在环体系中没有环是芳香族的。实例是环辛炔。另一个实例是双环壬炔。也如本文中所使用的，“杂环炔基”或“杂环炔烃”意指具有至少一个三键的、在环骨架中具有至少一个杂原子的碳环基环或碳环基环体系，其中在环体系中没有环是芳香族的。
如本文所使用的，术语“官能化分子的涂覆层”意图意指对液体和气体可渗透的半刚性或非刚性(例如凝胶状)材料。典型地，官能化分子的涂覆层是水凝胶，该水凝胶当液体被吸收时可以溶胀，并且当液体通过干燥被移除时可以收缩。
如本文使用的术语“沉积”指的是任何合适的应用技术，其可以是手动的或自动的。通常，沉积可以使用气相沉积技术、涂覆技术、接枝技术或类似技术来进行。一些具体的实例包括化学气相沉积(CVD)、喷涂、旋涂、浸泡或浸涂、丝网印刷、槽模涂布(slot diecoating)、条纹涂布(stripe coating)、水坑分配或类似的。
如本文所使用的，术语“凹陷部”指的是图案化晶片中的离散的凹形特征，其具有完全被图案化晶片表面的隙间区域包围的表面开口。凹陷部在其表面的开口处可以具有多种形状中的任何形状，包括作为实例的圆形、椭圆形、正方形、多边形、星形(具有任何数目的顶点)等。与表面正交截取的凹陷部的横截面可以是弯曲的、正方形的、多边形的、双曲线的、圆锥形的、有角度的(angular)等。作为实例，凹陷部可以是井或流动通道。也如本文中所使用的，“官能化的凹陷部”指的是其中附接了官能化分子的涂覆层和引物的离散的凹形特征。
当提及物品的集合使用时，术语“每个(each)”意图识别该集合中的单个项目，但不一定指的是该集合中的每个项目。如果明确的公开内容或上下文另外明确规定，则可以发生例外。
如本文所使用的，“流动通道”可以是沿着晶片的大部分延伸的、在晶片的表面中界定的凹陷部，或者可以是在其中具有多于一个的凹陷部的两个结合的表面改性的图案化晶片之间界定的区域。流动池可以包括多于一个的流动通道。在一些方面中，每个流动池包括至少两个、至少三个、至少四个流动通道。
“流体腔室”是流动池套件中的可以接收液体样品的区域。流体腔室被界定在两个结合的表面改性的图案化晶片之间，并且间隔层界定流体腔室的纵向壁。
本文提及的“官能化分子”包括选自以下的官能团：任选地被取代的烯基、叠氮化物/叠氮基、任选地被取代的氨基、羧基、任选地被取代的腙、任选地被取代的肼、羟基、任选地被取代的四唑、任选地被取代的四嗪、腈氧化物、硝酮或硫醇。在其他方面中，官能化分子包括选自上文列出的那些官能团以及环氧基基团、甲酰基基团、缩水甘油基基团、三嗪基基团、氮丙啶基基团、氧代-氨基基团和卤素基团。在一些实例中，官能化分子不是降冰片烯或聚合的降冰片烯。在实例中，官能化分子包含式(I)或式(Ia)的重复单元。在实例中，官能化分子是聚(N-(5-叠氮基乙酰氨基戊基)丙烯酰胺-共-丙烯酰胺)(PAZAM)。
如本文所使用的，“杂芳基”指的是在环骨架中包含一个或更多个杂原子(即，不同于碳的元素，包括但不限于氮、氧以及硫)的芳香族环或芳香族环体系(即，共享两个相邻原子的两个或更多个稠环)。当杂芳基是环体系时，该体系中的每个环是芳香族的。杂芳基基团可以具有5个-18个环成员。
如本文所使用的，“杂环基”意指在环骨架中包含至少一个杂原子的非芳香族环或非芳香族环体系。杂环基可以以稠合的方式、桥接的方式或螺连接的方式连接在一起。杂环基可以具有任何饱和度，条件是环体系中的至少一个环不是芳香族的。在环体系中，杂原子可以存在于非芳香族环或芳香族环中。杂环基基团可以具有3个至20个环成员(即，构成环骨架的原子的数目，包括碳原子和杂原子)。杂环基基团可以被指定为“3-6元杂环基”或类似的名称。在一些实例中，杂原子是O、N或S。
如本文所使用的术语“肼”或“肼基”指的是-NHNH2基团。
如本文所使用的，如本文所使用的术语“腙”或“腙基(hydrazonyl)”指的是基团，其中Ra和Rb是先前在本文中所定义的。
如本文所使用的，“羟基”是-OH基团。
如本文所使用的，术语“隙间区域”指的是在基底/晶片中的区域或者在将基底/晶片或表面的其他区域分隔的在表面上的区域。例如，隙间区域可以将阵列的一个特征与阵列的另一个特征分隔。彼此分隔的两个特征可以是离散的，即，彼此缺少接触。在另一个实例中，隙间区域可以将特征的第一部分与特征的第二部分分隔。在许多实例中，隙间区域是连续的，而特征是离散的，例如，对于在其他连续表面或平坦表面中界定的多于一个井通常就是这样。由隙间区域提供的分隔可以是部分的分隔或完全的分隔。隙间区域可以具有与在表面中界定的特征的表面材料不同的表面材料。例如，阵列的特征可以具有一定量或浓度的涂覆层和引物，所述量或浓度超过在隙间区域处存在的量或浓度。在一些实例中，涂覆层和引物可以不存在于隙间区域处。
如本文所使用的“腈氧化物”意指“RaC≡N+O-”基团，其中Ra先前在本文中定义。制备腈氧化物的实例包括通过用氯酰胺-T处理或通过碱对亚胺酰氯[RC(Cl)＝NOH]的作用从醛肟原位产生。
如本文所使用的“硝酮”意指“RaRbC≡NRc +O-”基团，其中Ra和Rb先前在本文中定义，并且Rc选自如本文所定义的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
如本文所使用的，“核苷酸”包括含氮杂环碱基、糖以及一个或更多个磷酸酯基团。核苷酸是核酸序列的单体单元。在RNA中，糖是核糖，并且在DNA中糖是脱氧核糖，即缺少存在于核糖中的2'位处的羟基基团的糖。含氮杂环碱基(即核碱基)可以是嘌呤碱基或嘧啶碱基。嘌呤碱基包括腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)及其修饰的衍生物或类似物。嘧啶碱基包括胞嘧啶(C)、胸腺嘧啶(T)和尿嘧啶(U)及其修饰的衍生物或类似物。脱氧核糖的C-1原子被结合至嘧啶的N-1或嘌呤的N-9。
如本文所使用的术语“开放式晶片加工”指的是用于在任何结合工艺之前用表面化学物质来改性图案化晶片的表面的一系列连续工艺。
术语“图案化晶片”指的是具有表面的基底(例如晶片)，在该表面中或在该表面上界定了凹陷部。基底通常是刚性的，并且不溶于水性液体。基底可以对用于改性或施加官能化分子的涂覆层的化学物质是惰性的。例如，基底可以在本文阐述的方法中对用于将涂覆层附接至硅烷或硅烷衍生物层的化学物质或者对活化表面层和/或对用于将引物附接至涂覆层的化学物质是惰性的。合适的基底的实例包括环氧基硅氧烷、玻璃和改性的或官能化的玻璃(functionalized glass)、塑料(包括丙烯酸树脂、聚苯乙烯以及苯乙烯和其他材料的共聚物、聚丙烯、聚乙烯、聚丁烯、聚氨酯、聚四氟乙烯(诸如来自Chemours的)、环状烯烃/环烯烃聚合物(COP)(诸如来自Zeon的)、聚酰亚胺等)、尼龙、陶瓷、二氧化硅、熔融二氧化硅或基于二氧化硅的材料例如倍半硅氧烷和/或多面体低聚倍半硅氧烷(polyhedral oligomeric silsesquioxane)(POSS)材料、硅酸铝、硅和改性硅、氮化硅、氧化钽、碳、金属、无机玻璃和光纤束。基底(或图案化晶片)的硬度可以在从约5GPa至约6GPa的范围内。
如本文所使用的，“等离子体灰化”指的是通过氧等离子体从图案化晶片中移除有机物质的工艺。由等离子体灰化产生的产物可以用真空泵/系统来移除。等离子体灰化可以通过引入反应性羟基基团(与碳或硅结合的-OH基团)或羧基基团来活化图案化晶片。等离子体灰化还可以用于通过从表面移除有机物质来活化晶片。
如本文所使用的，“引物”被定义为单链核酸序列(例如，单链DNA或单链RNA)，其用作用于DNA或RNA合成的起点。引物的5'末端可以被改性以允许与官能化分子的涂覆层的偶联反应。引物长度可以是任何数目的碱基长的并且可以包括多种非天然的核苷酸。在实例中，测序引物是短链，其包括从20个至40个碱基。
如本文所使用的，术语“硅烷”和“硅烷衍生物”指的是包含一个或更多个硅原子的有机化合物或无机化合物。无机硅烷化合物的实例是SiH4或卤化的SiH4，其中氢被一个或更多个卤素原子替换。有机硅烷化合物的实例是X-RB-Si(ORC)3，其中X是不可水解的有机基团，例如氨基、乙烯基、环氧基、甲基丙烯酸酯、硫、烷基、烯基、炔基；RB是间隔基，例如-(CH2)n-，其中n是0至1000；RC选自氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的5-10元杂芳基以及任选地被取代的5-10元杂环基，如本文所定义的。在某些情况下，每个RC是相同的，并且在其他情况下，它们可以是不同的。在一些实例中，X是烯基或环烯基，RB是-(CH2)n-，其中n是2至6，和/或RC是烷基。在另一个实例中，硅烷化合物是X-RB-Si(RD)3，其中X和RB如上文所定义，并且每个RD独立地是RC或ORC。在一些实例中，X包括基底或支撑物。如本文所使用的，术语“硅烷”和“硅烷衍生物”可以包括不同的硅烷和/或硅烷衍生物化合物的混合物。
在一些实例中，硅烷或硅烷衍生物包括能够与官能化分子的官能团反应的不饱和部分。如本文所使用的，术语“不饱和部分”指的是包含至少一个双键或一个三键的化学基团，所述化学基团包括环烯烃、环炔烃、杂环烯烃、杂环炔烃或其任选地被取代的变体。不饱和部分可以是单价或二价的。当不饱和部分是单价时，环烯烃、环炔烃、杂环烯烃和杂环炔烃分别与环烯基、环炔基、杂环烯基和杂环炔基可互换地使用。当不饱和部分是二价时，环烯烃、环炔烃、杂环烯烃和杂环炔烃分别与亚环烯基(cycloalkenylene)、亚环炔基(cycloalkynylene)、亚杂环烯基和亚杂环炔基可互换地使用。在一些实例中，不饱和部分是降冰片基或降冰片基衍生物。在其他实例中，不饱和部分是降冰片基。
不饱和部分可以直接地共价地附接至硅烷或硅烷衍生物的硅原子，或者经由连接基间接地附接。合适的连接基的实例包括任选地被取代的亚烷基(即，二价饱和脂族基团(诸如亚乙基)，其被认为是通过打开双键而衍生自烯烃或者通过从不同碳原子上移除两个氢原子而衍生自烷烃)；被取代的聚乙二醇或类似的。在一些实例中，连接基是亚乙基。
如本文所使用的“间隔层”指的是将两个表面改性的图案化晶片结合在一起的材料。在一些实例中，间隔层可以是有助于结合的辐射吸收材料，或者可以与有助于结合的辐射吸收材料接触。
如本文所使用的术语“表面化学物质”在一些方面中指的是硅烷或硅烷衍生物、官能化分子的涂覆层以及被附接至图案化晶片的表面上的涂覆层的至少一部分的引物。在其他方面中，“表面化学物质”指的是在图案化晶片的活化表面上的官能化分子的涂覆层，以及被附接至涂覆层的至少一部分的引物。
“硫醇”官能团指的是-SH。
如本文所使用的，术语“四嗪”和“四嗪基”指的是包含四个氮原子的六元杂芳基基团。四嗪可以是任选地被取代的。
如本文所使用的“四唑”指的是包含四个氮原子的五元杂环基团。四唑可以是任选地被取代的。
如本文所使用的，术语“YES方法”指的是由Illumina,Inc.开发的化学气相沉积工艺，该工艺使用由收率工程系统(“YES”)提供的化学气相沉积工具。该工具包括三种不同的气相沉积系统。自动化的YES-VertaCoat硅烷气相系统被设计用于批量生产(volumeproduction)，具有可以容纳200mm或300mm晶片的灵活晶片处理模块(flexible waferhandling module)。手动加载YES-1224P硅烷气相系统被设计用于多样化批量生产，具有其可配置的大容量室。Yes-LabKote是对于可行性研究和R&D理想的低成本的桌面版本(tabletop version)。
根据以上定义，可以理解本文阐述的和权利要求中列举的方面和实例。
现在将参照附图描述表面改性的图案化晶片、流动池套件及其制造方法和使用方法的实例。
图1是图案化晶片10的顶视图，并且图2A是图案化晶片10的横截面图。图案化晶片10包括晶片/基底12、在基底12的暴露的层或表面上或在基底12的暴露的层或表面中界定的凹陷部14、以及分隔相邻的凹陷部14的隙间区域16。在本文公开的实例中，凹陷部14变得被表面化学物质官能化，而隙间区域16可以被用于结合，但将不会具有存在于其上的引物(在图2E中示出)。
可以使用先前描述的基底12的任何实例。在实例中，基底12具有在从约200mm至约300mm的范围内的直径。
凹陷部14可以使用包括诸如以下的多种技术在基底12中或在基底12上被制成：光刻术、纳米压印光刻术、冲压技术、压花技术、模制技术、微蚀刻技术、印刷技术、提离技术(liftoff technique)等。如本领域技术人员将理解的，所使用的技术将取决于晶片/基底12的组成和形状以及基底材料的性质。
可以预期凹陷部14的许多不同布局，包括规则的图案、重复的图案和非规则的图案。在实例中，凹陷部14被设置成六边形网格用于紧密填充和改进的密度。其他布局可以包括例如直线(即矩形)布局(参见图4B)、三角形布局及类似布局。如图1中所示，布局或图案可以是在行和列中的凹陷部14的x-y格式。在一些其他实例中，布局或图案可以是凹陷部14和/或隙间区域16的重复布置。在又其他实例中，布局或图案可以是凹陷部14和/或隙间区域16的随机布置。图案可以包括点、垫(pad)、井、柱(post)、条带、漩涡、线、三角形、矩形(例如，界定图4A中所示的流动通道14”)、圆形、弧形、棋盘格(check)、方格、对角线、箭头、正方形和/或交叉影线。可以用于本文阐述的实例中的图案化表面的还其他实例被描述在美国专利第8,778,849号；第9,079,148号；第8,778,848号；和美国专利公布第2014/0243224号中，其中每一篇都通过引用以其整体并入本文。
布局或图案可以关于在所界定的区域中的凹陷部14的密度(即，凹陷部14的数目)来表征。例如，凹陷部14可以以每mm2约200万的密度存在。密度可以被调节到不同的密度，包括例如每mm2至少约100、每mm2至少约1,000、每mm2至少约10万、每mm2至少约100万、每mm2至少约200万、每mm2至少约500万、每mm2至少约1000万、每mm2至少约5000万或更大的密度。可选择地或另外地，密度可以被调节到不超过以下的密度：每mm2约5000万、每mm2约1000万、每mm2约500万、每mm2约200万、每mm2约100万、每mm2约10万、每mm2约1,000、每mm2约100或更小。还应当理解，在基底12上的凹陷部14的密度可以在选自上文的范围的较低值之一和较高值之一之间。作为实例，高密度阵列可以被表征为具有被分隔开小于约100nm的凹陷部14，中等密度阵列可以被表征为具有被分隔开约400nm至约1μm的凹陷部14，并且低密度阵列可以被表征为具有被分隔开大于约1μm的凹陷部14。
布局或图案也可以或可选择地根据平均间距(average pitch)，即从一个凹陷部14的中心到相邻凹陷部的中心的间距(中心到中心的间距)来表征。图案可以是规则的，使得围绕平均间距的变化的系数小，或者图案可以是非规则的，在这种情况下，变化的系数可以是相对大的。在任一种情况下，平均间距可以是例如至少约10nm、约0.1μm、约0.5μm、约1μm、约5μm、约10μm、约100μm或更大。可选择地或另外地，平均间距可以是例如至多约100μm、约10μm、约5μm、约1μm、约0.5μm、约0.1μm或更小。位点16的特定图案的平均间距可以在选自上文的范围的较低值之一和较高值之一之间。在实例中，凹陷部14具有约1.5μm的间距(中心到中心的间距)。
在图1和图2A中所示的实例中，凹陷部14是井14'，并且因此基底12在其表面中包括井14'的阵列。井14'可以是微井或纳米井。每个井14'可以通过其体积、井开口面积、深度和/或直径来表征。
每个井14'可以具有能够限制(confine)液体的任何体积。最小体积或最大体积可以被选择，例如以适应对阵列10的下游使用所预期的生产量(例如，多重性(multiplexity))、分辨率、分析物组成或分析物反应性。例如，体积可以是至少约1×10-3μm3、约1×10-2μm3、约0.1μm3、约1μm3、约10μm3、约100μm3或更大。可选择地或另外地，体积可以是至多约1×104μm3、约1×103μm3、约100μm3、约10μm3、约1μm3、约0.1μm3或更小。应当理解，官能分子的涂覆层可以填充井14'的全部或部分体积。单独的井14'中的涂覆层的体积可以大于上文规定的值、小于上文规定的值或在上文规定的值之间。
表面上的每个井开口所占据的面积可以基于与上文关于井体积所阐述的标准相似的标准来选择。例如，表面上的每个井开口的面积可以是至少约1×10-3μm2、约1×10-2μm2、约0.1μm2、约1μm2、约10μm2、约100μm2或更大。可选择地或另外地，面积可以是至多约1×103μm2、约100μm2、约10μm2、约1μm2、约0.1μm2、约1×10-2μm2或更小。
每个井14'的深度可以是至少约0.1μm、约1μm、约10μm、约100μm或更大。可选择地或另外地，深度可以是至多约1×103μm、约100μm、约10μm、约1μm、约0.1μm或更小。
在一些情况下，每个井16'的直径可以是至少约50nm、约0.1μm、约0.5μm、约1μm、约10μm、约100μm或更大。可选择地或另外地，直径可以是至多约1×103μm、约100μm、约10μm、约1μm、约0.5μm、约0.1μm或更小(例如约50nm)。
图案化晶片10可以被暴露于一系列工艺中，以便改性至少凹陷部14的表面。图2B至图2E图示出了形成表面改性的图案化晶片10'(在图2E中示出)的工艺。
虽然未示出，但是应当理解，图案化晶片10可以被暴露于等离子体灰化，以便清洁和活化表面。例如，等离子体灰化工艺可以移除有机材料并且引入表面羟基或羧基基团。
图案化晶片10(在图2A中示出)然后可以被暴露于硅烷化，该硅烷化将硅烷或硅烷衍生物18(图2B)附接至图案化晶片表面。硅烷化将硅烷或硅烷衍生物18横跨表面引入，包括在凹陷部14、14'中(例如，在底表面上和沿着侧壁)以及在隙间区域16上。
硅烷化可以使用任何硅烷或硅烷衍生物18来完成。硅烷或硅烷衍生物18的选择可以部分地取决于将被用于形成涂覆层20的官能化分子(在图2C中示出)，因为可以合意的是在硅烷或硅烷衍生物18和随后沉积的官能化分子之间形成共价键。用于将硅烷或硅烷衍生物18附接至基底12的方法可以根据正在被使用的硅烷或硅烷衍生物18而变化。这里阐述了若干实例。
在实例中，硅烷或硅烷衍生物18是(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷(APTES)或(3-氨基丙基)三甲氧基硅烷(APTMS)(即，X-RB-Si(ORC)3，其中X是氨基，RB是-(CH2)3-，并且RC是乙基或甲基)。在该实例中，基底12的表面可以用(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷(APTES)或(3-氨基丙基)三甲氧基硅烷(APTMS)预处理，以将硅共价地连接至表面上的一个或更多个氧原子(不意图被机理限制，每个硅可以结合至一个、两个或三个氧原子)。该化学处理过的表面被烘烤以形成胺基团单层。胺基团然后与磺基-HSAB反应以形成叠氮基衍生物。在21℃用1J/cm2至30J/cm2的能量进行的UV活化产生活性氮宾物质，该物质可以容易地经历与PAZAM(例如，官能化分子)的各种插入反应。
也可以使用其他硅烷化方法。合适的硅烷化方法的实例包括气相沉积、YES方法、旋涂或其他沉积方法。在本公开内容的实例中可以用于硅烷化基底12的方法和材料的一些实例被描述在美国专利公布第2015/0005447号中，该美国专利公布通过引用以其整体并入本文。
在使用YES CVD烘箱的实例中，图案化晶片10被放置在CVD烘箱中。腔室可以被通风，并且然后硅烷化循环开始。在循环期间，硅烷或硅烷衍生物容器可以保持在合适的温度(例如，对于降冰片烯硅烷约120℃)，硅烷或硅烷衍生物蒸气管线保持在合适的温度(例如，对于降冰片烯硅烷约125℃)，并且真空管线保持在合适的温度(例如，约145℃)。
在另一个实例中，硅烷或硅烷衍生物18(例如，液态降冰片烯硅烷)可以沉积在玻璃小瓶内，并且放置在具有图案化晶片10的玻璃真空干燥器内。然后可以将干燥器抽空到在从约15毫托至约30毫托的范围内的压力，并且放置在从约60℃至约125℃的范围内的烘箱中。允许硅烷化继续进行，并且然后将干燥器从烘箱中取出，冷却并在空气中通风。
气相沉积、YES方法和/或真空干燥器可以与各种硅烷或硅烷衍生物18一起使用，例如包含本文公开的不饱和部分的实例的那些硅烷或硅烷衍生物18。作为实例，当硅烷或硅烷衍生物18包含环烯烃不饱和部分时，可以使用这些方法，所述环烯烃不饱和部分例如降冰片烯、降冰片烯衍生物(例如，包含替代碳原子之一的氧或氮的(杂)降冰片烯)、反式环辛烯、反式环辛烯衍生物、反式环戊烯、反式环庚烯、反式环壬烯、双环[3.3.1]壬-1-烯、双环[4.3.1]癸-1(9)-烯、双环[4.2.1]壬-1(8)-烯和双环[4.2.1]壬-1-烯。这些环烯烃中的任何都可以如美国专利公布第2015/0005447号中所描述的被取代。降冰片烯衍生物的实例包括[(5-双环[2.2.1]庚-2-烯基)乙基]三甲氧基硅烷。作为其他实例，当硅烷或硅烷衍生物18包含环炔烃不饱和部分时，可以使用这些方法，所述环炔烃不饱和部分例如环辛炔、环辛炔衍生物或双环壬炔(例如双环[6.1.0]壬-4-炔或其衍生物、双环[6.1.0]壬-2-炔或双环[6.1.0]壬-3-炔)。这些环炔烃可以如美国专利公布第2015/0005447号中所描述的被取代。
如图2B中所示，硅烷或硅烷衍生物18的附接形成硅烷化的图案化晶片10S，其包括硅烷化的凹陷部和硅烷化的隙间区域。
硅烷化的图案化晶片10S然后可以被暴露于以下工艺：所述工艺将在硅烷化的凹陷部和硅烷化的隙间区域上形成官能分子的涂覆层20。该工艺由在图2B和图2C之间的短语“FML(官能分子层)形成”来表示。
官能化分子的实例包括包含如本文定义的式(I)或式(Ia)的重复单元的化合物。
官能化分子的具体实例是聚(N-(5-叠氮基乙酰氨基戊基)丙烯酰胺-共-丙烯酰胺，PAZAM(参见例如美国专利公布第2014/0079923 A1号或第2015/0005447 A1号，其中每个都通过引用以其整体并入本文)，其包括以下所示的结构：
其中n是在1-20,000的范围内的整数，并且m是在1-100,000的范围内的整数。如同式(I)那样，本领域普通技术人员将认识到，“n”和“m”亚单元是以随机顺序存在于整个聚合物结构中的单独的重复单元。
官能化分子或PAZAM的分子量可以在从约10kDa至约1500kDa的范围内，或者在具体的实例中，可以是约312kDa。
在一些实例中，官能化分子或PAZAM是线性聚合物。在一些其他实施方案中，官能化分子或PAZAM是轻度交联的聚合物。在一些实施方案中，官能化分子包括支化。
其他官能化分子可以被用于形成涂覆层20，只要它们被官能化成与图案化晶片12和随后施加的引物22相互作用。合适的官能化分子的其他实例包括具有以下的那些：胶体结构，例如琼脂糖；或聚合物网状结构，例如明胶；或交联的聚合物结构，例如聚丙烯酰胺聚合物和共聚物、不含硅烷的丙烯酰胺(SFA，参见，例如，美国专利公布第2011/0059865号，其通过引用以其整体并入本文)，或SFA的叠氮基化形式(azidolyzed version)。合适的聚丙烯酰胺聚合物的实例可以由以下形成：丙烯酰胺和丙烯酸或含有乙烯基基团的丙烯酸，如例如在WO 2000/031148(通过引用以其整体并入本文)中描述的；或形成[2+2]光-环加成反应的单体，例如如在WO 2001/001143或WO 2003/0014392(其各自通过引用以其整体并入本文)中描述的。其他合适的聚合物是SFA和用溴-乙酰胺基团衍生的SFA的共聚物(例如BRAPA)，或SFA和用叠氮基-乙酰胺基团衍生的SFA的共聚物。
官能化分子(例如PAZAM)可以使用旋涂、或浸渍或浸涂、或官能化分子在正压或负压下的流动、或在美国专利第9,012,022号中阐述的技术被沉积在硅烷化的图案化晶片10S的表面上(即，被沉积到硅烷化的凹陷部和硅烷化的隙间区域上)，该美国专利第9,012,022号通过引用以其整体并入本文。官能化分子可以存在于溶液中。在实例中，溶液包括在乙醇和水混合物中的PAZAM。
在被涂覆之后，官能化分子还可以被暴露于固化工艺以形成图2C中所示的涂覆层20。在实例中，固化所述官能化分子可以在从室温(例如，约25℃)至约60℃的范围内的温度进行持续在从约5分钟至约2小时的范围内的时间。
官能化分子与硅烷化的凹陷部和硅烷化的隙间区域的附接可以是通过共价结合。官能化分子与硅烷化的凹陷部的共价连接有助于在各种用途期间在最终形成的流动池的整个寿命中将涂覆层20保持在凹陷部14、14'中。以下是在硅烷或硅烷衍生物18与官能化分子之间可以发生的反应的一些实例。
当硅烷或硅烷衍生物18包含降冰片烯或降冰片烯衍生物作为不饱和部分时，降冰片烯或降冰片烯衍生物可以：i)经历与PAZAM的叠氮化物/叠氮基团的1,3-偶极环加成反应；ii)经历与被附接至PAZAM的四嗪基团的偶联反应；经历与被附接至PAZAM的腙基团的环加成反应；经历与被附接至PAZAM的四唑基团的光点击反应(photo-click reaction)；或者经历与被附接至PAZAM的腈氧化物基团的环加成。
当硅烷或硅烷衍生物18包含环辛炔或环辛炔衍生物作为不饱和部分时，环辛炔或环辛炔衍生物可以：i)经历与PAZAM的叠氮化物/叠氮基的应变促进的(strain-promoted)叠氮化物-炔1,3-环加成(SPAAC)反应，或ii)经历与被附接至PAZAM的腈氧化物基团的应变促进的炔-腈氧化物环加成反应。
当硅烷或硅烷衍生物18包含双环壬炔作为不饱和部分时，由于双环体系中的应变，双环壬炔可以经历与被附接至PAZAM的叠氮化合物或腈氧化物的类似的SPAAC炔环加成。
虽然未示出，但是应当理解，在该方法的一些实例中，图案化晶片12可以不暴露于硅烷化。更确切地说，图案化晶片12可以暴露于等离子体灰化，并且然后官能化分子可以被直接旋涂(或以其他方式沉积)在等离子体灰化的图案化晶片12上。在该实例中，等离子体灰化可以产生表面活化剂(例如，-OH基团)，其可以将官能化分子附着至图案化晶片12。在这些实例中，官能化分子被选择成使得其与通过等离子体灰化产生的表面基团反应。在这些实例中，通过以下来形成表面改性的图案化晶片：等离子体灰化包括由隙间区域16分隔的凹陷部14的图案化晶片12的表面；在凹陷部14中和在隙间区域16上形成官能化分子的涂覆层22；从隙间区域16(任选地使用：i)碱性含水浆料，该碱性含水浆料具有在从约7.5至约11的范围内的pH并且包含具有小于图案化晶片的硬度的硬度的磨料颗粒，或ii)抛光垫和不含磨料颗粒的溶液)抛光涂覆层20；以及将引物22接枝到凹陷部14中的涂覆层20以形成官能化的凹陷部。在一些方面中，抛光是使用包含磨料颗粒的含水浆料完成的，该磨料颗粒具有小于图案化晶片的硬度的硬度。
返回参照图2A-图2E中所示的方法，虽然未示出，但是应当理解，硅烷化的和涂覆的图案化晶片10SC(在图2C中示出)可以暴露于清洁工艺。该工艺可以利用水浴和声处理。水浴可以保持在从约22℃至约45℃的范围内的相对低温度。在另一个实例中，水浴温度在从约25℃至约30℃的范围内。
如在图2C和图2D之间所示，然后将硅烷化的和涂覆的图案化晶片10SC暴露于抛光，以从硅烷化的隙间区域移除涂覆层20的部分。本文公开的抛光工艺不同于用于微机电系统(MEMS)加工的典型抛光工艺，该典型抛光工艺可以涉及刺激性化学品和坚硬、厚的表面(例如金属)。硅烷化的和涂覆的图案化晶片10SC相对较软，并且涂覆层20的厚度可以是约200nm或更小。给定这些条件，在抛光期间可以使用温和的化学浆料(包含特定硬度和粒度的磨料)，这可以从硅烷化的隙间区域中移除薄的涂覆层20，而不会有害地影响在那些区域的下面的基底12。可选择地，抛光可以用不包含磨料颗粒的溶液来进行。
温和的化学浆料是碱性含水浆料，其具有在从约7.5至约11的范围内的pH并且包含具有小于图案化晶片12的硬度的硬度的磨料颗粒(所述图案化晶片12可以具有大于涂覆层20的硬度的硬度)。应当理解，温和的化学浆料可以具有任何碱性的pH，例如，在从大于7至8或在从11至14的范围内。在实例中，图案化晶片12的硬度在从约5GPA至约5GPa的范围内，涂覆层20的硬度在从约0.5GPa至约0.7GPa的范围内，并且磨料颗粒的硬度是约0.2GPa。然而，应当理解，可以使用具有小于图案化晶片12的硬度的硬度的任何磨料颗粒。磨料颗粒的硬度被选择成使得凹陷部14中的涂覆层20在进行抛光之后是完整的并且至少基本上没有缺陷。磨料颗粒的实例包括碳酸钙(CaCO3)、琼脂糖、石墨、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、二氧化硅、氧化铝(aluminum oxide)(即氧化铝(alumina))、二氧化铈、聚苯乙烯、以及它们的组合。在一些实例中，磨料颗粒选自由碳酸钙(CaCO3)、琼脂糖和石墨组成的组。磨料颗粒的平均粒度可以在从约15nm至约5μm的范围内，并且在一个实例中是约700nm。
除磨料颗粒之外，碱性含水浆料还可以包含缓冲液、螯合剂、表面活性剂和/或分散剂。缓冲液的实例包括Tris碱(即三(羟甲基)氨基甲烷)，其可以存在于具有约9的pH的溶液中。螯合剂的实例是乙二胺四乙酸(EDTA)，其可以存在于具有约8的pH的溶液中。表面活性剂的实例是阴离子型表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠。可以使用具有不同分子量的聚丙烯酸酯分散剂。分散剂的实例是聚(丙烯酸钠盐)。分散剂可以有助于保持磨料颗粒的尺寸，并且至少基本上防止磨料颗粒的沉降。
在实例中，碱性含水浆料通过以下来形成：将缓冲液加入到去离子(DI)水中，因此缓冲液的最终摩尔浓度是约100mM。在实现这种摩尔浓度的一个实例中，缓冲液与DI水的比率是约5:4。螯合剂可以以约1vol％(基于溶液的总体积)的量加入。在实例中，在碱性含水浆料中螯合剂的浓度是约1mM。分散剂可以以在从约0.025vol％至约2.5mol％(基于溶液的总体积)的量加入。用于分散剂的该范围包含合适的ζ电势值。表面活性剂可以以任何合适的量加入，其实例包括约0.125vol％。可以将内容物混合，并且然后添加到干燥的磨料颗粒粉末或珠中以形成浆料。这种浆料可以进一步用DI水稀释用于抛光。
碱性含水浆料可以被用于化学机械抛光系统，以抛光硅烷化的和涂覆的图案化晶片10SC的表面。用于该系统中的抛光头(polishing head)/抛光垫或其他抛光工具能够从隙间区域16抛光涂覆层20，同时将涂覆层20留在凹陷部14、14'中并且使下面的基底12保持至少基本上完整。作为实例，抛光头可以是Strasbaugh ViPRR II抛光头。
如上文所述，可以用抛光垫和没有任何磨料的溶液进行抛光。例如，抛光垫可以与不含磨料颗粒的溶液(即不包含磨料颗粒的溶液)一起使用。
抛光从硅烷化的隙间区域中移除涂覆层20的部分，并且使涂覆层20的部分留在硅烷化的凹陷部中，如图2D中所示。同样如图2D中所示，在抛光完成之后，隙间区域16可以保持硅烷化。换句话说，在抛光之后硅烷化的隙间区域可以保持完整。可选择地，硅烷或硅烷衍生物18可以作为抛光的结果从隙间区域16中被移除。
虽然未示出，但是应当理解，硅烷化的、涂覆的并且抛光的图案化晶片10SCP(在图2D中示出)可以暴露于清洁工艺。该工艺可以利用水浴和声处理。水浴可以被保持在从约22℃至约30℃的相对低的温度。硅烷化的、涂覆的并且抛光的图案化晶片10SCP还可以被旋转干燥，或者经由另一种合适的技术被干燥。
硅烷化的、涂覆并且抛光的图案化晶片10SCP然后可以暴露于以下的工艺：该工艺会将引物22接枝到硅烷化的凹陷部中的官能分子涂覆层20。引物22的接枝形成官能化的凹陷部15，其实例在图2E的放大部分中示出。
合适的引物22的实例包括正向扩增引物或反向扩增引物。合适的引物22的具体实例包括P5引物或P7引物，其在由Illumina Inc.销售的商业流动池的表面上使用，以用于在仪器平台、仪器平台、仪器平台、仪器平台、仪器平台以及Genome仪器平台上测序。
接枝可以通过浸涂、喷涂、水坑分配、槽模涂布或通过将引物22附接至凹陷部14、14'中的至少一些中的涂覆层20的另一种合适的方法来完成。这些实例中的每一种可以利用引物溶液或混合物，其可以包含引物22、水、缓冲液和催化剂。
浸涂可以涉及将硅烷化的、涂覆的并且抛光的图案化晶片10SCP浸入到一系列温度控制的浴中。浴也可以被流量控制和/或被覆盖有氮气层(nitrogen blanket)。浴可以包括引物溶液或混合物。在整个各种浴中，引物22将附接至凹陷部14、14'中的至少一些中的涂覆层20。在实例中，硅烷化的、涂覆的并且抛光的图案化晶片10SCP将被引入到包含引物溶液或混合物的第一浴中，在该第一浴中发生反应以附接引物22，并且然后阵列10'将被移动至另外的浴用于清洗。硅烷化的、涂覆的并且抛光的图案化晶片10SCP可以用机械臂或手动地从一个浴移动至另一个浴。干燥系统，例如加热的氮气刀(nitrogen air-knife)或旋涂机，也可以被用于浸涂。
喷涂可以通过将引物溶液或混合物直接喷涂到硅烷化的、涂覆的并且抛光的图案化晶片10SCP上来完成。喷涂的晶片可以在从约0℃至约70℃的范围内的温度温育持续在从约4分钟至约60分钟的范围内的时间。在温育之后，引物溶液或混合物可以被稀释并且使用例如旋涂机移除。
水坑分配可以根据水坑和旋转剥离方法(pool and spin off method)来进行，并且因此可以用旋涂机来完成。引物溶液或混合物可以(手动地或经由自动化工艺)被施加至硅烷化的、涂覆的并且抛光的图案化晶片10SCP。施加的引物溶液或混合物可以施加至硅烷化的、涂覆的并且抛光的图案化晶片10SCP的整个表面或被散布跨过该整个表面。引物涂覆的晶片10SCP可以在从约0℃至约80℃的范围内的温度温育持续在从约2分钟至约60分钟的范围内的时间。在温育之后，引物溶液或混合物可以被稀释并且使用例如旋涂机移除。
在硅烷化的凹陷部14、14'中的至少一些中，将引物接枝到涂覆层20形成官能化的凹陷部15，如图2E中所示。在接枝之后，期望的表面化学物质已经被施加，并且形成表面改性的图案化晶片10'。
表面改性的图案化晶片10'可以暴露于任何期望的质量控制和/或表面表征技术。例如，表面改性的图案化晶片10'可以暴露于例如原子力显微术(AFM)、扫描电子显微术(SEM)、椭圆测量术、测角术、散射测量、杂化质量控制方法(hybridization qualitycontrol method)和/或荧光技术。
表面改性的图案化晶片10'可以被用于形成流动池套件30，如图3A中所示。为了形成流动池套件30，表面改性的图案化晶片10'(在图3A中被显示为10'A和10'B)中的两个可以结合在一起。
通常，两个表面改性的图案化晶片10'可以被定位，使得表面改性的图案化晶片10'A中的一个(第一个)的官能化的凹陷部15中的至少一些与表面改性的图案化晶片10'B中的另一个(第二个)的官能化的凹陷部15中的至少一些对齐，并且使得表面改性的图案化晶片10'A中的一个(第一个)的隙间区域16中的至少一些与表面改性的图案化晶片10'B中的另一个(第二个)的隙间区域16中的至少一些对齐。两个表面改性的图案化晶片10'A、10'B可以在至少基本上对齐的隙间区域16处结合在一起。两个表面改性的图案化晶片可以在至少基本上对齐的隙间区域中的一些处结合在一起，以便界定多于一个的离散的流体腔室。两个表面改性的图案化晶片可以在不包括凹陷部的区域中结合在一起。两个表面改性的图案化晶片可以在至少基本上对齐的隙间区域中的一些处以及在晶片的缺少凹陷部并且不是隙间区域的区域中(例如，在晶片的边缘周围)结合在一起。晶片结合可以使用任何合适的技术来完成，所述任何合适的技术例如激光结合、扩散结合、阳极结合、共晶结合、等离子体活化结合、玻璃料结合或本领域中已知的其他方法
图3A和图3B中所示的实例(其后者是没有上表面改性的图案化晶片10'B的套件30的顶视图)包括间隔层24，该间隔层24被定位成与至少基本上对齐的隙间区域16中的至少一些接触并结合。如从图3B中的顶视图中所示，间隔层24可以不接触晶片10'A、10'B的所有隙间区域16。这可以是合意的，例如，当官能化的凹陷部15的若干行和列将存在于单个流体腔室28、28'、28”、28”'中时。例如，图3A和图3B的流体腔室28、28'、28”、28”'包括三列和八行的官能化的凹陷部15，并且流体腔室28、28'、28”、28”'内的隙间区域16保持暴露。应当理解，间隔层24可以被预切割以匹配晶片尺寸以及待被形成的流体腔室28、28'、28”、28”'的合意的数目。
在图3A和图3B中所示的实例中，流体腔室28、28'、28”、28”'至少部分地由间隔层24界定，并且位于两个结合的表面改性的图案化晶片10'A、10'B之间。在图3A和图3B中所示的实例中，间隔层24界定流体腔室28、28'、28”、28”'中的每个的纵向壁29和端部31(图3B)。
在该实例中，每个流体腔室28、28'、28”、28”'包括流动通道26、26'、26”、26”'。同样在该实例中，每个流动通道26、26'、26”、26”'是在结合的表面改性的图案化晶片10'A、10'B之间界定的区域，其中具有多于一个的官能化的凹陷部15。
间隔层24可以是将表面改性的图案化晶片10'A、10'B的隙间区域16中的至少一些密封在一起的任何材料。间隔层24和与间隔层24结合的实例被描述在美国专利公布第2016/0023208号中，该专利公布通过引用以其整体并入本文。
在一个实例中，间隔层24可以是辐射吸收材料，该辐射吸收材料吸收由基底12发射的波长的辐射。吸收的能量继而在间隔层24和相应的表面改性的图案化晶片10'A、10'B之间形成结合。这种辐射吸收材料的实例是来自DuPont(美国)的黑色(含聚酰亚胺的炭黑)，其在约1064nm处吸收。应当理解，聚酰亚胺可以在不添加炭黑的情况下使用，除了波长必须改变为被天然聚酰亚胺材料显著地吸收的波长(例如，480nm)外。作为另一个实例，当用532nm的光辐照时，聚酰亚胺CEN JP可以被结合。
当间隔层24是辐射吸收材料时，间隔层24可以被定位在晶片10'A和10'B之间的界面处，使得间隔层24接触期望的硅烷化的隙间区域。当合适波长的激光能量被施加至界面(即辐射吸收材料被辐照)时，可以施加压缩(例如，约50PSI、60PSI、70PSI、80PSI、90PSI或100PSI，或约60PSI的压力)。激光能量可以从顶部和从底部两者被施加至界面，以便在间隔层24和相应的晶片10'A、10'B之间实现合适的结合。
在另一个实例中，间隔层24可以包括与其接触的辐射吸收材料。辐射吸收材料可以被施加在间隔层24和晶片10'A之间的界面处以及间隔层24和晶片10'B之间的界面处。作为实例，间隔层24可以是聚酰亚胺，并且单独的辐射吸收材料可以是炭黑。在该实例中，单独的辐射吸收材料吸收激光能量，该激光能量在间隔层24和相应的表面改性的图案化晶片10'A、10'B之间形成结合。
当间隔层24与单独的辐射吸收材料接触时，辐射吸收材料可以被定位在间隔层24与每个晶片10'A和10'B之间的相应的界面处，使得辐射吸收材料接触每个晶片10'A、10'B以及间隔层24的硅烷化的隙间区域中的至少一些。当合适波长的激光能量被施加至界面(即辐射吸收材料被辐照)时，可以在相应的界面处施加压缩。激光能量可以从顶部和从底部两者被施加至界面，以便在间隔层24和相应的晶片10'A、10'B之间实现合适的结合。
在图3A和图3B中所示的实例中，间隔层24(和结合区域)可以位于流体腔室28之间，使得间隔层24将一个流体腔室28与相邻的流体腔室28物理分隔(以防止交叉污染)，并且可以位于晶片10'A、10'B的外围处(以密封流动池套件30)。然而，应当理解，取决于实施方式，间隔层24(和结合区域)可以位于任何期望的区域中。
图3B还图示出了虚线，在该虚线处，流动池套件30可以被切割以形成相应的流动池40A和流动池40B。流动池套件30可以根据任何合意的构造被切割，使得形成的单独的流动池40A、40B具有至少两个流体腔室28。在一些实例中，可以合意的是，切割成套的流动池(packaged flow cell)30，使得每个流动池40A、40B包括八个单独的流体腔室。在其他实例中，流动池套件被切割以形成两个、三个、四个或更多个流动池。在其他实例中，每个流动池包括一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个单独的流体腔室。在其他实例中，每个流动池包括两个、四个或八个单独的流体腔室。
现在参照图4A和图4B，描绘了流动池40C的另一个实例。应当理解，该流动池40C可以根据本文公开的方法被形成为流动池套件的一部分。这样，在流动池套件已经被切割之后，流动池40C被示出。在该实例中，相应的凹陷部14(以及因此官能化的凹陷部15)是流动通道14”，所述流动通道14”延伸跨过每个晶片部分10'C、10'D的基底12的大部分长度(而不是前面附图中所示的井14')。
流动池40C包括两个表面改性的图案化晶片部分10'C、10'D，它们在结合区域与间隔层24结合在一起。在该实例中，间隔层24可以接触晶片部分10'C、10'D的所有隙间区域16。这可以是合意的，例如，当官能化的凹陷部15是长形的流体通道14”而不是离散的井14'时。每个通道14”与单个流体腔室28、28'、28”相关联。
在图4A和图4B中所示的实例中，流体腔室28、28'、28”部分地由间隔层24界定，并且位于两个结合的表面改性的图案化晶片部分10'C、10'D之间。在图4A和图4B中所示的实例中，间隔层24界定了每个流体腔室28、28'、28”的纵向壁29和端部31的一部分，而每个晶片部分10'C、10'D的凹陷部/流动通道14'、14”形成每个流体腔室28、28'、28”的纵向壁29和端部31的剩余部分。
流动池40A、40B、40C可以被用于在反应自动化装置中例如在核苷酸序列分析仪(nucleotide sequencer)中进行受控的化学或生物化学反应。虽然未示出，但是应当理解，可以穿过底部表面改性的图案化晶片10'A、10'D的基底12钻出端口，到达相应的流体腔室28。通过连接至端口，反应自动化装置可以控制在密封的流体腔室28中的试剂和产物的流动。在一些应用中，反应自动化装置可以调节流动池40A、流动池40B、流动池40C的压力、温度、气体组成和其他环境条件。此外，在一些应用中，可以在顶部表面改性的图案化晶片10'B、10'C的基底12中或者在顶部基底12和底部基底12两者中钻出端口。在一些应用中，在密封的流体腔室28中发生的反应可以通过成像或测量热、光发射和/或荧光通过基底12来监测。
本文公开的流动池40A、流动池40B、流动池40C可以被用于多种测序方法或技术中，包括通常被称为合成测序(sequencing-by-synthesis)(SBS)、连接测序(sequencing-by-ligation)、焦磷酸测序(pyrosequencing)等的技术。利用这些技术中的任何技术，由于官能分子和附接的测序引物22存在于官能化的凹陷部中而不是隙间区域16上，因此扩增将限于官能化的凹陷部。
简言之，合成测序(SBS)反应可以在诸如来自Illumina(San Diego,CA)的或序列分析仪系统的系统上运行。一组待测序的目标DNA分子与结合的测序引物22杂交，并且然后通过桥扩增(bridge amplification)或通过动力学排阻扩增(kinetic exclusion amplification)进行扩增。变性使单链模板保持锚定至官能化分子(涂覆层20)，并且几百万密集的双链DNA的簇被产生(即，簇产生)。然后进行测序反应。将数据与参考对齐并比较，并且识别测序差异。
附加注释
应当理解，前述概念的所有组合(只要这样的概念不相互矛盾)都被预期为本文公开的发明主题的部分。特别地，出现在本公开内容结尾的所要求保护的主题的所有组合都被预期为本文公开的发明主题的部分。还应当理解，本文明确使用的术语，其也可以出现在通过引用并入的任何公开内容中，应当被赋予与本文公开的特定概念最一致的含义。
本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请据此通过引用以其整体被并入。
在整个说明书中所提及的“一个实例”、“另一个实例”、“实例”等意指结合该实例描述的特定要素(例如，特征、结构和/或特性)被包括在本文描述的至少一个实例中，并且可以存在于或可以不存在于其他实例中。此外，应当理解，除非上下文另有明确指示，否则对于任何实例所描述的要素可以在各种实例中以任何合适的方式组合。
应当理解，本文提供的范围包括所述范围和所述范围内的任何值或子范围。例如，从约200mm至约300mm的范围应被解释为不仅包括明确列举的从约200mm至约300mm的界限，而且还包括单独的值例如约208mm、约245mm、约275.5mm等，以及子范围例如从约225mm至约990mm、从约235mm至约280mm等。此外，当使用“约”和/或“基本上”来描述值时，它们意指涵盖从所述值的较小变化(高达+/-10％)。
虽然已经详细地描述了若干实施例，但是应当理解，可以修改所公开的实施例。因此，前面的描述被认为是非限制性的。
Claims (33)
1.一种方法，包括：
通过以下来形成表面改性的图案化晶片：
将硅烷或硅烷衍生物附接至包括由隙间区域分隔的凹陷部的图案化晶片的表面，从而形成硅烷化的凹陷部和硅烷化的隙间区域；
在所述硅烷化的凹陷部中和在所述硅烷化的隙间区域上形成官能化分子的涂覆层；
从所述硅烷化的隙间区域抛光所述涂覆层，所述抛光任选地使用：i)碱性含水浆料，所述碱性含水浆料具有在从约7.5至约11的范围内的pH并且包含具有小于所述图案化晶片的硬度的硬度的磨料颗粒，或ii)抛光垫和不含所述磨料颗粒的溶液；以及
将引物接枝到所述硅烷化的凹陷部中的所述涂覆层以形成官能化的凹陷部；以及
将所述表面改性的图案化晶片中的两个通过其间的间隔层结合在一起。
2.如权利要求1所述的方法，其中将所述硅烷或所述硅烷衍生物附接至所述图案化晶片的所述表面涉及气相沉积、旋涂、化学气相沉积或收率工程系统(YES)方法中的至少一种。
3.如权利要求1或权利要求2中任一项所述的方法，其中形成所述官能化分子的所述涂覆层包括使所述官能化分子的官能团与所述硅烷或硅烷衍生物的不饱和部分反应，并且任选地其中所述不饱和部分选自由环烯烃、环炔烃、杂环烯烃、杂环炔烃、其被取代的变体、以及它们的组合组成的组。
4.如权利要求1或权利要求2中任一项所述的方法，其中形成所述官能化分子的所述涂覆层包括：
将包含所述官能化分子的溶液沉积到所述硅烷化的凹陷部和所述硅烷化的隙间区域上；以及
固化所述官能化分子。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述碱性含水浆料还包含螯合剂、表面活性剂、分散剂、或它们的组合。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述引物接枝到所述涂覆层涉及浸涂、喷涂、水坑分配、或它们的组合。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，还包括在将所述硅烷或所述硅烷衍生物附接之前等离子体灰化所述图案化晶片。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述官能化分子的所述涂覆层具有约200nm或更小的厚度。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，还包括将结合的表面改性的图案化晶片切割成相应的流动池。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述间隔层是辐射吸收材料。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述结合涉及：
将所述辐射吸收材料定位在两个表面改性的图案化晶片之间的界面处，使得所述辐射吸收材料接触所述两个表面改性的图案化晶片中的每个的所述隙间区域中的至少一些；以及
在所述界面处施加压缩并且辐照所述辐射吸收材料。
12.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述间隔层包括与其接触的辐射吸收材料。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述结合涉及：
将所述辐射吸收材料定位在所述间隔层和所述两个表面改性的图案化晶片中的每个之间的相应的界面处，使得所述辐射吸收材料接触所述两个表面改性的图案化晶片中的每个的所述隙间区域中的至少一些；以及
在所述相应的界面处施加压缩并且辐照所述辐射吸收材料。
14.如权利要求10-13中任一项所述的方法，其中：
所述两个表面改性的图案化晶片被定位成使得所述两个表面改性的图案化晶片中的一个的所述官能化的凹陷部中的至少一些与所述两个表面改性的图案化晶片中的另一个的相应的官能化的凹陷部对齐，以形成流体腔室；以及
所述间隔层界定相邻的流体腔室之间的纵向壁。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述官能化的凹陷部中的每个：
在由所述两个结合的表面改性的图案化晶片界定的流动通道中；或者
是所述流动通道内的多于一个的井中的一个。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述磨料颗粒选自由碳酸钙、琼脂糖和石墨组成的组。
17.一种流动池套件，包括：
第一表面改性的图案化晶片，所述第一表面改性的图案化晶片包括：
由第一隙间区域分隔的第一凹陷部；
第一官能化分子，所述第一官能化分子在所述第一凹陷部中的至少一些中被结合至第一硅烷或第一硅烷衍生物；和
第一引物，所述第一引物在所述第一凹陷部中的所述至少一些中被接枝到所述第一官能化分子；
第二表面改性的图案化晶片，所述第二表面改性的图案化晶片包括：
由第二隙间区域分隔的第二凹陷部；
第二官能化分子，所述第二官能化分子在所述第二凹陷部中的至少一些中被结合至第二硅烷或第二硅烷衍生物；和
第二引物，所述第二引物在所述第二凹陷部中的所述至少一些中被接枝到所述第二官能化分子；以及
间隔层，所述间隔层将所述第一隙间区域中的至少一些与所述第二隙间区域中的至少一些结合，其中所述间隔层至少部分地界定所述流动池套件的相应的流体腔室。
18.如权利要求17所述的流动池套件，其中：
所述第一凹陷部中的所述至少一些和所述第二凹陷部中的所述至少一些对齐，以形成所述相应的流体腔室中的一个；以及
所述间隔层形成相邻的流体腔室之间的纵向壁。
19.如权利要求17所述的流动池套件，其中所述第一凹陷部和所述第二凹陷部中的至少一个：
在由所述两个结合的表面改性的图案化晶片界定的流动通道中；或者
是所述流动通道内的多于一个的井中的一个。
20.如权利要求17-19中任一项所述的流动池套件，其中：
所述第一官能分子和所述第二官能分子中的每种都包含式(I)的重复单元：
其中：
R1是H或任选地被取代的烷基；
RA选自由叠氮基、任选地被取代的氨基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的腙、任选地被取代的肼、羧基、羟基、任选地被取代的四唑、任选地被取代的四嗪、腈氧化物、硝酮和硫醇组成的组；
R5选自由H和任选地被取代的烷基组成的组；
-(CH2)p-中的每个可以是任选地被取代的；
p是在1至50的范围内的整数；
n是在1至50,000的范围内的整数；并且
m是在1至100,000的范围内的整数。
21.如权利要求17-19中任一项所述的流动池套件，其中：
所述第一官能分子通过所述第一硅烷或第一硅烷衍生物的第一不饱和部分被共价地结合至所述第一硅烷或所述第一硅烷衍生物；
所述第二官能分子通过所述第二硅烷或第二硅烷衍生物的第二不饱和部分被共价地结合至所述第二硅烷或所述第二硅烷衍生物；以及
所述不饱和部分单独地选自由以下组成的组：降冰片烯、杂降冰片烯类、降冰片烯衍生物、反式环辛烯、反式环辛烯衍生物、环辛炔、双环炔烃、其任选地被取代的变体、以及它们的组合。
22.如权利要求17-21中任一项所述的流动池套件，其中所述间隔层包括黑色聚酰亚胺。
23.如权利要求17-22中任一项所述的流动池套件，其中所述第一表面改性的图案化晶片和所述第二表面改性的图案化晶片中的每个具有在从约200mm至约300mm的范围内的直径。
24.如权利要求17-23中任一项所述的流动池套件，包括多于一个的流动池。
25.一种方法，包括：
通过以下来形成表面改性的图案化晶片：
等离子体灰化包括由隙间区域分隔的凹陷部的图案化晶片的表面；
在所述凹陷部中和在所述隙间区域上形成官能化分子的涂覆层；
从所述隙间区域抛光所述涂覆层，所述抛光任选地使用：i)碱性含水浆料，所述碱性含水浆料具有在从约7.5至约11的范围内的pH并且包含具有小于图案化晶片的硬度的硬度的磨料颗粒，或ii)抛光垫和不含所述磨料颗粒的溶液；以及
将引物接枝到所述凹陷部中的所述涂覆层以形成官能化的凹陷部；以及
将所述表面改性的图案化晶片中的两个通过其间的间隔层结合在一起。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述磨料颗粒选自由碳酸钙、琼脂糖和石墨组成的组。
27.一种流动池套件，包括：
第一表面改性的图案化晶片和第二表面改性的图案化晶片以及间隔层，
其中所述第一表面改性的图案化晶片包括由第一隙间区域分隔的第一凹陷部、在所述第一凹陷部中的至少一些中被结合至所述第一表面改性的图案化晶片的第一官能化分子、以及在所述第一凹陷部中的至少一些中被接枝到所述第一官能化分子的第一引物；
所述第二表面改性的图案化晶片包括由第二隙间区域分隔的第二凹陷部、在所述第二凹陷部中的至少一些中被结合至所述第二表面改性的图案化晶片的第二官能化分子、以及在所述第二凹陷部中的所述至少一些中被接枝到所述第二官能化分子的第二引物；以及
所述间隔层将至少一些第一隙间区域结合到至少一些第二隙间区域，并且所述间隔层至少部分地界定所述流动池套件的相应的流体腔室。
28.如权利要求27所述的流动池套件，其中：
所述第一凹陷部中的所述至少一些和所述第二凹陷部中的所述至少一些对齐，以形成所述相应的流体腔室中的一个；以及
所述间隔层形成相邻的流体腔室之间的纵向壁。
29.如权利要求27所述的流动池套件，其中所述第一凹陷部和所述第二凹陷部中的至少一个：
在由所述两个结合的表面改性的图案化晶片界定的流动通道中；或者
是所述流动通道内的多于一个的井中的一个。
30.如权利要求27-29中任一项所述的流动池套件，其中：
所述第一官能分子和所述第二官能分子中的每种都包含式(I)的重复单元：
其中：
R1是H或任选地被取代的烷基；
RA选自由叠氮基、任选地被取代的氨基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的腙、任选地被取代的肼、羧基、羟基、任选地被取代的四唑、任选地被取代的四嗪、腈氧化物、硝酮和硫醇组成的组；
R5选自由H和任选地被取代的烷基组成的组；
-(CH2)p-中的每个可以是任选地被取代的；
p是在1至50的范围内的整数；
n是在1至50,000的范围内的整数；并且
m是在1至100,000的范围内的整数。
31.如权利要求27-29中任一项所述的流动池套件，其中所述间隔层包括黑色聚酰亚胺。
32.如权利要求27-31中任一项所述的流动池套件，其中所述第一表面改性的图案化晶片和所述第二表面改性的图案化晶片中的每个具有在从约200mm至约300mm的范围内的直径。
33.如权利要求27-32中任一项所述的流动池套件，包括多于一个的流动池。
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