CN110382552B - 用于从反应产物混合物中回收酯化纤维素醚的方法 - Google Patents
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Classifications
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- C08L1/08—Cellulose derivatives
- C08L1/32—Cellulose ether-esters
Abstract
公开了一种用于从由(a)纤维素醚与(b)脂族单羧酸酐或二羧酸酐或三羧酸酐或者脂族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合的反应获得的反应产物混合物中回收酯化纤维素醚的方法，所述方法包括以下步骤：(i)使所述反应产物混合物与水性液体接触并从所述反应产物混合物中沉淀所述酯化纤维素醚，以及(ii)从步骤(i)中获得的混合物中分离所沉淀的酯化纤维素醚。当在步骤(i)之前或在步骤(i)中，将微粒状硅氧化物或金属氧化物分散或悬浮在所述反应产物混合物、所述水性液体或其组合中时，可以降低所述酯化纤维素醚的粘性。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于从反应产物混合物中回收纤维素醚的酯的改善方法。
背景技术
纤维素醚的酯、它们的用途和用于制备它们的方法通常是本领域已知的。
用于生产酯化纤维素醚的常用方法描述于WO 2013/148154中。典型地，纤维素醚与脂族单羧酸酐或二羧酸酐或三羧酸酐或者脂族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合在脂族羧酸和任选地酯化催化剂的存在下反应。
一些酯化纤维素醚具有重要用途。乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCA)和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)可用于药物剂型。HPMCAS可用作药物剂型的肠溶聚合物。肠溶聚合物是在酸性胃环境中保持完整的那些。用此类聚合物包被的剂型保护药物免于在酸性环境中失活或降解、或防止药物对胃的刺激。
在酯化后从其反应产物混合物中回收酯化纤维素醚如HPMCAS、HPMCA或HPMCP的常规方法中，将冷水倒入反应产物混合物中以引发产物沉淀并稀释和除去杂质。然而，应用该方法，因为在很大程度上发生了颗粒间凝结，因此不能获得呈细粉末或细颗粒形式的纤维素醚的酯。在脂族羧酸如乙酸和碱金属羧酸盐如乙酸钠的存在下，酯化纤维素醚如HPMCAS或HPMCA在反应产物混合物中倾向于展现出非常粘性的性质。颗粒间凝结防止水渗入颗粒之间，使得有效地除去杂质像乙酸、乙酸钠、琥珀酸、邻苯二甲酸、未反应的羟丙基甲基纤维素(HPMC)等变得困难。此外，需要对产物进行附加研磨或粉碎以获得颗粒状产物。
已经提出了几种方法来解决该问题。
美国专利号4,226,981和国际专利申请WO 2005/115330公开了一种用于通过在作为酯化催化剂的碱性羧酸盐如乙酸钠和作为反应介质的乙酸的存在下用琥珀酸酐和乙酸酐酯化羟丙基甲基纤维素来制备纤维素醚的混合酯如HPMCAS或HPMCA的方法。在酯化反应完成后，向反应产物混合物中添加大量的水、具体地按体积计10倍的水，使得反应产物沉淀。然后将沉淀的产物经受用水进行的完全洗涤以除去杂质，并且干燥以产生呈粉末或颗粒状形式的混合酯。
欧洲专利申请EP 0 219 426公开了一种用于产生HPMCP或HPMCAS，接着向反应产物混合物添加大量水，并且通过过滤收集混合物中形成的沉淀并用水重复洗涤，直至洗涤沉淀不再呈酸性的方法。
美国专利申请公开号US 2004/0152886解决了防止HPMCP颗粒凝结的需要，使得颗粒之间存在的杂质像邻苯二甲酸和乙酸可以与水接触并被洗涤掉。US 2004/0152886提出了通过添加流化溶剂作为后处理工艺并通过喷雾嘴将其喷雾到水中来增加反应产物混合物的流动性。
在国际专利申请WO 2013/148154中，描述了一种用于将酯化纤维素醚从其反应产物混合物中沉淀的改善的方法。根据该方法，使包含酯化纤维素醚的反应产物混合物与水接触，并使水和反应产物混合物的组合经受至少800s-1的剪切速率。可以防止在酯化纤维素醚的沉淀期间或之后以及洗涤期间酯化纤维素醚的颗粒的明显凝结。获得了纤维素醚的非粘性细粉状酯。
国际专利申请WO 2015/041973公开了一种改善酯化纤维素醚与洗涤液的可分离性的方法，其中在酯化纤维素醚沉淀并从反应产物混合物中分离之后出于纯化目的将酯化纤维素醚悬浮。
技术人员已经对可用于增加水溶性差的药物的生物利用度(即，此类药物在被个体摄入之后的体内吸收)的那些酯化纤维素醚投入了许多研究努力。常用的程序是形成药物在酯化纤维素醚中的固体分散体；酯化纤维素醚旨在降低药物的结晶性。用于制备此种固体分散体的已知方法是通过喷雾干燥或通过熔融挤出。在熔融挤出方法中，将酯化纤维素醚、药物和一种或多种任选的添加剂共混并经受熔融挤出，如注射模塑、熔融浇铸或压缩模塑。熔融挤出是高度希望的，因为与喷雾干燥不同，它不需要有机溶剂。特别适用于熔融挤出的酯化纤维素醚由于其低粘度和/或特定的醚或酯取代程度而具有低玻璃化转变温度Tg。此类酯化纤维素醚公开于国际专利申请WO 2014/137778、WO 2014/137777和2014/137789以及美国专利申请US 2014/0357681和US 2016/0095928中。不幸的是，此类酯化纤维素醚在脂族羧酸如乙酸和碱金属羧酸盐如乙酸钠的存在下在反应产物混合物中展现出比其他酯化纤维素醚甚至更具粘性的性质。
因此，仍然迫切需要找到一种用于从其反应产物混合物中回收酯化纤维素醚的改善方法。因此，本发明的目的是提供一种方法，其中可以防止从反应产物混合物中沉淀后的酯化纤维素醚的颗粒的明显凝结。本发明的另一个目的是提供一种方法，其中可以防止酯化纤维素醚的颗粒在酯化纤维素醚的洗涤期间的明显凝结和粘性，以改善其在纯化过程期间的处理性、可运输性和可洗涤性。本发明的又另一个目的是提供一种方法，通过所述方法可以获得非粘性的细粉状的酯化纤维素醚。如果甚至对于在从反应产物混合物中沉淀后的特别具有粘性的酯化纤维素醚实现了本发明的一个或所有这些目的，这将是特别希望的。
发明内容
出人意料地，已经找到了一种方法，其中i)可以降低在沉淀期间或之后的酯化纤维素醚的颗粒的凝结和粘性，ii)可以降低在酯化纤维素醚的洗涤期间酯化纤维素醚的颗粒的凝结和粘性，由此改善其在纯化过程期间的处理性、可运输性和可洗涤性，以及iii)可以获得纤维素醚的非粘性细粉状酯。
因此，本发明的一个方面是一种用于从由(a)纤维素醚与(b)脂族单羧酸酐或二羧酸酐或三羧酸酐或者脂族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合的反应获得的反应产物混合物中回收酯化纤维素醚的方法，其中所述方法包括以下步骤：(i)使所述反应产物混合物与水性液体接触并从所述反应产物混合物中沉淀所述酯化纤维素醚，以及(ii)从步骤(i)中获得的混合物中分离所沉淀的酯化纤维素醚，其中在步骤(i)之前或在步骤(i)中，将微粒状硅氧化物或金属氧化物分散或悬浮在所述反应产物混合物、所述水性液体或其组合中。
本发明的另一方面是一种用于制备酯化纤维素醚的方法，其中使(a)纤维素醚与(b)脂族单羧酸酐或二羧酸酐或三羧酸酐或者脂族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合在(c)脂族羧酸的存在下反应，并且根据以上提及的方法从所产生的反应产物混合物中回收所述酯化纤维素醚。
本发明的又另一方面是一种在用于从由(a)纤维素醚与(b)脂族单羧酸酐或二羧酸酐或三羧酸酐或者脂族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合的反应获得的反应产物混合物中回收酯化纤维素醚的方法中降低所述酯化纤维素醚的粘性的方法，所述方法包括以下步骤：(i)使所述反应产物混合物与水性液体接触并且从所述反应混合物中沉淀所述酯化纤维素醚，以及(ii)从步骤(i)中获得的混合物中分离所沉淀的酯化纤维素醚，其中在步骤(i)之前或在步骤(i)中，将微粒状硅氧化物或金属氧化物分散或悬浮在所述反应产物混合物、所述水性液体或其组合中。
具体实施方式
根据本发明的方法，如以下进一步描述的，从已经由(a)纤维素醚与(b)脂族单羧酸酐或二羧酸酐或三羧酸酐或者脂族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合任选地在(c)脂族羧酸和任选地(d)碱金属羧酸盐的存在下的反应获得的反应产物混合物中回收酯化纤维素醚。
用作酯化反应的起始材料的纤维素醚(a)优选为烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。羟烷氧基基团典型地是羟甲氧基、羟乙氧基和/或羟丙氧基基团。羟乙氧基和/或羟丙氧基基团是优选的。优选地，纤维素醚中存在单一种类的羟烷氧基基团、更优选羟丙氧基。烷氧基基团典型地是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基基团。甲氧基基团是优选的。例示性的以上定义的纤维素醚是甲基纤维素、乙基纤维素、和丙基纤维素；羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、和羟丁基乙基纤维素。特别优选的纤维素醚是在水中具有热絮凝点的纤维素醚，例如像甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。纤维素醚优选是水溶性的，这意指它在25℃和1个大气压下具有在100克蒸馏水中至少1克、更优选至少2克、最优选至少5克的水中溶解度。更优选地，纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。
用作酯化反应的起始材料的纤维素醚总体上具有1.20至400mPa·s或1.20至100mPa·s、优选1.5至50mPa·s、更优选1.5至30mPa·s、最优选1.5至20mPa·s、并且特别是1.5至10mPa·s的粘度，所述粘度是根据ASTM D2363-79(2006年重新通过)在20℃下以2重量％的水溶液测量的。当用作酯化反应的起始材料的纤维素醚具有如以上指示测量的1.5至8.0mPa·s的粘度时，本发明的方法是特别有用的。在本发明的一个优选实施例中，用作酯化反应的起始材料的纤维素醚具有4.0至8.0mPa·s的粘度；在另一个优选实施例中，纤维素醚具有如以上指示测量的1.5至2.5mPa·s的粘度。由后一种纤维素醚产生的酯化纤维素醚是特别具有粘性的。对于这些酯化纤维素醚，特别需要降低粘性。
MS(羟烷氧基)是每个葡糖酐单元的羟烷氧基基团的平均摩尔数。术语“羟烷氧基基团”是指作为羟烷氧基取代基的构成单元的羟烷氧基基团，其包含单个羟烷氧基基团或侧链，其中两个或更多个羟烷氧基单元通过醚键合彼此共价键合。在该定义内，羟烷氧基取代基的末端羟基基团是否被进一步烷基化(例如甲基化)是不重要的；包括烷基化和非烷基化的羟烷氧基取代基两者用于确定MS(羟烷氧基)。每个葡糖酐单元被烷氧基基团如甲氧基基团取代的羟基基团的平均数被指定为烷氧基基团的取代度(DS)。在以上给出的DS定义中，术语“被烷氧基基团取代的羟基基团”不仅包括直接与纤维素主链的碳原子键合的烷基化羟基基团，还包括与纤维素主链键合的羟烷氧基取代基的烷基化羟基基团。
在本发明的优选实施例中，纤维素醚是羟丙基甲基纤维素，其具有1.0至2.7、优选1.0至2.5、更优选1.0至2.3、最优选1.1至2.2、并且特别是1.6至2.2的DS甲氧基，以及0.05至1.30、优选0.10至1.20、并且更优选0.15至1.10的MS羟丙氧基。在一个优选实施例中，羟丙基甲基纤维素具有0.15至0.50、更优选0.20至0.40的MS羟丙氧基。在另一个优选实施例中，羟丙基甲基纤维素具有0.40至1.30、更优选0.60至1.00的MS羟丙氧基。根据United StatesPharmacopeia and National Formulary,Hypromellose[美国药典和国家处方集，羟丙甲纤维素](羟丙基甲基纤维素)确定DS甲氧基和MS羟丙氧基。
当用作酯化反应的起始材料的纤维素醚是羟丙基甲基纤维素时，本发明的方法是特别有用的，所述羟丙基甲基纤维素具有1.0至2.7、优选1.0至2.5、更优选1.0至2.3、最优选1.1至2.2、并且特别是1.6至2.2的DS甲氧基，以及0.40至1.30、优选0.40至1.20、更优选0.50至1.10、最优选0.60至1.10、并且特别是0.60至1.00的MS羟丙氧基。在本发明的该实施例中，DS甲氧基和MS羟丙氧基的总和优选为至少1.8、更优选至少1.9、最优选至少2.5、并且优选最高达3.3、更优选最高达3.2、最优选最高达3.1。由此类纤维素醚产生的酯化纤维素醚是特别具有粘性的，并且特别需要降低它们的粘性。如以上所指示来确定DS甲氧基和MS羟丙氧基。
使纤维素醚(a)与(b)脂族单羧酸酐或二羧酸酐或三羧酸酐或脂族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合反应。优选的脂族单羧酸酐选自由乙酸酐、丁酸酐和丙酸酐组成的组。优选的二羧酸酐选自由琥珀酸酐、马来酸酐和邻苯二甲酸酐组成的组。优选的三羧酸酐是偏苯三酸酐。优选的脂族单羧酸酐可以单独使用；或者优选的二羧酸酐或三羧酸酐可以单独使用；或者优选的脂族单羧酸酐可与优选的二羧酸酐或三羧酸酐组合使用。
由以上提及的纤维素醚、脂族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐产生以下酯化纤维素醚是特别优选的：
i)HPMC-XY和HPMC-X，其中HPMC是羟丙基甲基纤维素，X是A(乙酸酯)、或X是B(丁酸酯)或X是Pr(丙酸酯)，并且Y是S(琥珀酸酯)、Y是P(邻苯二甲酸酯)、Y是M(马来酸酯)或Y是T(偏苯三酸酯)，如乙酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCAP)、乙酸羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯(HPMCAT)、乙酸羟丙基甲基纤维素马来酸酯(HPMCAM)或乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)；或
ii)羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；乙酸羟丙基纤维素琥珀酸酯(HPCAS)、丙酸羟丁基甲基纤维素琥珀酸酯(HBMCPrS)、丙酸羟乙基羟丙基纤维素琥珀酸酯(HEHPCPrS)；以及乙酸甲基纤维素琥珀酸酯(MCAS)。
乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)是最优选的酯化纤维素醚。HPMCAS优选具有1.0至2.7、更优选1.0至2.5、甚至更优选1.0至2.3、最优选1.1至2.2、并且特别是1.6至2.2的DS甲氧基，以及0.05至1.30、优选0.10至1.20、并且更优选0.15至1.10的MS羟丙氧基。在一个优选实施例中，羟丙基甲基纤维素具有0.15至0.50、更优选0.20至0.40的MS羟丙氧基。在另一个优选实施例中，羟丙基甲基纤维素具有0.40至1.30、更优选0.60至1.00的MS羟丙氧基。
当产生的HPMCAS具有1.0至2.7、更优选1.0至2.5、甚至更优选1.0至2.3、最优选1.1至2.2、并且特别是1.6至2.2的DS甲氧基，以及0.40至1.30、优选0.40至1.20、更优选0.50至1.10、最优选0.60至1.10、并且特别是0.60至1.00的MS羟丙氧基时，本发明的方法是特别有用的。在本发明的该实施例中，DS甲氧基和MS羟丙氧基的总和优选是至少1.8、更优选至少1.9、最优选至少2.5、并且优选最高达3.3、更优选最高达3.2、最优选最高达3.1。
所产生的酯化纤维素醚、特别是HPMCAS总体上具有1.20至400mPa·s或1.20至100mPa·s、优选1.5至50mPa·s、更优选1.5至30mPa·s、甚至更优选1.5至20mPa·s、最优选为1.5至10mPa·s、并且特别是1.5至8.0mPa·s的粘度，所述粘度是在20℃下以在0.43wt.％NaOH水溶液中的2.0wt.％的酯化纤维素醚的溶液测量的。在一个优选实施例中，所产生的酯化纤维素醚具有4.0至8.0mPa·s的粘度；在另一个优选实施例中，所产生的酯化纤维素醚具有如以上指示测量的1.5至2.5mPa·s的粘度。如在“Hypromellose AcetateSuccinate,United States Pharmacopeia and National Formulary[乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，美国药典和国家处方集]，NF 29，第1548-1550页”中所描述的制备2.0重量％的酯化纤维素醚溶液，随后根据DIN 51562-1:1999-01(1999年1月)进行乌氏(Ubbelohde)粘度测量。
纤维素醚的酯化可以以已知的方式进行，例如如在美国专利号3,435,027和4,226,981、国际专利申请WO 2005/115330和WO 2013/148154、或欧洲专利申请EP 0 219 426中所描述的。纤维素醚的酯化优选在(c)作为反应介质的脂族羧酸如乙酸、丙酸或丁酸中进行。反应介质可以包含少量的其他溶剂或稀释剂，它们在室温下是液体并且不与纤维素醚反应，如卤化C1-C3衍生物，如二氯甲烷、或二氯甲基醚，但是脂族羧酸的量是基于反应介质的总重量优选大于50％、更优选至少75％、并且甚至更优选至少90％。最优选地，反应介质由脂族羧酸组成。酯化反应总体上在每100重量份的纤维素醚100至2,000重量份作为反应介质的脂族羧酸的存在下进行。[脂族羧酸/纤维素醚的葡糖酐单元]的摩尔比总体上为[4.9/1.0]至[20.0/1.0]、优选[5.5/1.0]至[17.0/1.0]、更优选[5.7/1.0]至[15.0/1.0]。
酯化反应优选在(d)酯化催化剂的存在下进行、更优选在碱金属羧酸盐如乙酸钠或乙酸钾的存在下进行。碱金属羧酸盐的量优选为每100重量份纤维素醚20至200重量份碱金属羧酸盐。如果脂族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐用于酯化纤维素醚，则可以将两种酸酐同时或分开相继地引入反应容器中。
有待引入反应容器中的每种酸酐的量根据有待在最终产物中获得的所需酯化度确定，所述酯化度通常是通过酯化的葡糖酐单元的所需摩尔取代度的化学计量的量的1至10倍。如果使用脂族单羧酸的酸酐，则脂族单羧酸的酸酐与纤维素醚的葡糖酐单元之间的摩尔比总体上为0.6或更大、并且优选0.8或更大。脂族单羧酸的酸酐与纤维素醚的葡糖酐单元之间的摩尔比总体上为8或更小、优选6或更小、并且更优选4或更小。如果使用二羧酸的酸酐，则二羧酸的酸酐与纤维素醚的葡糖酐单元之间的摩尔比总体上为0.1或更大、并且优选0.13或更大。二羧酸的酸酐与纤维素醚的葡糖酐单元之间的摩尔比总体上为1.5或更小、并且优选1或更小。本发明的方法中使用的纤维素醚的葡糖酐单元的摩尔数可以由用作起始材料的纤维素醚的重量通过由DS(烷氧基)和MS(羟烷氧基)计算取代的葡糖酐单元的平均分子量来确定。
通常将混合物在60℃至110℃下、优选在70℃至100℃下加热持续足以完成反应的一段时间，即典型地2至25小时、更典型地2至8小时。作为起始材料的纤维素醚并不总是可溶于脂族羧酸中，而是可以仅分散于脂族羧酸中或被脂族羧酸溶胀，尤其是当纤维素醚中的取代度相对较小时。酯化反应甚至可以在此种分散或溶胀的纤维素醚的情况下发生，并且随着酯化反应的进行，处于反应中的纤维素醚通常溶解在反应介质中，以便最终得到均匀的溶液。
所得反应产物混合物包含酯化纤维素醚、典型地是用作反应介质的脂族羧酸、典型地是反应催化剂如碱金属羧酸盐、典型地是残余量的一种或多种酯化剂和副产物如脂族单羧酸和/或二羧酸或三羧酸。所得反应产物混合物总体上包含3至60、典型地7至35重量百分比的酯化纤维素醚；10至95、典型地20至70重量百分比的脂族羧酸；1至50、典型地5至30重量百分比的反应催化剂如碱金属羧酸盐；以及0.1至50、典型地2至40重量百分比的次要组分如未反应的脂族单羧酸和/或二羧酸或三羧酸的酸酐。
在本发明的方法的步骤(i)中，使上述反应产物混合物与水性液体接触，并从反应产物混合物中沉淀酯化纤维素醚。
在本发明的方法的步骤(i)的优选实施例中，首先用第一量的水性液体稀释反应产物混合物，而不从反应产物混合物中沉淀酯化纤维素醚，并且然后使稀释的反应产物混合物与第二量的水性液体接触以从稀释的反应产物混合物中沉淀酯化纤维素醚。水性液体的第一量是任选的，即它可以为零。优选地，水性液体的第一量为每重量份用于酯化的纤维素醚，0.2至10重量份、更优选0.5至5重量份、并且最优选1至3.5重量份的水性液体。使用第一量的水性液体来淬灭反应产物混合物。当淬灭反应产物混合物时，反应产物混合物中剩余量的酸酐水解，并且酯化反应停止。然而，此种淬灭应在不从反应产物混合物中沉淀酯化纤维素醚的情况下进行。优选地，用于从稀释的反应产物混合物中沉淀酯化纤维素醚的水性液体的第二量为每重量份用于酯化的纤维素醚5至400重量份、更优选8至300重量份、最优选10至100重量份、并且特别是12至50重量份的水性液体。
在本发明的方法的步骤(i)的另一个实施例中，使反应产物混合物与水性液体直接接触，即没有中间稀释步骤，以从反应产物混合物中沉淀酯化纤维素醚。优选地，用于从反应产物混合物中沉淀酯化纤维素醚的水性液体的量为每重量份用于酯化的纤维素醚5至400重量份、更优选8至300重量份、最优选10至100重量份、并且特别是12至50重量份的水性液体。
步骤(i)中使用的水性液体可以包含少量有机液体稀释剂；然而，水性液体应包含基于水性液体的液体组分的总重量至少55重量百分比、优选至少65重量百分比、更优选至少75重量百分比、最优选至少90重量百分比、并且特别是至少95重量百分比的水。优选地，水性液体是水。
包含酯化纤维素醚的反应产物混合物通常具有60℃至110℃的温度。它可以与水性液体接触而不用预先冷却反应产物混合物。水性液体的温度优选为1℃至98℃、更优选10℃至90℃。当进行任选的稀释，即淬灭步骤时，用于淬灭的液体的第一量和用于沉淀的液体的第二量各自独立地优选具有1℃至98℃、更优选10℃至90℃的温度。
步骤(i)可以在低剪切下进行，但它优选如在国际专利申请WO 2013/148154中所描述的进行，其中使水性液体和反应产物混合物的组合经受至少800s-1、优选至少1500s-1、更优选至少3000s-1、并且最优选至少8000s-1的剪切速率。剪切速率通常最高达300,000s-1、典型地最高达200,000s-1、更典型地最高达100,000s-1、并且最典型地最高达50,000s-1。
本发明的基本特征是在步骤(i)之前或在步骤(i)中，将微粒状硅氧化物或金属氧化物分散或悬浮在反应产物混合物、水性液体或其组合中。本文中使用术语“分散或悬浮”来阐明不需要采取任何措施来提供微粒状硅氧化物或金属氧化物在反应产物混合物、水性液体或其组合中的稳定分散体，使得微粒状硅氧化物或金属氧化物随时间推移或当停止搅动如搅拌时保持分散。相反，通过搅动如搅拌足以将微粒状硅氧化物或金属氧化物分散或悬浮在反应产物混合物、水性液体或其组合中。微粒状硅氧化物或金属氧化物的沉降(典型地是部分沉降)是可接受的，前提是硅氧化物或金属氧化物颗粒与酯化纤维素醚充分接触。
优选的硅氧化物是二氧化硅水合物、硅氧化物的氢氧化物、研磨的硅砂、疏水性气相二氧化硅，或更优选微粒状二氧化硅，如二氧化硅粉末，例如
200 Pharma。优选的金属氧化物是氧化铝、氧化铝的氢氧化物、氧化钛、氧化铁、氧化锌或氧化钙。相对于使用金属氧化物，优选使用硅氧化物、最优选二氧化硅。优选地，微粒状硅氧化物或金属氧化物具有大于50m2/g、更优选100m2/g至750m2/g、并且最优选150至300m2/g的BET表面积。优选选择药学上可接受的硅氧化物。
硅氧化物或金属氧化物的量优选为每重量份用于产生酯化纤维素醚的纤维素醚至少0.003重量份、更优选至少0.005重量份、甚至更优选至少0.01重量份、最优选至少0.015重量份、并且特别是至少0.02重量份。硅氧化物或金属氧化物的量总体上为每重量份用于产生酯化纤维素醚的纤维素醚最高达5重量份、优选最高达2重量份、更优选最高达1.0重量份、甚至更优选最高达0.7重量份、最优选最高达0.3重量份、并且特别是最高达0.15重量份。
微粒状硅氧化物或金属氧化物可以一个或多个部分添加或连续添加，以将其分散或悬浮在反应产物混合物、水性液体或其组合中。优选地，在使反应产物混合物与水性液体接触之前，将微粒状硅氧化物或金属氧化物分散或悬浮在水性液体中。
在本发明的优选实施例中，将微粒状硅氧化物或金属氧化物分散或悬浮在用于稀释反应产物混合物的水性液体中，和/或在用于从反应产物混合物中沉淀酯化纤维素醚的水性液体中。更优选地，将微粒状硅氧化物或金属氧化物分散或悬浮在用于从反应产物混合物中沉淀酯化纤维素醚的水性液体中。可替代地，在使反应产物混合物与用于从反应产物混合物中沉淀酯化纤维素醚的水性液体接触之前或优选在其期间，可以将微粒状硅氧化物或金属氧化物作为单独的水性分散体或悬浮液添加到反应产物混合物中。微粒状硅氧化物或金属氧化物的水性分散体或悬浮液优选具有1℃至98℃、更优选5℃至90℃、并且最优选10℃至50℃的温度，无论微粒状硅氧化物或金属氧化物的该水性分散体或悬浮液是单独的水性分散体或悬浮液、用于稀释反应产物混合物而无沉淀的水性分散体或悬浮液、还是用于从反应产物混合物中沉淀酯化纤维素醚的水性分散体或悬浮液。
在本发明的方法的步骤(ii)中，将沉淀的酯化纤维素醚从在步骤(i)中获得的混合物的剩余部分中分离。将沉淀的酯化纤维素醚从在步骤(i)中获得的混合物中分离的步骤(ii)可以在分离装置中以已知的方式进行，如通过离心或过滤或在沉降时通过倾析或其组合。优选的分离装置是过滤装置或倾析器，如真空过滤器、压力过滤器、筛网和过滤器离心机或倾析器离心机。
分离的酯化纤维素醚优选通过以下步骤纯化：(iii)将分离的酯化纤维素醚悬浮在水性液体中以提供悬浮液，和(iv)从步骤(iii)的悬浮液中回收酯化纤维素醚。
在步骤(iii)中，分离的酯化纤维素醚优选与每重量份酯化纤维素醚2至400重量份、更优选3至300重量份、并且最优选4至150重量份的水性液体接触。如以上进一步描述的，水性液体可另外包含少量有机液体稀释剂。水性液体总体上具有3℃至95℃、优选5℃至70℃、更优选8℃至50℃、并且最优选10℃至30℃的温度。酯化纤维素醚优选在搅动(如高剪切或低剪切共混)下悬浮在水性液体中。出人意料地，尽管硅氧化物或金属氧化物通常是水不溶性的，但在步骤(iii)(其中水性液体用于纯化)中可以在很大程度上从酯化纤维素醚中除去微粒状硅氧化物或金属氧化物。此外，在步骤(iii)中除去微粒状硅氧化物或金属氧化物不增加酯化纤维素醚的粘性。
步骤(iv)可以在分离装置中以已知的方式进行，如通过离心或过滤或在沉降时通过倾析。优选的分离装置是过滤装置或倾析器，如真空过滤器、压力过滤器、筛网和过滤器离心机或倾析器离心机或其组合。在步骤(iv)中，获得纯化的酯化纤维素醚。
如以上描述的步骤(iii)和(iv)的顺序可以重复一次或若干次、优选一次至5次。例如，可以进行步骤(iii)、步骤(iv)、步骤(iii)和步骤(iv)的顺序。
现在将在以下实例中详细地描述本发明的一些实施例。
实例
除非另有说明，否则所有份数和百分比都是按重量计。在实例中，使用以下测试程序。
乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)中醚和酯基团的含量
酯化纤维素醚中的醚基团的含量是以与对于“Hypromellose[羟丙甲纤维素]”，United States Pharmacopeia and National Formulary[美国药典和国家处方集]，USP35，第3467-3469页所描述的相同的方式确定的。
用乙酰基基团(-CO-CH3)的酯取代和用琥珀酰基基团(-CO-CH2-CH2-COOH)的酯取代是根据“Hypromellose Acetate Succinate,United States Pharmacopeia andNational Formulary[乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，美国药典和国家处方集]，NF 29，第1548-1550页”确定的。对于挥发物的酯取代的报告值进行校正(如以上HPMCAS专著中的部分“干燥失重”中所描述确定的)。
羟丙基甲基纤维素(HPMC)的特性
HPMC中甲氧基基团和羟丙氧基基团的含量是如对于“Hypromellose[羟丙甲纤维素]”，United States Pharmacopeia and National Formulary[美国药典和国家处方集]，USP 35，第3467-3469页所描述的确定的。
在20℃下在水中以2重量％的溶液通过乌氏粘度测量确定HPMC的粘度，如在United States Pharmacopeia[美国药典](USP 35，“Hypromellose[羟丙甲纤维素]”，第423-424页和第3467-3469页以及在其中引用的ASTM D-445和ISO 3105)中所描述的。
实例1
I.包含HPMCAS的反应产物混合物的产生
将514.07g冰乙酸、202.49g(干含量98.77％)羟丙基甲基纤维素(HPMC)和43.54g乙酸钠(不含水)引入具有147mm内径的玻璃反应器中，并且通过使用具有120mm外径、在300rpm下运行的MIGTM搅拌器(双叶片轴流式叶轮，伊喀拓公司，绍普夫海姆，德国(companyEKATO,Schopfheim,Germany))剧烈混合。HPMC具有约5mPa·s的粘度(在20℃下以2％水溶液测量的)、2.0的甲氧基取代度DS(甲氧基)、以及0.86的羟丙氧基取代MS(羟丙氧基)。
将玻璃反应器放入加热浴中并将混合物加热至85℃。添加33.84g琥珀酸酐和147.69g乙酸酐。继续混合30分钟，然后添加130.61g乙酸钠(不含水)。继续剧烈混合3小时以进行酯化，同时将浴温度保持在85℃。
II：根据本发明的方法回收HPMCAS
通过添加318.46g水淬灭以上程序I中获得的热反应产物混合物。水具有室温。反应产物混合物通过淬灭来稀释并且变得粘度较小。
通过添加25g
200 Pharma在2L具有室温的水中的悬浮液，将HPMCAS从稀释的反应产物混合物中沉淀。Aerosil 200 Pharma是胶体二氧化硅，其具有175-225m2/g的比表面(BET)。它可从赢创工业公司(Evonik Industries)商购。
在添加用于淬灭的水和用于沉淀的
200 Pharma的水性悬浮液期间，使用在250rpm下运行的以上描述的MIGTM搅拌器搅拌玻璃反应器的内容物。
通过过滤从所得悬浮液中分离HPMCAS。获得了显示出一些附聚但没有显著粘性的滤饼。
使用在5000rpm下运行的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45(转子直径36mm，内定子直径38mm)将滤饼再悬浮在3L具有室温的水中。通过过滤再次从所得悬浮液中分离HPMCAS。所得滤饼完全不具有粘性，并且没有显示出明显的附聚。
然后通过在3L具有室温的水中再悬浮将滤饼洗涤3次。再次使用Ultra-Turrax搅拌器S50-G45在5000rpm下运行60秒进行再悬浮。通过过滤从所得悬浮液中分离HPMCAS。获得完全不具有粘性并且没有显示出附聚的细粒度的滤饼。
通过在温和搅拌下在3L具有室温的水中再悬浮，并且通过过滤分离将滤饼洗涤两次。在最终过滤之后，将HPMCAS在55℃下干燥。
通过以上提及的洗涤步骤可以在非常大程度上除去二氧化硅(
200Pharma)。保留非粘性滤饼。最终HPMCAS产物中的剩余二氧化硅的残余物通过离心HPMCAS在丙酮中的8wt.％溶液来确定。HPMCAS在丙酮中的8wt.％溶液是澄清的。二氧化硅残余物基于HPMCAS和二氧化硅的总重量仅为约0.5wt.％。
实例2
重复实例1，除了通过添加50g
200 Pharma在2L具有室温的水中的悬浮液从稀释的反应产物混合物中沉淀HPMCAS之外。再次获得完全不具有粘性并且没有显示出附聚的细粒度的滤饼。
最终HPMCAS产物中的剩余二氧化硅的残余物通过离心HPMCAS在丙酮中的8wt.％溶液来确定。HPMCAS在丙酮中的8wt.％溶液是澄清的。HPMC残余物基于HPMCAS和二氧化硅的总重量仅为约0.7wt.％。
实例3
重复实例1，除了通过添加100g
200 Pharma在2L具有室温的水中的悬浮液从稀释的反应产物混合物中沉淀HPMCAS之外。再次获得完全不具有粘性并且没有显示出附聚的细粒度的滤饼。
实例4
重复实例1，除了通过添加5g
200 Pharma在2L具有室温的水中的悬浮液从稀释的反应产物混合物中沉淀HPMCAS之外。再次获得不具有粘性并且没有显示出附聚的细粒度的滤饼。与实例1中的滤饼相比，在滤饼中未观察到粘性的显著增加。
对比实例A：
I.包含HPMCAS的反应产物混合物的产生
如实例1中产生包含HPMCAS的反应产物混合物。
II.在不添加二氧化硅的情况下回收HPMCAS
通过添加318.46g水淬灭如在程序I中获得的热反应产物混合物。水具有室温。反应产物混合物通过淬灭来稀释并且变得粘度较小。
通过添加2L具有室温的水从稀释的反应产物混合物中沉淀HPMCAS。
在添加用于淬灭和沉淀的水期间，使用以上描述的在300rpm下运行的MIGTM搅拌器搅拌玻璃反应器的内容物。
通过过滤从所得悬浮液中分离HPMCAS。获得具有口香糖外观的极其具有粘性的滤饼。
使用在5000rpm下运行的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45(转子直径36mm，内定子直径38mm)将滤饼再悬浮在3L具有室温的水中。通过过滤再次从所得悬浮液中分离HPMCAS。所得滤饼明显具有粘性。
再次将滤饼再悬浮在3L具有室温的水中。再次使用在5000rpm下运行的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45进行再悬浮。通过过滤从所得悬浮液中分离HPMCAS。所得滤饼仍然略微具有粘性。
通过在200rpm下在3L具有室温的水中再悬浮，并且通过过滤分离将滤饼彻底洗涤5次。所得滤饼仍然略微具有粘性。在最终过滤之后，将HPMCAS在40℃下干燥。
实例5
重复实例1，除了通过添加1g
200 Pharma在2L具有室温的水中的悬浮液从稀释的反应产物混合物中沉淀HPMCAS之外。
通过过滤从所得悬浮液中分离HPMCAS。获得的滤饼比实例1-4的相应步骤中获得的滤饼更具有粘性，但比对比实例A的相应步骤中获得的滤饼粘性低得多。
将滤饼如实例1中进一步加工。在最终过滤之后，将HPMCAS在40℃下干燥。
Claims (15)
1.一种用于从由 (a) 纤维素醚与 (b) 脂族单羧酸酐或二羧酸酐或三羧酸酐或者脂族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合的反应获得的反应产物混合物中回收酯化纤维素醚的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(i) 使所述反应产物混合物与水性液体接触并从所述反应产物混合物中沉淀所述酯化纤维素醚，以及
(ii) 从步骤 (i) 中获得的混合物中分离所沉淀的酯化纤维素醚，
其中在步骤 (i) 之前或在步骤 (i) 中，将微粒状硅氧化物或金属氧化物分散或悬浮在所述反应产物混合物、所述水性液体或其组合中。
2.如权利要求1所述的方法，其中，在使所述反应产物混合物与所述水性液体接触之前，将所述微粒状硅氧化物或金属氧化物分散或悬浮在所述水性液体中。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述反应产物混合物已由 (a) 纤维素醚与 (b)脂族单羧酸酐或二羧酸酐或三羧酸酐或者脂族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合在(c) 脂族羧酸和 (d) 碱金属羧酸盐的组合的存在下的反应获得。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述微粒状硅氧化物是二氧化硅。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤 (i) 之前或在步骤 (i) 中，每重量份的用于生产所述酯化纤维素醚的纤维素醚分散或悬浮0.003至5重量份的微粒状硅氧化物或金属氧化物。
6.如权利要求5所述的方法，其中，在步骤 (i) 之前或在步骤 (i) 中，每重量份的用于生产所述酯化纤维素醚的纤维素醚分散或悬浮0.005至2重量份的微粒状硅氧化物或金属氧化物。
7.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述酯化纤维素醚是酯化的烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。
8.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述纤维素醚具有1.5至50 mPa×s的粘度，所述粘度是在20°C以2重量%的水溶液测量的。
9.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述脂族单羧酸酐选自由乙酸酐、丁酸酐和丙酸酐组成的组。
10.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述二羧酸酐选自由琥珀酸酐、马来酸酐和邻苯二甲酸酐组成的组。
11.如权利要求1或2所述的方法，其中，用琥珀酸酐和乙酸酐酯化羟丙基甲基纤维素以产生乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯具有1.0至2.7的DS甲氧基以及0.40至1.30的MS羟丙氧基。
13.一种用于制备酯化纤维素醚的方法，其中使 (a) 纤维素醚与 (b) 脂族单羧酸酐或二羧酸酐或三羧酸酐或者脂族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合在 (c) 脂族羧酸的存在下反应，并且根据如权利要求1至12中任一项所述的方法从所产生的反应产物混合物中回收所述酯化纤维素醚。
14.一种在用于从由 (a) 纤维素醚与 (b) 脂族单羧酸酐或二羧酸酐或三羧酸酐或者脂族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合的反应获得的反应产物混合物中回收酯化纤维素醚的方法中降低所述酯化纤维素醚的粘性的方法，所述方法包括以下步骤：
(i) 使所述反应产物混合物与水性液体接触并且从所述反应产物混合物中沉淀所述酯化纤维素醚，以及
(ii) 从步骤 (i) 中获得的混合物中分离所沉淀的酯化纤维素醚，
其中在步骤 (i) 之前或在步骤 (i) 中，将微粒状硅氧化物或金属氧化物分散或悬浮在所述反应产物混合物、所述水性液体或其组合中。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述微粒状硅氧化物是二氧化硅。
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