KR20180034479A - 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 분산물 - Google Patents

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KR20180034479A
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마티아스 크나르
닐 제이. 페트너
데이비드 엘. 말로키
진 자오
미놀프 브랙하겐
올리버 피터맨
롤랜드 아덴
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Abstract

a) (i) 식 -C(O) - R - COOA의 기 또는 (ii) 지방족 1가 아실기와 식 -C(O) - R - COOA(식 중, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소기이고 A는 수소 또는 양이온임)의 기의 조합을 포함하는 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를, 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로, 적어도 20 퍼센트로,
b) 지방산의 염을, 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로, 0.05 내지 20 퍼센트로, 그리고
c) 설페이트기 또는 설포네이트기를 포함하는 음이온성 계면활성제를, 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로, 0.01 내지 10 퍼센트로 포함하는 수성 조성물로부터 캡슐 외피 및 코팅물이 제조될 수 있다.

Description

에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 분산물
본 발명은 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 수성 조성물, 상기 조성물을 제조하는 방법, 및 코팅된 복용 형태 및 수성 조성물로 제조된 캡슐 외피에 관한 것이다.
셀룰로오스 에테르의 에스테르, 그 용도 및 그 생성 방법은 일반적으로 당해기술에 공지된다. 셀룰로오스 에테르-에스테르의 공지된 생성 방법은, 예를 들면 미국 특허 번호 4,226,981 및 4,365,060에 기재된 바와 같이, 셀룰로오스 에테르와 지방족 모노카복실산 무수물 또는 디카복실산 무수물 혹은 이들의 조합의 반응을 포함한다.
다양한 공지된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 약제학적 복용 형태를 위한 장용성 폴리머, 예컨대 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (MCP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 메틸셀룰로오스 석시네이트 (MCS), 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)로서 유용하다. 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 코팅 복용 형태, 예컨대 정제, 미세미립자 또는 캡슐로서 사용된다. 장용성 폴리머는 산성 환경에서 불활성화 또는 분해로부터 약물을 보호하거나 또는 약물에 의한 위의 자극을 예방하지만, 그안에 함유된 약물을 방출하기 위해 장관에서 용해된다. 미국 특허 번호 4,365,060은 탁월한 장용해도 행동을 갖는다고 언급되는 장가용성 캡슐을 개시한다.
장용 코팅물 또는 캡슐은 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 유기 또는 수용액으로부터 생성될 수 있다. 유럽 특허 출원 EP 0 662 323 및 EP 0 677 322는 고체 약제학적 제제를 코팅하기 위한 수성 에멀젼의 생성 방법을 개시하고, 여기서 셀룰로오스성 폴리머는 물과 혼화성인 유기 용매에서 또는 유기 용매와 물의 혼합물에서 용해되어 10 wt.% 이하의 폴리머 농도를 갖는 폴리머 용액을 제공하고, 상기 용액은 (추가의) 물과 혼합되어 물에서 용액을 확산시키고, 그 다음 유기 용매가 제거된다. 공개된 일본 특허 출원 JP8109124-A는 음이온성 계면활성제의 첨가 및 분무-건조에 의해 상기 에멀젼으로부터 코팅 분말의 생성을 개시한다. 그러나, 유기 용매는 종종 약제학적 또는 영양적 용도에 바람직하지 않다. 다른 한편으로, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 단지 물에서 제한된 용해도를 갖는다.
공개된 일본 특허 출원 JP7070203A는 하이드록시카복실산 유형 셀룰로오스 유도체가 물에서 확산되고 특정 디자인을 갖는 미분쇄기에 의해 미분쇄되어 평균 입자 크기 7 마이크론 미만, 특히 5 마이크론 미만을 갖는 셀룰로오스 유도체를 생산하는 방법을 개시한다.
유럽 특허 출원 EP 0 648 487은 5 내지 15 wt.%의 장용 코팅 기재, 예컨대 HPMCAS 또는 HPMCP를 포함하는 수성 분산물을 개시한다. 수성 분산물은 추가로, HPMCAS 또는 HPMCP의 중량에 기재하여, 15 - 40 wt.%의 가소제, 예컨대 트리에틸 시트레이트 또는 트리아세틴, 및 0.1 - 10 wt.%의 음이온성 계면활성제, 예컨대 나트륨 알킬 설페이트, 또는 지방산의 나트륨 또는 칼륨 염, 예컨대 나트륨 올레에이트 또는 칼륨 소르베이트를 포함한다.
국제 특허 출원 WO 2013/164122는 5 - 50 wt.%의 광범위한 기능성 폴리머를 포함하는 캡슐 쉘의 생성을 위한 수성 조성물을 개시한다. 대다수의 예에서 캡슐은, 임의로 소량의 HPMCAS 슬러리로 블렌딩되는, 23 wt.% 비-염화된 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP) 및 7 wt.% 폴록사머(폴록사머)를 포함하는 30 wt.% 수성 분산물인, 아쿠아코트(Aquacoat) CPD 30 분산물으로부터 생성된이다. 종종 균일한 필름이 수득될 수 있다. 14 % 고체를 포함하는 HPMCAS 분산물이 또한 개시된다. 비록 20 % 트리에틸 시트레이트가 막 형성 보조제로서 사용되어도, 핀이 50 ℃까지 가열되고 분산물속에 침지되는 경우, HPMCAS 폴리머가 응집하지만 필름이 빠르게 붕괴하고 흘러내린다.
EP-A-0 648 487 및 WO 2013/164122에 개시된 바와 같이 15 또는 14 wt.% 초과의 HPMCAS 또는 HPMCP를 포함하는 수성 분산물을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 고농도의 HPMCAS 또는 HPMCP는 필름 및 캡슐의 제조 효율을 증가시키는데 바람직할 것이다. HPMCAS 또는 HPMCP의 농도 증가는 필름 및 캡슐을 제조할 때, 예를 들면, 증발에 의해 제거될 필요가 있는 액체 희석제의 양을 감소시킬 것이다. 불행하게도, 수성 분산물 중 HPMCAS 고형물의 함량 증가는 실온, 즉 20 ℃에서 점도를 증가시킨다는 단점을 갖는다. 그러나, 약 20 ℃에서 충분히 낮은 점도가 아주 바람직하다. 분산물은 그것의 취급을 용이하게 하기 위해 20 ℃에서 상당히 양호한 유동능을 가져야 한다. 20 ℃ 미만으로 분산물을 냉각시키는 것은 복잡성을 가중시키고, 에너지 비용을 증가시키므로 바람직하지 않다.
HPMCAS 입자는 일반적으로 점착성이며, 고온에서 수성 분산물에서 응집되는 경향이 있다. 마지막으로 HPMCAS 입자는 겔화되기 시작하고, 수성 HPMCAS 분산물의 점도는 상당히 증가하기 시작한다. HPMCAS 입자가 수성 분산물에서 겔화되기 시작하는 온도는 이후에 분산물의 "상 전이 온도"로 지정된다.
HPMCAS 입자의 점착성 및 응집성, 및 예를 들면, 21 ℃ 이하의 분산물의 낮은 상 전이 온도는 HPMCAS 입자가 고전단에 적용될 때, 예를 들면 HPMCAS 입자가 HPMCAS 분산물의 제조 동안 다른 물질과 혼합되어야 할 때 또는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자가 수성 분산물의 제조를 위해 물의 존재 하에서 연삭될 때 바람직하지 않다. 21 ℃ 이하의 상 전이 온도 및 고전단에서 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 분산물의 과도한 점착성은 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 분산물의 제조에 사용된 밀링 또는 혼합 장치의 막힘(plugging)과 같이, 제조 동안 조작 실패로 이어질 수 있다.
다른 한편으로, HPMCAS 입자를 포함하는 수성 조성물의 점도 증가는, 수성 분산물에 저전단이 적용될 때, 예를 들면 수성 분산물이 코팅물을 생성하거나 캡슐 외피를 침지 핀 상에 형성하기 위해 부드럽게 진탕될 때, 종종 바람직하다. 수성 분산물의 점도 증가는 수성 분산물의 기재, 예컨대 코팅될 정제 또는 침지 핀에의 부착을 개선한다.
분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자를 포함하는 수성 조성물의 또 다른 중요한 특성은 그것의 보관 안정성이다. 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 크기는 바람직하게는 장기간, 예컨대 몇 주에 걸쳐 대략 동일하게 유지된다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 수성 분산물이 그것의 보관 안정성을 상실하는 경우, 그것은 물 삼출과 함께 고형화되고; 이후 분산물은 그것의 자체 중량으로 흐를 수 있는 능력을 상실한다. 바람직하게는, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 수성 분산물은 그것의 자체 중량으로 흐를 수 있는 능력을 계속해서 유지하면서 수 주 또는 수 개월 동안 보관될 수 있다.
이러한 광범위한 요건을 충족시키는 것은 어렵다. 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 공지된 수성 조성물을 개선하는데 많은 연구 노력이 소요되었다.
본 발명의 하나의 목적은, 심지어 수성 조성물이 적어도 20 wt.%의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 경우에도, 20 ℃의 온도에서 수성 조성물의 상당히 양호한 유동능을 가능하게 하기에 충분히 낮은 점도를 갖는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 분산된 입자를 포함하는 수성 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 바람직한 목적은, 심지어 수성 조성물이 적어도 25 wt.% 또는 심지어 적어도 30 wt.%, 또는 바람직한 구현예에서 심지어 적어도 35 wt.%의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자를 포함하는 경우에도, 20 ℃의 온도에서 충분히 낮은 점도를 갖는 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자를 포함하는 수성 조성물을 제공하는 것이다.
20 ℃ 초과의 상전이 온도를 갖는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자, 예컨대 HPMCAS 입자를 포함하는 수성 분산물을 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 바람직한 목적이다.
양호한 보관 안정성을 갖는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자를 포함하는 수성 분산물을 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 바람직한 목적이다.
요약
본 발명의 일 측면은 하기를 포함하는 수성 조성물이다:
a) 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로, (i) 식 -C(O) - R - COOA의 기 또는 (ii) 지방족 1가 아실 기와 식 -C(O) - R - COOA(여기서 R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 기이고 A는 수소 또는 양이온임)의 기의 조합을 포함하는 적어도 20 퍼센트의 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르,
b) 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로, 0.05 내지 20 퍼센트의 지방산의 염, 및
c) 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로, 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 0.01 내지 10 퍼센트의 음이온성 계면활성제.
본 발명의 또 다른 측면은 상기-언급된 수성 조성물을 제조하는 방법이고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: 수성 희석제의 존재에서, 에 (i) 식 -C(O) - R - COOA의 기 또는 (ii) 지방족 1가 아실 기와 식 -C(O) - R - COOA(여기서 R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 기이고 A는 수소 또는 양이온임)의 기의 조합을 포함하는 적어도 20 퍼센트의 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 연삭하는 단계,
상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 연삭 전, 동안 또는 그 후에, 지방산의 염, 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 음이온성 계면활성제 및 선택적으로 1종 이상의 아쥬반트를 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르에 블렌딩하는 단계, 및
수성 희석제, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 지방산의 염, 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 음이온성 계면활성제 및 선택적으로 1종 이상의 아쥬반트의 양을 선택하여, 상기 생산된 수성 조성물이 a) 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 20 퍼센트의 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, b) 0.05 내지 20 퍼센트의 상기 지방산의 염, 및 c) 상기 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 0.01 내지 10 퍼센트의 음이온성 계면활성제를 포함하도록 하는 단계로서, 성분 b) 및 c)의 백분율은 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로 하는 단계.
본 발명의 또 다른 측면은 상기-언급된 수성 조성물을 제조하는 방법이고, 여기서 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(i) 식 -C(O) - R - COOA의 기 또는 (ii) 지방족 1가 아실 기와 식 -C(O) - R - COOA(여기서 R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 기이고 A는 수소 또는 양이온임)의 기의 조합을 포함하는 적어도 20 퍼센트의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 융융시키는 단계, 및
상기 용융된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 수성 희석제에서 에멀젼화시키는 단계,
용융된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 수성 희석제에서 에멀젼화하는 단계 전, 동안 또는 그 후에, 지방산의 염 및 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 음이온성 계면활성제 및 선택적으로 1종 이상의 아쥬반트를 첨가하는 단계,
수성 희석제, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 지방산의 염, 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 음이온성 계면활성제 및 선택적으로 1종 이상의 아쥬반트의 양을 선택하여, 상기 생산된 수성 조성물이 a) 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 20 퍼센트의 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, b) 0.05 내지 20 퍼센트의 상기 지방산의 염, 및 c) 상기 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 0.01 내지 10 퍼센트의 음이온성 계면활성제를 포함하도록 하는 단계로서, 성분 b) 및 c)의 백분율은 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로 하는 단계,
및 상기 에멀젼을 냉각하여 수성 분산물을 형성하는 단계.
본 발명의 또 다른 측면은 상기-언급된 수성 조성물로 제조된 코팅물로 코팅된 복용 형태이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기-언급된 수성 조성물로 제조된 캡슐 외피이다.
본 발명의 또 다른 측면은 캡슐 외피를 제조하는 방법이고, 상기 방법은 상기-언급된 수성 조성물을 제공하는 단계, 성형 핀을 상기 수성 조성물보다 더 높은 온도로 사전-가열시키는 단계, 상기 사전-가열된 성형 핀을 상기 수성 조성물에 침지시키는 단계, 상기 수성 조성물로부터 상기 핀을 인출하여 상기 성형 핀 상에 필름을 형성하는 단계, 및 상기 필름을 성형 핀 상에 건조시키는 단계를 포함한다.
도면의 간단한 설명
도 1 - 4는, 조성물이 전단되는 전단율에 따라 본 발명의 5종의 수성 조성물 및 비교 수성 조성물의 점도를 실증한다
구현예의 설명
놀랍게도, 아래에 기재된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 적어도 20 wt.%, 바람직하게는 적어도 25 wt.%, 더 바람직하게는 적어도 30 wt.%, 및 가장 바람직한 구현예에서 심지어 적어도 35 wt.%의 분산된 입자을 포함하고 상기 수성 조성물에, 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로0.05 내지 20 퍼센트의 지방산의 염 및 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 0.01 내지 10 퍼센트의 음이온성 계면활성제를 혼입시켜 20 ℃의 온도에서 적당한 저점도를 갖는 신규한 수성 조성물이 제공될 수 있음이 밝혀졌다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 상당히 더 높은 농도의 입자는, 본 조성물이 비교할만한 양의 또 다른 계면활성제를 포함할 때보다 합리적인 점도를 여전히 유지하면서로 수성 조성물에 혼입될 수 있다.
놀랍게도, 아래에 기재된 신규한 수성 조성물은 고전단 하에서, 예를 들면 물, 지방산의 염 및 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 음이온성 계면활성제의 존재에서, 30 ℃ 초과 또는 심지어 40 ℃ 초과, 및 일반적으로 최대 50 ℃의 온도에서 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자를 연삭시켜 수성 조성물의 제조 동안에 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 과도한 점착 또는 응집을 나타내지 않음이 또한 밝혀졌다.
분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 입자를 포함하는 수성 조성물의 생성은 통상적으로 고전단 하에서 수행되는데, 이것은 전형적으로 수성 조성물에서 기폰의 혼입을 유도한다. 예를 들면 캡슐 및 코팅물을 제조하는데 사용될 때 수성 조성물에서 기포의 혼입을 최소화하는 것이 아주 바람직하다. 조성물이 지방산의 염만을 포함할 때보다 i) 지방산의 염 및 ii) 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 음이온성 계면활성제의 계면활성제 조합을 포함할 때, 더 적은 기포가 형성되고/거나 형성된 기포가 그와 같은 조성물로부터 더 쉽게 제거될 수 있음이 놀랍게도 밝혀졌다.
또한, 본 발명의 수성 조성물은 양호한 보관 안정성을 갖는다.
놀랍게도, 아래에 기재된 본 발명의 수성 조성물의 바람직한 구현예가 저전단에서 다일레이턴시를 나타내고, 즉, 수성 조성물의 점도는 특정 범위 내에서 전단율을 증가시킬 때 일정한 온도에서 증가됨이 또한 밝혀졌다. 본 명세서에서 사용된 "저전단"은, 약 1000 sec-1 이하의 전단율을 의미한다. 저전단은 기재, 예컨대 정제를 코팅하기 위한 방법에서, 또는 캡슐을 제조하기 위해 핀을 수성 조성물에 침지시킬 때 통상적으로 적용된다. 일정한 온도, 예를 들면 21 ℃에서의 점도 증가는, 조성물의, 코팅될 기재, 예컨대 정제의 표면, 또는 캡슐 생성의 경우에 침지 핀에의 부착에서와 같이 큰 이점이 있다.
본 발명의 조성물 내에 포함되는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 본 발명의 문맥에서 안하이드로글루코스 단위로서 지정된, β-1,4 글리코시드로 결합된 D-글루코파이라노스 반복 단위를 갖는 셀룰로오스 골격을 갖는다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 바람직하게는 에스테르화된 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스 또는 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스이다. 이것은, 본 발명의 조성물 내에 포함되는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르에서 안하이드로글루코스 단위의 하이드록실 기의 적어도 일부가 알콕실 기 또는 하이드록시알콕실 기 또는 알콕실과 하이드록시알콕실 기의 조합에 의해 치환됨을 의미한다. 하이드록시알콕실기는 전형적으로 하이드록시메톡실, 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로폭실기이다. 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로폭실기가 바람직하다. 전형적으로 하나 또는 두 종류의 하이드록시알콕실기가 에스테르화된 셀룰로오스 에테르에 존재한다. 바람직하게는 단일 종류의 하이드록시알콕실기, 더 바람직하게는 하이드록시프로폭실이 존재한다. 알콕실기는 전형적으로 메톡실, 에톡실 및/또는 프로폭실기이다. 메톡실기가 바람직하다. 예증적인 상기-정의된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 에스테르화된 알킬셀룰로오스, 예컨대 에스테르화된 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 및 프로필셀룰로오스; 에스테르화된 하이드록시알킬셀룰로오스, 예컨대 에스테르화된 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 하이드록시부틸셀룰로오스; 및 에스테르화된 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 예컨대 에스테르화된 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸 에틸셀룰로오스, 에틸 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로오스, 하이드록시부틸 메틸셀룰로오스, 및 하이드록시부틸 에틸셀룰로오스; 및 2 또는 그 초과 하이드록시알킬기를 갖는 것, 예컨대 에스테르화된 하이드록시에틸하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다. 가장 바람직하게는, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 에스테르화된 하이드록시알킬 메틸셀룰로오스, 예컨대 에스테르화된 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
하이드록시알콕실기에 의한 안하이드로글루코오스 단위의 하이드록실기의 치환도는 하이드록시알콕실기의 몰 치환도, MS(하이드록시알콕실)에 의해 발현된다. MS(하이드록시알콕실)는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르에서 안하이드로글루코오스 단위당 하이드록시알콕실기의 평균 몰수이다. 하이드록시알킬화 반응 동안 셀룰로오스 골격에 결합된 하이드록시알콕실기의 하이드록실기가 알킬화제, 예를 들면 메틸화제, 및/또는 하이드록시알킬화제에 의해 추가로 에테르화될 수 있다는 것이 이해된다. 안하이드로글루코오스 단위의 동일한 탄소 원자 위치에 대한 다중 후속 하이드록시알킬화 에테르화 반응은 측쇄를 생산하고, 여기서 다중 하이드록시알콕실기는 에테르 결합에 의해 서로에 공유 결합되고, 각각의 측쇄는 전체적으로 셀룰로오스 골격에 하이드록시알콕실 치환체를 형성한다.
따라서 용어 "하이드록시알콕실기"는, 상기 개괄된 대로 단일 하이드록시알콕실기 또는 측쇄를 포함하는, 하이드록시알콕실 치환체의 구성 단위로서 하이드록시알콕실기를 언급하는 것으로서 MS(하이드록시알콕실)의 맥락에서 해석되어야 하고, 여기서 2 또는 그 초과 하이드록시알콕실 단위는 에테르 결합에 의해 서로에 공유 결합된다. 이러한 정의내에서 하이드록시알콕실 치환체의 말단 하이드록실기가 추가로 알킬화되는지 아닌지는 중요하지 않고; 모든 알킬화된 및 비-알킬화된 하이드록시알콕실 치환체는 MS(하이드록시알콕실)의 측정에 포함된다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 적어도 0.05, 바람직하게는 적어도 0.08, 더 바람직하게는 적어도 0.12, 및 가장 바람직하게는 적어도 0.15의 하이드록시알콕실기의 몰 치환을 갖는다. 몰 치환도는 일반적으로 1.00 이하, 바람직하게는 0.90 이하, 더 바람직하게는 0.70 이하, 및 가장 바람직하게는 0.50 이하이다.
안하이드로글루코오스 단위당 알콕실기, 예컨대 메톡실기에 의해 치환된 하이드록실기의 평균 수는 알콕실기의 치환도, DS(알콕실)로서 지정된다. DS의 상기-주어진 정의에서, 용어 "알콕실기에 의해 치환된 하이드록실기"는 본 발명내에서 셀룰로오스 골격의 탄소 원자에 직접적으로 결합된 알킬화된 하이드록실기, 뿐만 아니라 셀룰로오스 골격에 결합된 하이드록시알콕실 치환체의 알킬화된 하이드록실기를 포함하는 것으로 해석된다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 바람직하게는 적어도 1.0, 더 바람직하게는 적어도 1.1, 더욱더 바람직하게는 적어도 1.2, 가장 바람직하게는 적어도 1.4, 및 특히 적어도 1.6의 DS(알콕실)를 갖는다. DS(알콕실)은 바람직하게는 2.5 이하, 더 바람직하게는 2.4 이하, 더욱더 바람직하게는 2.2 이하, 및 가장 바람직하게는 2.05 이하이다.
가장 바람직하게는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 DS(알콕실)에 대해 상기 표시된 범위내에서 DS(메톡실) 및 MS(하이드록시알콕실)에 대해 상기 표시된 범위내에서 MS(하이드록시프로폭실)을 갖는 에스테르화된 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
본 발명에서 이용된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 (i) 화학식 -C(O)-R-COOA의 기 또는 (ii) 지방족 1가 아실기 및 화학식 -C(O)-R-COOA(식 중 R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소기이고 A는 수소 또는 양이온이다)의 기의 조합을 갖는다. 양이온은 바람직하게는 암모늄 양이온, 예컨대 NH4 + 또는 알칼리 금속 이온, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 이온, 더 바람직하게는 나트륨 이온이다. 가장 바람직하게는, A는 수소이다.
지방족 1가 아실기는 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 및 부티릴, 예컨대 n-부티릴 또는 i-부티릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 -C(O)-R-COOA의 바람직한 기는 하기이다:
-C(O)-CH2-CH2-COOA, 예컨대 -C(O)-CH2-CH2-COOH 또는 -C(O)-CH2-CH2-COO-Na+,
-C(O)-CH=CH-COOA, 예컨대 -C(O)-CH=CH-COOH 또는 -C(O)-CH=CH-COO-Na+, 또는
-C(O)-C6H4-COOA, 예컨대 -C(O)-C6H4-COOH 또는 -C(O)-C6H4-COO-Na+.
화학식 -C(O)-C6H4-COOA의 기에서 카보닐기 및 카복실기는 바람직하게는 오르토-위치에서 배치된다.
바람직한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 하기이다:
i) HPMCXY(여기서 HPMC는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스이고, X는 A(아세테이트)이거나, 또는 X는 B(부티레이트)이거나 또는 X는 Pr(프로피오네이트)이고 Y는 S(석시네이트)이거나, 또는 Y는 P(프탈레이트)이거나 또는 Y는 M(말레에이트)이다), 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(HPMCAP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 말레에이트(HPMCAM), 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 또는
ii) 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPCAS), 하이드록시부틸 메틸 셀룰로오스 프로피오네이트 석시네이트 (HBMCPrS), 하이드록시에틸 하이드록시프로필 셀룰로오스 프로피오네이트 석시네이트 (HEHPCPrS); 및 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (MCAS).
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)는 가장 바람직한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르이다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 지방족 1가 아실기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 또는 부티릴기의 치환도 1.75 이하, 바람직하게는 1.50 이하, 더 바람직하게는 1.25 이하, 및 가장 바람직하게는 1.00 이하, 또는 심지어 0.65 이하를 갖는다. 지방족 1가 아실기의 치환도는 0일 수 있지만, 바람직하게는 적어도 0.05, 더 바람직하게는 적어도 0.10, 및 가장 바람직하게는 적어도 0.20이다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 화학식 -C(O)-R-COOA의 기, 예컨대 석시노일의 치환도 적어도 0.05, 바람직하게는 적어도 0.10을 갖는다. 화학식 -C(O)-R-COOA의 기의 치환도는 일반적으로 최대 1.6, 바람직하게는 최대 1.30, 더 바람직하게는 최대 1.00, 및 가장 바람직하게는 최대 0.70 또는 심지어 최대 0.60이다.
i) 지방족 1가 아실기의 치환도 및 ii) 화학식 -C(O)-R-COOA의 기의 치환도의 합계는 일반적으로 적어도 0.05, 바람직하게는 적어도 0.10, 더 바람직하게는 적어도 0.20, 가장 바람직하게는 적어도 0.30, 및 특히 적어도 0.40이다. 상기 언급된 합계는 일반적으로 2.0 이하, 바람직하게는 1.4 이하, 더 바람직하게는 1.15 이하, 가장 바람직하게는 1.10 이하 및 특히 1.00 이하이다.
아세테이트 및 석시네이트 에스테르기의 함량은 "하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트", 미국 약전 및 국립 처방집(미국 약전 및 국립 처방집), NF 29, pp. 1548-1550에 따라 결정된다. 보고된 값은 (상기 HPMCAS 논문에서 섹션 "건조시 손실"에 기재된 대로 측정되는) 휘발성물질에 대해 수정된다. 상기 방법은 프로피오닐, 부티릴, 프탈릴 및 다른 에스테르기의 함량을 측정하기 위해 유사 방식으로 사용될 수 있다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르에서 에테르기의 함량은 "하이프로멜로스", 미국 약전 및 국립 처방집, USP 35, pp 3467-3469에 기재된 바와 같은 동일 방식으로 측정된다.
상기 분석으로 수득된 에테르 및 에스테르기의 함량은 하기 식에 따른 개별적인 치환체의 DS 및 MS 값으로 전환된다. 상기 식은 다른 셀룰로오스 에테르 에스테르의 치환체의 DS 및 MS를 측정하기 위해 유사 방식으로 사용될 수 있다.
Figure pct00001
관례상, 중량%는, 모든 치환체를 포함하여, 셀룰로오스 반복 단위의 총 중량에 기재한 평균 중량 백분율이다. 메톡실기의 함량은 메톡실기(즉, -OCH3)의 질량에 기재하여 보고된다. 하이드록시알콕실기의 함량은 하이드록시알콕실기(즉, -O-알킬렌-OH); 예컨대 하이드록시프로폭실(즉, -O-CH2CH(CH3)-OH)의 질량에 기재하여 보고된다. 지방족 1가 아실기의 함량은 -C(O)-R1 (식 중 R1 은 1가 지방족기, 예컨대 아세틸(-C(O)-CH3)이다)의 질량에 기재하여 보고된다. 화학식 -C(O)-R-COOH의 기의 함량은 상기 기의 질량, 예컨대 석시노일기(즉, -C(O)-CH2-CH2-COOH)의 질량에 기재하여 보고된다.
본 발명의 조성물 내에 포함된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로, "하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 미국 약전 및 국립 처방집, NF 29, pp. 1548-1550"에 따라 20 ℃에서 0.43 wt% 수성 NaOH내 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 2.0 중량% 용액으로서 측정된, 적어도 1.2 mPaㆍs, 바람직하게는 최소 1.8 mPaㆍs, 및 더 바람직하게는 최소 2.4 mPaㆍs, 및 일반적으로 200 mPaㆍs 이하, 바람직하게는 100 mPaㆍs 이하, 더 바람직하게는 50 mPaㆍs 이하, 및 가장 바람직하게는 30 mPaㆍs 이하의 점도를 갖는다.
본 발명의 수성 조성물은 수성 조성물 중에서 분산된 상태로 적어도 20 퍼센트, 바람직하게는 적어도 25 퍼센트, 더 바람직하게는 적어도 30 퍼센트, 및 가장 바람직하게는 심지어 적어도 35 퍼센트의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르(들)를 포함한다. 본 발명의 수성 조성물은 수성 조성물 중에서 분산된 상태로 일반적으로 최대 40 퍼센트 또는 일부 경우에 심지어 최대 43 퍼센트의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르(들)를 포함한다. 이들 백분율은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
수성 조성물은 추가로, 0.05 내지 20 퍼센트의 지방산의 염, 및 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 0.01 내지 10 퍼센트의 음이온성 계면활성제를 포함하고, 이들 각각은 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로 한다. 수성 조성물은 지방산의 1 초과 개의 염 및/또는 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 1 초과 개의 음이온성 계면활성제를 포함할 수 있고, 단, 상기 지방산 염의 총량 및 상기 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 음이온성 계면활성제의 총량은 상기-언급된 중량 범위 내이다.
지방산의 염(들)의 총량은 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르(들)의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 적어도 0.1 퍼센트, 더 바람직하게는 적어도 0.5 퍼센트, 가장 바람직하게는 적어도 1.0 퍼센트, 및 특히 적어도 2.0 퍼센트이다. 지방산의 염(들)의 총량은, 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르(들)의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 최대 15 퍼센트, 더 바람직하게는 최대 10 퍼센트, 가장 바람직하게는 최대 7.0 퍼센트, 및 특히 단지 최대 5.0 퍼센트이다.
바람직한 지방산 염는 암모늄, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염이다. 바람직한 암모늄 이온은 NH4 +이다. 바람직한 알칼리 금속 이온은 나트륨 또는 칼륨 이온이다. 바람직한 알칼리토 금속 이온은 칼슘 이온이다. 지방산은 포화 또는 불포화될 수 있다. 포화된 지방산의 예는 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산 및 세로트산이다. 불포화된 지방산은 모노-, 디- 또는 트리불포화된 지방산일 수 있고, 모노-불포화된 및 이-불포화된 지방산이 바람직하다. 모노-불포화된 지방산의 예는 미리스트올레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이드산 및 박센산이다. 이-불포화된 지방산의 예는 리놀레산 및 리노엘라이드산이다. 스테아르산 또는 올레산의 암모늄, 알칼리 금속 및 알칼리토 금속 염은 가장 바람직하고, 특히 상기에 언급된 염들이다.
설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 음이온성 계면활성제(들)의 총량은 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르(들)의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 적어도 0.02 퍼센트, 더 바람직하게는 적어도 0.05 퍼센트, 가장 바람직하게는 적어도 0.1 퍼센트, 및 특히 적어도 0.2 퍼센트이다. 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 음이온성 계면활성제(들)의 총량은 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르(들)의 총 중량을 기준으로, 바람직하게는 최대 7 퍼센트, 더 바람직하게는 최대 5 퍼센트, 가장 바람직하게는 최대 3 퍼센트, 및 특히 단지 최대 1.5 퍼센트이다. 바람직한 것은 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 음이온성 계면활성제의 암모늄, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염이다. 음이온성 계면활성제는 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의, 설페이트 또는 설포네이트 기를 가질 수 있다. 바람직한 암모늄 이온는 NH4 +이다. 바람직한 알칼리 금속 이온은 나트륨 또는 칼륨 이온이다. 바람직한 알칼리토 금속 이온은 칼슘 이온이다. 바람직하게는 음이온성 계면활성제는 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬 기를 포함한다. 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬 기 각각은 독립적으로 4 내지 12개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 6 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 계면활성제 중 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬 기(들)의 탄소 원자의 총수는 바람직하게는 8 내지 24, 더 바람직하게는 12 내지 16개이다. 이들 기는 분지형 또는 선형일 수 있다. 바람직한 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 음이온성 계면활성제는 알킬 설페이트 염, 예컨대 암모늄 라우릴 설페이트, 칼륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실 설페이트 (SDS) 또는 나트륨 라우레쓰 설페이트 (SLES); 또는 알킬 벤젠 설포네이트, 예컨대 나트륨 도데실벤젠설포네이트, 또는 알킬디페닐옥사이드 디설포네이트 염, 예컨대 나트륨 도데실 디페닐 에테르 디설포네이트이다. 더 바람직한 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 음이온성 계면활성제는 디알킬, 디알케닐, 디알키닐 또는 디사이클로알킬 설포석시네이트이다. 가장 바람직한 것은 디알킬 설포석시네이트, 특히 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 (IUPAC 명칭 나트륨 1,4-비스(2-에틸헥스옥시)-1,4-디옥소부탄-2-설포네이트), 디옥틸 칼륨 설포석시네이트, 또는 디옥틸 칼슘 설포석시네이트이다.
본 발명의 수성 조성물은 수성 분산물의 형태, 전형적으로 안정적인 분산물의 형태이다. 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 중앙 입자 크기, 즉 d50은 전형적으로 최대 7 마이크로미터, 더욱 전형적으로 최대 5 마이크로미터, 및 더욱더 전형적으로 최대 4 마이크로미터이다. 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 중앙 입자 크기, 즉 d50은 전형적으로 0.3 마이크로미터 이상, 더욱 전형적으로 1.0 마이크로미터 이상, 및 가장 전형적으로 1.5 마이크로미터 이상이다. 입자 크기는 예를 들면, Beckman Coulter, California로부터 상업적으로 입수가능한 Beckman Coulter 레이저 회절 입자 크기 분석기를 사용하여 레이저 회절 입자 크기 분석에 의해 측정된다. 중앙 입자 크기 d50는, 50 용적 퍼센트의 입자가 더 작은 동등 직경을 가지며 50 용적 퍼센트는 더 큰 동등 직경을 갖는 직경이다. 전형적으로 d90는 1.0 마이크로미터 이상, 더욱 전형적으로 2.0 마이크로미터 이상, 및 가장 전형적으로 4.0 마이크로미터 이상; 및 전형적으로 최대 12 마이크로미터, 더욱 전형적으로 최대 10 마이크로미터, 및 가장 전형적으로 최대 7 마이크로미터이고, 상기 d90은, 90 용적 퍼센트의 입자가 더 작은 동등 직경을 가지며 다른 10 용적 퍼센트는 더 큰 동등 직경을 갖는 직경이다. 동등 입자 직경 d는 소정의 입자의 용적과 동일한 용적을 갖는 구형체의 직경이다. 평균 입자 직경은 전형적으로 0.5 마이크로미터 이상, 더욱 전형적으로 1.0 마이크로미터 이상, 및 가장 전형적으로 2.0 마이크로미터 이상; 및 전형적으로 최대 8 마이크로미터, 더욱 전형적으로 최대 6 마이크로미터, 및 가장 전형적으로 심지어 단지 최대 4 마이크로미터이다.
본 발명의 수성 조성물은 수성 희석제를 포함한다. 수성 희석제는 물이고, 이것은 선택적으로 소량의 유기 용매와 혼합된다. 수성 희석제는 물 및 유기 용매의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 50 - 100 중량 퍼센트, 더 바람직하게는 65 - 100 중량 퍼센트, 및 가장 바람직하게는 75 - 100 중량 퍼센트의 물 및 바람직하게는 0 - 50 중량 퍼센트, 더 바람직하게는 0 - 35 중량 퍼센트, 및 가장 바람직하게는 0 - 25 중량 퍼센트의 유기 용매로 구성된다. 유용한 유기 용매는 1종 이상의 헤테로원자, 예컨대 산소, 질소 또는 할로겐 예컨대 염소를 갖는 극성 유기 용매이다. 더 바람직한 유기 용매는 알코올, 예를 들면 다작용성 알코올, 예컨대 글리세롤, 또는 바람직하게는 일작용성 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-프로판올; 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란, 케톤, 예컨대 아세톤; 메틸 에틸 케톤, 또는 메틸 이소부틸 케톤; 아세테이트, 예컨대 아세트산에틸; 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 메틸렌 염화물; 또는 니트릴, 예컨대 아세토니트릴이다. 바람직하게는 본 발명의 수성 조성물은 수성 희석제로서 물만을 포함한다. 수성 희석제의 양은 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 전형적으로 적어도 50 퍼센트, 더욱 전형적으로 적어도 55 퍼센트이다. 수성 희석제의 양은 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 전형적으로 79 퍼센트 이하, 더욱 전형적으로 75 퍼센트 이하이다.
본 발명의 방법에 따라 생성된 수성 조성물의 겉보기 점도는 20 ℃에서 측정시, 일반적으로 50 mPaㆍs 이상, 전형적으로 100 mPaㆍs 이상이다. 본 발명의 수성 조성물의 겉보기 점도는 20 ℃에서 측정시, 일반적으로 5000 mPaㆍs 이하, 전형적으로 4000 mPaㆍs 이하이다.
본 발명의 수성 조성물은 추가로, 임의의 성분, 예를 들면 활성 성분, 예컨대 비료, 제초제, 살충제, 생물학적 활성 성분, 예컨대 비타민, 약초 또는 미네랄 보충물 또는 약물; 또는 아쥬반트 예컨대, 1종 이상의 가소제, 막 형성제, 착색제, 안료, 불투명체, 풍미제 또는 맛 개량제, 항산화제, 또는 이들의 임의의 조합물이다. 선택적인 첨가제는 바람직하게는 약제학적으로 허용가능하다. 상기 선택적인 성분의 양은 전형적으로 수성 희석제를 제외한 수성 조성물의 성분의 총 중량의 0 내지 50 %이다. 전형적으로 양은 수성 희석제를 제외한 수성 조성물의 성분의 총 중량의 1 퍼센트 이상, 더욱 전형적으로 5 퍼센트 이상; 및 전형적으로 최대 40 퍼센트, 더욱 전형적으로 최대 20 퍼센트이다.
일 구현예에서, 본 발명의 수성 조성물은 적어도 1종의 막 형성 조제를 추가로 포함한다. 용어 "막 형성 보조제"는, 자가-지지된 점착성 필름의 형성을 보장하기 위해 그리고 캡슐 취성을 피하기 위해 코팅물 또는 캡슐 쉘, 특히 경질 캡슐 쉘의 생성에서 종래 사용되는 하나 또는 그 초과 가소제, 및/또는 상승된 온도에서 하나 또는 그 초과 점도 증강제, 즉 경질 캡슐 쉘의 코팅 목적 또는 침지 성형 생성을 위한 수성 조성물을 최적화하는데 종래 사용된 천연 뿐만 아니라 합성 물질을 포함한다.
가소화 특성을 나타내는 막 형성 보조제는 하기를 포함한다: 프탈산 에스테르, 예컨대 디메틸-, 디에틸-, 및 디이소프로필-프탈레이트; 시트르산 에스테르, 예컨대 트리에틸-, 트리부틸-, 아세틸트리에틸- 및 아세틸트리부틸-시트레이트; 인산 에스테르, 예컨대 트리에틸-, 트리크레실, 및 트리페닐-포스페이트; 알킬 락테이트; 글리콜 에스테르; 글리세롤 및 글리세롤 에스테르, 예컨대 트리아세틴으로도 공지된 글리세롤 트리아세테이트; 수크로오스 에스테르; 오일 및 지방산 에스테르; 부틸 스테아레이트; 디부틸 세바케이트; 디부틸 타르트레이트; 디이소부틸 아디페이트, 트리부티린; 프로필렌 글리콜; 및 이들의 혼합물.
한 구현예에서, 막 형성 보조제는 셀룰로오스 에테르, 예컨대 카복시 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 예를 들면 USP30-NF25에서 정의된 바와 같은 HPMC 유형 2910, 2906 및/또는 2208; 젤라틴, 풀루란, 비 장의 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 전분; 폴리비닐 아세테이트 유도체 (PVAP); 소르비탄 모노에스테르; 소르비탄 폴리옥시에틸렌 에스테르; 지방산 에스테르; 글리세롤 폴리에틸렌, 글리콜 라이시놀레이트; 매크로골글리세라이드; 트리에틸 시트레이트 (TEC); 아세틸 트리알킬 시트레이트; 글리세롤 트리아세테이트 (트리아세틴); 탈크; 및 이들의 혼합물이다.
일 구현예에서 본 발명의 수성 조성물은 추가로 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량에 기재하여 적어도 5 %, 더 바람직하게는 적어도 10 %, 더욱더 바람직하게는 적어도 13 %, 및 가장 바람직하게는 적어도 15 %의 하나 또는 그 초과, 막 형성제, 예컨대 가소제를 포함한다. 상기 하나 또는 그 초과 막 형성제, 예컨대 가소제의 양은 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량에 기재하여 일반적으로 최대 30 %, 바람직하게는 최대 25 %, 더욱더 바람직하게는 최대 22 %, 및 가장 바람직하게는 최대 20 %이다.
본 발명의 수성 조성물은 다양한 방법에에 의해 제조될 수 있다. 하나의 방법은 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를, 수성 희석제의 존재에서 및 선택적으로 1종 이상의 아쥬반트의 존재에서 연삭하는 것을 포함한다. 또 다른 방법은 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를, 고온에서, 선택적으로 1종 이상의 아쥬반트의 존재에서 용융 및 연화시키는 단계, 및 용융된 또는 연화된 질량을 수성 희석제에서 에멀젼화하는 단계를 포함한다. 본 발명의 수성 조성물을 제조하는 방법에서 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 지방산의 염, 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 음이온성 계면활성제, 선택적인 아쥬반트 및 수성 희석제의 적합하고 바람직한 유형 및 양은 상기에 추가로 기재된다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 지방산의 염, 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 음이온성 계면활성제 및 수성 희석제를 실온에서 간단히 물리적으로 블렌딩하여 수성 조성물을 제조하는 것은 안정적인 분산물을 제조하는데 적합하지 않다.
일 구현예에서 본 발명의 수성 조성물을 제조하는 방법은 하기의 단계들을 포함한다: 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 연삭 전, 동안 또는 그 후에, 상기-기재된 수성 희석제의 존재에서, 상기에 기재된 적어도 1종의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 연삭하는 단계,, 지방산의 염, 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 음이온성 계면활성제 및 선택적으로 1종 이상의 아쥬반트를 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르에 블렌딩하는 단계, 및 수성 희석제, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 지방산의 염, 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 음이온성 계면활성제 및 선택적으로 1종 이상의 아쥬반트의 양을 선택하여, 상기 생산된 수성 조성물이 a) 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 20 퍼센트의 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, b) 0.05 내지 20 퍼센트의 상기 지방산의 염, 및 c) 상기 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 0.01 내지 10 퍼센트의 음이온성 계면활성제를 포함하도록 하는 단계로서, 성분 b) 및 c)의 백분율은 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로 하는 단계. 지방산의 염, 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 음이온성 계면활성제 및 선택적인 아쥬반트는 바람직하게는 수성 희석제에서 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 연삭 전 또는 동안에 첨가된다. 지방산의 염, 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 음이온성 계면활성제 및 선택적인 아쥬반트는 또한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 연삭의 후에 첨가될 수 있지만, 일반적으로 본 발명의 수성 조성물을 제조하기 위해 사용되는 지방산 염의 적어도 50 퍼센트는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 연삭 전 또는 동안에 첨가된다.
상기에서 추가로 나타낸 중앙 입자 크기 d50에 대한 수성 희석제의 존재에서 연삭 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 연삭하는데 적합한 임의의 연삭 장치가 사용될 수 있다. 바람직한 연삭 장치는 습성 연삭 단위 예컨대 매체 분쇄기 또는 비드 분쇄기. 연삭은 전형적으로 적어도 10 ℃, 바람직하게는 적어도 30 ℃, 및 전형적으로 최대 55 ℃, 더욱 전형적으로 최대 50 ℃의 온도에서 수행된다. 연삭은 일반적으로 상기-언급된 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 중앙 입자 크기, 즉 d50를 달성하기 위해 충분한 기간 동안 수행된다. 놀랍게도, 본 발명의 수성 조성물의 개선된 보관 안정성은, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 지방산의 염 및 선택적으로 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 음이온성 계면활성제가 수성 희석제의 존재에서 37 내지 55 ℃, 더 바람직하게는 40 내지 55 ℃의 온도에서 함께 분쇄될 때 달성됨이 밝혀졌다. 연삭 기간은 전형적으로 60 내지 180 분이다. 그와 같은 방식으로 제조된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 수성 분산물은, 막 형성 조제를 포함하지 않으면 그 자체의 중량 하에서 유동하는 그것의 능력을 잃지 않으면서 일반적으로 보관된 3 개월 초과, 가장 바람직한 구현예에서 더욱더 6 개월 초과 동알한 보관될 수 있다.
또 다른 구현예에서 본 발명의 수성 조성물을 제조하는 방법은 하기의 단계들을 포함한다: 상기에 기재된 적어도 1종의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 및 상기 용융된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 수성 희석제에서 용융시키는 단계, 용융된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 수성 희석제에서 에멀젼화하는 단계 전, 동안 또는 그 후에, 지방산의 염 및 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 음이온성 계면활성제 및 선택적으로 1종 이상의 아쥬반트를 첨가하는 단계, 수성 희석제, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 지방산의 염, 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 음이온성 계면활성제 및 선택적으로 1종 이상의 아쥬반트의 양을 선택하여, 상기 생산된 수성 조성물이 a) 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 20 퍼센트의 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, b) 0.05 내지 20 퍼센트의 상기 지방산의 염, 및 c) 상기 설페이트 또는 설포네이트 기를 포함하는 0.01 내지 10 퍼센트의 음이온성 계면활성제를 포함하도록 하는 단계로서, 성분 b) 및 c)의 백분율은 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로 하는 단계, 및 상기 에멀젼을 냉각하여 수성 분산물을 형성하는 단계. 이러한 방법의 상기 구현에는 바람직하게는 압출기에서 수행된다. 대안적으로, 가압된 배치 혼련기는 본 발명의 구현예를 수행하기 위해 사용될 수 있다. 상기 방법을 수행하는데 유용한 일반적인 공정 조건 및 설비는 U.S. 특허 번호 5,539,021 및 7,763,676(그것의 개시내용은 본 명세서에 참고로 편입됨)에 개시되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서 본 발명의 수성 조성물은 코팅 복용 형태, 예컨대 정제, 과립, 펠렛, 타원형 당의정, 로젠지, 좌약, 페서리 또는 이식가능 복용 형태를 코팅하여, 코팅된 조성물을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 수성 조성물이 활성 성분, 예컨대 약물을 포함하면, 약물 적층화는 달성될 수 있고, 즉, 복용 형태 및 코팅물은 상이한 최종 용도에 대한 상이한 활성 성분을 포함하고/거나 상이한 방출 동력학을 가질 수 있다. 코팅은 공지된 방식으로, 예를 들면 공지된 침지 또는 분무 과정에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서 본 발명의 수성 조성물은 상기 수성 조성물을 침지 핀과 접촉시키는 단계를 포함하는 과정에서 캡슐 외피의 제조를 위해 사용될 수 있다. 일 구현예에 따르면 캡슐 외피를 제조하는 방법은 하기의 단계들을 포함한다: 본 발명의 수성 조성물 상기에 기재된 바와 같이, 성형 핀을 상기 수성 조성물보다 더 높은 온도로 사전-가열시키는 단계, 상기 사전-가열된 성형 핀을 상기 수성 조성물에 침지시키는 단계, 상기 수성 조성물로부터 상기 핀을 인출하여 상기 성형 핀 상에 필름을 형성하는 단계, 및 상기 필름을 성형 핀 상에 건조시키는 단계. 캡슐 외피를 제조하기 위해 사용될 수 있는 일반적인 공정 조건 및 설비는 국제 특허 출원 번호 WO 2013/164122 및 WO 2013/164121(그것의 개시내용은 본 명세서에 참고로 편입되어 있음)에 기재되어 있다.
본 발명의 수성 조성물은 정제, 캡슐 및 다른 것을 포함하는 코팅 복용 형태, 또는 캡슐 외피의 형성, 모두 바람직하게는 장용, 즉, 활성 성분 예컨대 복용 형태 또는 캡슐 내에 함유된 약물을 방출하기 위해 장관에서 용해되는 코팅물 또는 캡슐 외피에 특히 유용하다.
실시예
본 발명의 일부 구현예는 이제 실시예에서 상세히 기재될 것이다.
다르게 언급되지 않으면, 모든 부 및 백분율은 중량 기준이다. 실시예에서 하기 시험 절차가 사용된다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)의 점도
0.43 wt% 수성 NaOH내 HPMCAS의 2.0 중량% 용액은 "하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 미국 약전 및 국립 처방집, NF 29, pp. 1548-1550에 기재된 바와 같이 생성되었고, 그 다음 DIN 51562-1:1999-01 (1999년 1월)에 따라 20 ℃에서 우벨로데 점도 측정되었다.
HPMCAS의 에테르 및 에스테르기의 함량
HPMCAS에서 에테르기의 함량은 "하이프로멜로스", 미국 약전 및 국립 처방집, USP 35, pp 3467-3469에 기재된 바와 동일한 방식으로 측정되었다.
아세틸기(-CO-CH3)를 이용한 에스테르 치환 및 석시노일기(-CO-CH2-CH2-COOH)를 이용한 에스테르 치환은 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 미국 약전 및 국립 처방집, NF 29, pp. 1548-1550"에 따라 측정되었다. 에스테르 치환에 대해 보고된 값은 (상기 HPMCAS 논문에서 섹션 "건조시 손실"에 기재된 바와 같이 측정된) 휘발성물질에 대해 수정되었다.
HPMCAS 를 포함하는 수성 조성물의 겉보기 점도
HPMCAS를 포함하는 수성 분산물의 겉보기 점도를, 가열 속도를 3°C/분으로 하고 4-블레이드 바람개비 형태의 ST26-4V-20을 40 rpm의 일정 속도로 하고 측정 점 지속시간을 0.2721분으로 하여, 10 내지 50 ℃의 온도 범위에 걸쳐 CC-27 컵 형태 및 상기 4-블레이드 바람개비 형태의 ST26-4V-20을 갖는 Anton Paar MCR 301 레오미터를 사용하여 수행한 온도 스윕(sweep) 실험에 따라서 다양한 온도에서 측정하였다. 이 온도 스윕 시험 전에, 재료를 1분 동안 2300 rpm에서 SpeedMixer™ DAC 150.1 FV (FlackTek Inc.)를 사용하여 처리하였다. 이러한 측정을 위하여 20 ml의 샘플 용적을 사용하였다. 샘플은 점도 측정 전에 실온에서 보관하지 않았다.
수성 조성물의 상 전이 온도 측정
상기 온도 스윕 측정으로부터 얻은 겉보기 점도의 얻어진 데이터를 이 분석에 사용하였다. 수성 조성물의 상 전이 온도는, HPMCAS 입자가 겔화되기 시작하고 수성 조성물의 점도가 현격히 증가하기 시작하는 온도이다. 10 내지 15°C의 온도에서 수성 조성물의 평균 점도를 상기 측정된 겉보기 점도로부터 계산하여, 수성 조성물의 기준선 점도를 결정하였다. 기준선 점도의 표준 편차를 계산하였다. 표준 편차가 25%를 초과한 경우에, 이것은 10 내지 15°C의 온도 범위에서는 점도가 일정하지 않았고 상 전이 온도가 15°C 미만이었음을 나타냈다. 수성 조성물의 상 전이 온도는, 상기 수성 조성물의 점도가 이것의 기준선 점도의 150%에 도달한 온도인 것으로 측정되었다.
전단율에 따른 수성 분산물의 점도의 측정
HPMCAS를 포함하는 수성 HPMCAS 분산물의 점도는 각 10년 5 데이터 포인트로 정상 전단율 범위 0.1 - 1000 s-1에 걸쳐 정상 전단 유동 곡선 실험에서 21 ℃에서 원뿔 & 플레이트 구조 (C-60/1°)를 갖는 Haake RS600 유량계 (Thermo Fischer Scientific, Karlruhe)로 측정되었다.
수성 분산물에서 HPMCAS 입자 크기 측정
입자 크기를 측정하기 위해 아래에서 기재된 바와 같이 생산되는 수성 HPMCAS 분산물의 1-2 g은 20 mL의 정제수에서 희석되었다. 희석된 분산물에서 입자 크기는 캘리포니아 벡크만 쿨터로부터 상업적으로 이용가능한 벡크만 쿨터 LS 13 320 레이저 회절 입자 크기 분석기를 이용하여 레이저 회절 입자 크기 분석으로 측정되었다. 프라운호퍼(프라운호퍼) 광학적 모델, 국소 분극화 세기 미분 산란 (PIDS) 시스템 및 초음파처리 제어 장치를 갖춘 유니버셜 액체 모듈(ULM)이 사용되었다. HPMCAS 부가 (약 30 초) 및 입자 크기 측정(약 90 초) 도중 최대 120 초의 기간 동안 초음파처리 제어 장치에서 HPMCAS 분산물을 초음파 처리하였다.
안정성 평가
수성 HPMCAS 분산물의 안정성을 평가하기 위해, 상기 기재된 HPMCAS 입자 크기 측정을 약 2 주후 반복하였다. 입자 크기의 변화 정도는 수성 HPMCAS 분산물의 안정성의 명백한 표시였다.
고체 함량의 측정
수분 측정저울(메틀러 톨레도 고급 수분 분석기, 모델 HB43-S)을 이용하여 고체 함량은 측정되었다. 기기 세팅은 하기와 같았다: 스위치-오프 기준 5(140 초 넘게 1 mg 미만 중량 변화)로 120 ℃의 온도 설정값(최초 3 분동안 40 % 오버슈트)을 갖춘 신속 건조 프로그램을 이용한 3 g 분산물. 물을 제거하기 위한 건조시, (모든 첨가제를 포함하는) 잔류 고체 함량은 칭량되었다.
비교 실시예 A - E 및 H 에서 수성 분산물을 제조하기 위해 사용된 HPMCAS
23.7% 메톡실 기 (DS메톡실 = 1.93), 7.1% 하이드록시프로폭실 기 (MS하이드록시프로폭실 = 0.24), 9.6 % 아세틸 기 (DS아세틸 = 0.56), 10.5% 석시노일 기 (DS석시노일 = 0.26), 및 0.43 wt.% 수성 NaOH 중 HPMCAS의 2.0중량 % 용액으로 측정된 2.96 mPaㆍs의 점도를 갖는 HPMCAS가 사용되었다.
비교 실시예 F 및 G 에서 수성 분산물을 제조하기 위해 사용된 HPMCAS
23.3% 메톡실 기 (DS메톡실 = 1.92), 7.2% 하이드록시프로폭실 기 (MS하이드록시프로폭실 = 0.24), 9.8% 아세틸 기 (DS아세틸 = 0.58), 10.9% 석시노일 기 (DS석시노일 = 0.28) , 및 0.43 wt.% 수성 NaOH 중 HPMCAS의 2.0중량 % 용액으로 측정된2.68 mPaㆍs의 점도를 갖는 HPMCAS가 사용되었다.
비교 실시예 I, 실시예 1 및 2 및 실시예 8-10에서 사용된 HPMCAS
23.0 % 메톡실 기 (DS메톡실 = 1.89), 7.3 % 하이드록시프로폭실 기 (MS하이드록시프로폭실 = 0.25), 9.1 % 아세틸 기 (DS아세틸 = 0.54), 11.6% 석시노일 기 (DS석시노일 = 0.29) , 및 0.43 wt.% 수성 NaOH 중 HPMCAS의 2.0 중량 % 용액으로서 측정된 2.9 mPaㆍs의 점도를 갖는 HPMCAS가 사용되었다.
실시예 3 및 5 에서 수성 분산물을 제조하기 위해 사용된 HPMCAS
23.2 % 메톡실 기 (DS메톡실 = 1,90), 7.4 % 하이드록시프로폭실 기 (MS하이드록시프로폭실 = 0.25), 9.4 % 아세틸 기 (DS아세틸 = 0.56), 11.0% 석시노일 기 (DS석시노일 = 0.28) , 및 0.43 wt.% 수성 NaOH 중 HPMCAS의 2.0 중량 % 용액으로서 측정된3.0 mPaㆍs의 점도를 갖는 HPMCAS가 사용되었다.
실시예 4 및 7 에서 수성 분산물을 제조하기 위해 사용된 HPMCAS
23.2% 메톡실 기 (DS메톡실 = 1.91), 7.4% 하이드록시프로폭실 기 (MS하이드록시프로폭실 = 0.25), 9.6 % 아세틸 기 (DS아세틸 = 0.57), 11.0 % 석시노일 기 (DS석시노일 = 0.28) , 및 0.43 wt.% 수성 NaOH 중 HPMCAS의 2.0 중량 % 용액으로서 측정된2.9 mPaㆍs의 점도를 갖는 HPMCAS가 사용되었다.
실시예 6 에서 수성 분산물을 제조하기 위해 사용된 HPMCAS
23.0 % 메톡실 기 (DS메톡실 = 1.89), 7.3 % 하이드록시프로폭실 기 (MS하이드록시프로폭실 = 0.25), 9.8 % 아세틸 기 (DS아세틸 = 0.58), 10.8 % 석시노일 기 (DS석시노일 = 0.27) , 및, 0.43 wt.% 수성 NaOH 중 HPMCAS의 2.0 중량 % 용액으로서 측정된2.9 mPaㆍs의 점도를 갖는 실시예 3 및 5에서 사용된 것과 동일한 HPMCAS와 또 다른 HPMCAS의 혼합물이 사용되었다.
비교 실시예 A - F
수성 HPMCAS 분산물을 생산하기 위해, 물을 먼저 담고 네츠쉬(Netzsch) LAB STAR 매질 분쇄기(1.4 mm 이테르븀 안정화된 지르코니아 매질, 0.7 mm 스크린 크기)를 통해 재순환시켰다. 분쇄 공정 동안 아래 표 1에 열거된 바와 같이 HPMCAS 고체 및 계면활성제를 3600 rev/분의 분쇄기 속도로 분쇄기를 통해 재순환하는 물에 서서히 담았다. 아래 표 1에 열거된 바와 같이 HPMCAS에 기재하여, HPMCAS 및 계면활성제를 예정된 중량 비율로 첨가하여 계면활성제의 백분율을 제공하였다. 20-30 %의 총 고체 하중이 달성될 때까지 HPMCAS 및 계면활성제의 첨가를 계속하였다. 조성물의 총 중량에 각각 기재하여, HPMCAS의 백분율을 HPMCAS 및 계면활성제 사이에 측정된 고체 함량 및 주어진 중량 비율로부터 계산하였다. 결과를 아래 표 1에 열거한다. 모든 고체의 첨가 이후, 최종 입자 크기를 수득할 때까지 분쇄를 계속하였다.
유사한 절차를 이용하여 비교예 A, B, D, E 및 F를 완료하였다. 비교예 C에서 분산물의 점도가 분쇄기에서 허용가능한 압력 시스템을 넘어서는 압력을 야기할때 분산물을 수득하지 못했다.
비교예 A에서 첨가제, 즉 계면활성제를 사용하지 않았다. 비교예 B에서 상표명 Tween 80으로 상업적으로 이용가능한, 공지된 비-이온성 계면활성제 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트를 사용하였다. 비교예 C 및 D에서 공지된 음이온성 계면활성제인 나트륨 도데실 설페이트(SDS)를 사용하였다. 비교예 E에서 상표명 플루로닉 L44 NF INH로 바스프로부터 상업적으로 이용가능한, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머를 비-이온성 계면활성제로서 사용하였다.
비교 실시예 B의 분산물은 매우 큰 HPMCAS 입자를 가졌다. 비교 실시예 C에서 분산물의 점도가 허용가능한 시스템 압력을 초과하는 밀 내의 압력을 야기하므로 분산물은 수득되지 않았다. 비교 실시예 A, B 및 D의 분산물은 허용가능한 점도 및 입자 크기를 갖는 분산물을 생성하지만, 약 2주 동안 보관시 응집하는 경향이 있었다. 비교 실시예 A - E의 분산물은 상당히 편리한 취급 및 가공에 적합하지 않았다.
비교 실시예 F의 분산물은 국제 공동계류중 국제 특허 출원 PCT/US15/018390(출원일: 2015년 3월 3일 및 제1 우선일: 2014년 4월 8일)의 실시예 4에 대응한다.
비교 실시예 G 및 H
비교 실시예 F가 반복되었고, 단, Drais DCP-12 Advantis 매체 분쇄기 (1.0 mmYtterum 안정화된 지르코니아 매체, 0.5 mm 스크린 크기)가 사용되었다. 밀 속도는 초기에 1600 rpm에서 설정되었고 그 다음 필요에 따라 약 1300 rpm로 감소되어 밀 유출구 온도를 조절했다. 스테아르산나트륨 및 최종 고형분의 양은 아래의 표 1에서 나타낸 바와 같이 변경되었다.
비교 실시예 G 및 H의 분산물은 공동계류중 국제 특허 출원 PCT/US15/018390(출원일: 2015년 3월 3일 및 제1 우선일: 2014년 4월 8일)의 실시예 8 및 9에 대응한다.
비교 실시예 I (선행기술 아님) 및 실시예 1 및 2
수성 HPMCAS 분산물을 생성하기 위해, HPMCAS, 계면활성제 및 보조-계면활성제를 드라이스 DCP-12 어드밴티스 매질 밀 (1.0 mm 세라믹 매질, 0.5 mm 스크린 크기)을 통해 재순환하는 물에 첨가하였다. 밀 속도는 초기에 1400 - 1500 rpm으로 설정되었고, 이후 필요에 따라 밀 유출구 온도를 제어하기 위해 약 1100 - 1400 rpm으로 감소되었다.
HPMCAS 및 계면활성제는 하기 표 1에 열거된 바와 같이, HPMCAS를 기준으로 한 계면활성제의 백분율을 제공하기 위해 중량 비로 예비 블렌딩되었다. HPMCAS 및 계면활성제의 예비 블렌드는 밀을 통해 재순환하는 물에 나누어서 장입되었다. 보조-계면활성제는 하기 표 1에 열거된 바와 같이 HPMCAS를 기준으로 한 보조-계면활성제의 백분율을 제공하기 위해 전체에 걸쳐 나누어서 장입되었다. 실시예 1 및 2에 사용된 보조-계면활성제 에어로실(Aerosil) OT 75 PG는 0.12 wt. 카복시메틸 셀룰로오스를 포함하는 프로필렌 글리콜 및 물 중의 디옥틸 나트륨 설포석시네이트의 75 wt.-% 용액이었다. 에어로실 OT 75 PG는 Cytec Industries Inc.로부터 상업적으로 입수가능하다. 하기 표 1에 열거된 바와 같이, HPMCAS를 기준으로 한 보조-계면활성제의 중량 퍼센트는 에어로실 OT 75 PG의 총 중량을 지칭한다.
조성물의 총 중량을 기준으로 30-40%의 총 고형물 장입이 달성될 때까지 첨가를 계속하였다. 조성물의 총 중량을 기준으로 HPMCAS의 백분율은 HPMCAS, 계면활성제 및 선택적인 보조-계면활성제 사이의 측정된 고형분 및 소정의 중량 비로부터 계산되었다. 모든 고형물의 첨가 후, 최종 입자 크기가 수득될 때까지 밀링을 계속하였다. 밀링 시간은 비교 실시예 I에서 약 3 시간, 실시예 1에서 약 3.5 시간, 실시예 2에서 약 5 시간이었다. 밀링 공정 동안, 밀 재킷, 탱크 및 열 교환기에 냉각을 제공하는데 사용되는 냉각기 시스템을 위한 설정값 및 밀 속도를 조정함으로써 온화한 열처리를 적용하였다. 밀링 동안 최대 온도는 39 - 41 ℃였다.
실시예 3 및 4
수성 HPMCAS 분산물을 생성하기 위해, 실시예 1 및 2에서와 동일한 밀을 사용하였다. 밀 속도는 초기에 1300 - 1400 rpm으로 설정되었고, 이후 필요에 따라 밀 유출구 온도를 제어하기 위해 약 1100 rpm으로 감소되었다.
HPMCAS 및 계면활성제는 하기 표 1에 열거된 바와 같이, HPMCAS를 기준으로 한 계면활성제의 백분율을 제공하기 위해 중량 비로 예비 블렌딩되었다. HPMCAS 및 계면활성제의 예비 블렌드는 밀을 통해 재순환하는 물에 나누어서 장입되었다. 보조-계면활성제는 하기 표 1에 열거된 바와 같이 HPMCAS를 기준으로 한 보조-계면활성제의 백분율을 제공하기 위해 전체에 걸쳐 나누어서 장입되었다. 하기 표 1에 열거된 보조-계면활성제 "DSS 50%"는 폴리에틸렌 글리콜 400, NF 중의 디옥틸 나트륨 설포석시네이트의 50 wt.-% 용액이었다. 표 1에 열거된 바와 같이, HPMCAS를 기준으로 보조-계면활성제의 중량 퍼센트는 50% 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 용액의 총 중량을 지칭한다. 첨가를 계속하고, 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 차후의 밀링 동안 온화한 열처리를 적용하였다. 밀링 동안의 온도는 대부분 30 내지 40 ℃였지만, 약 50 분 동안 온도는 40 ℃ 이상이었고, 최대 온도는 약 46 ℃였다. 총 밀링 시간은 실시예 3에서 약 2 시간이었다.
실시예 4는 실시예 3의 반복이었다. 실시예 4의 새롭게 제조된 분산물의 입자 크기 분포, 점도 및 상 전이 온도가 측정되었다. 분석적 시험의 결과는 아래의 표 1에서 열거된다.
실시예 5-7
실시예 3에서와는 다른 열 처리가 밀링(milling) 동안 적용된 것을 제외하고, 실시예 3을 반복하였다.
실시예 5에서는, 밀링 동안의 온도가 2¾ 시간 동안 43 - 47 ℃였고, 나머지 시간에 대해서는 밀링 온도가 35 - 40 ℃였다. 총 밀링 시간은 약 4.25 시간이었다.
실시예 6에서는, 밀링 동안의 온도가 약 4시간 동안 43 - 47 ℃였다. 총 밀링 시간은 약 4.25시간이었다.
실시예 7은 실시예 6의 반복이었다. 실시예 7의 갓 제조한 분산물의 입자 크기 분포, 점도 및 상 전이 온도를 측정하였다. 분석 시험 결과가 하기 표 1에 기재되어 있다.
실시예 8 - 10
수성 HPMCAS 분산물을 생산하기 위해, HPMCAS, 계면활성제 및 임의로 에틸셀룰로오스를 사전 블렌딩시키고, Drais DCP-12 Advantis 담체 밀(mill) (1.0 mm 세라믹 담체, 0.5 mm 스크린 크기)을 통하여 재순환되는 물에 첨가하였다. 밀 속도를 처음에는 1300-1450 rpm으로 설정한 다음, 밀 출구 온도를 조절하기 위해 필요에 따라 약 1200-1400 rpm으로 감소시켰다. 상기 첨가 내내 보조 계면활성제를 주기적으로 첨가하였다. 계면활성제 및 보조 계면활성제는 하기 표 1에 기재된 것들이다.
실시예 9 및 10에서, 48.0 - 49.5 중량%의 에틸 기를 포함하고, 우벨로드(Ubbelohde) 점도계로 25°C 에서 80% 톨루엔 및 20% 에탄올 중의 5% 용액으로 측정된 9 - 11 mPa . s의 점도를 갖는 에틸셀룰로오스를 첨가하였다. 상기 에틸셀룰로오스는 The Dow Chemical Company로부터 Ethocel Std. 10으로 상업적으로 입수가능하다. 이것을 막 형성 보조제로 사용하였다.
HPMCAS, 계면활성제, 보조 계면활성제, 및 임의로 에틸셀룰로오스의 첨가는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 30%의 총 고형물 장입율이 성취될 때까지 계속되었다. 성분들을, 하기 표 1에 기재된 폴리머 중량을 기준으로 한 계면활성제 및 보조 계면활성제의 백분율을 제공하는 중량 비로 블렌딩하였다. 실시예 8에서, 폴리머 중량은 HPMCAS로 이루어졌다. 실시예 9에서, 폴리머 중량은 92 중량부의 HPMCAS 및 5 중량부의 에틸셀룰로오스의 블렌드로 이루어졌다. 실시예 10에서, 폴리머 중량은 86.4 중량부의 HPMCAS 및 10.4 중량부의 에틸셀룰로오스의 블렌드로 이루어졌다.
하기 표 1은, 비교예 A, B 및 E의 분산물이 약 2주 동안의 보관 시에 응집을 나타냈음을 보여준다. 또한, 비교예 D의 분산물은 약 2주의 보관 시에 약간의 응집을 보였다.
비교예 F, G 및 H의 분산물은 2015년 3월 3일에 출원된 공동 계류 중인 특허 출원 PCT/US15/018390에 개시되어 있고, 비교예 I의 분산물 및 실시예 1 - 7의 분산물은 약 2주 동안의 보관 시에 응집을 보이지 않았다. 비교예 I의 분산물은 선행 기술의 것이 아니다.
밀에서 온화한 열 처리가 수행된 비교예 I 및 실시예 1 - 3의 분산물은 그 자신의 중량을 지닌 채로 흐르는 능력을 잃지 않고 3개월 초과 동안 보관될 수 있었다. 밀에서 연장된 시간 기간 동안 열 처리가 수행된 실시예 5 및 6의 분산물은 심지어, 이들 자신의 중량을 지닌 채로 흐르는 능력을 잃지 않고 6개월 초과 동안 보관될 수 있었다. 실시예 4 및 7의 분산물은 갓 제조되었다; 따라서, 안정성 시험 데이터가 부족하다.
실시예1, 2, 6 및 7은, 안정한 분산물이 심지어 약 40 중량%의 매우 높은 HPMCAS 농도에서 생산될 수 있음을 나타낸다. 또한, 실시예 7의 분산물은 비교예 A, B 및 E와 동일한 크기 정도의 점도를 갖지만, 실시예 7의 분산물 내 HPMCAS 농도는 비교예 A, B 및 E 내 HPMCAS 농도의 거의 2배만큼 높다.
청구된 보조 계면활성제를 모두 포함하는 실시예 1 - 7의 분산물에서, 보조 계면활성제를 포함하지 않은 비교예 I과 비교하여 개선된 탈기(de-aeration)가 성취되었음이 확인되었다. 더욱 적은 공기 방울이 형성되었고/되었거나, 형성된 공기 방울이 본 발명의 분산물로부터 더욱 용이하게 제거될 수 있었다. 이것은 높은 투명도 및 좋은 품질의 캡슐 및 코팅을 생산하기 위해 중요하다.
도 1 - 4는, 21 ℃의 온도에서 전단율의 함수로서 비교예 I 및 실시예 1, 2, 3, 6 및 5의 분산물의 점도를 나타낸다. 전형적으로, 대부분의 유체의 점도는 증가하는 전단율과는 독립적이거나 전단율이 증가함에 따라 감소한다. 놀랍게도, 본 발명의 분산물, 예컨대 실시예1, 2, 3, 5 및 6의 분산물은 전단율이 증가함에 따라 점도의 증가를 보여준다. 도 1 - 4는, 로그 눈금에서 전단율의 함수로서 점도의 선형 플롯을 나타낸다. 이 점도 증가는 이전의 더욱 낮은 전단율을 적어도 20 mPa*s, 전형적으로는 적어도 70 mPa*s, 가장 전형적으로는 적어도 100 mPa*s 초과하며, 이 점도 증가는 (10개 마다 5개의 데이터 점을 포함하는) 2개의 순차 전단율에 대하여 적어도 안정하다.
막의 제조:
실시예 11: 실시예 8의 분산물을 200 rpm에서 5분 동안 22°C에서 교반시켰다. 그 후, HPMCAS의 중량을 기준으로18.8% 트리에틸 시트레이트 (TEC)를 상기 분산물에 적가하였다. TEC 첨가는 분산물의 상 전이 온도를 감소시켰다. 분산물의 수득한 고형물 함량은 33.9%였다. 보통의 전단 하에서의 교반을 22°C에서 추가 20 - 45분 동안 계속하였다. 그 후, 비-점착성 판 위에서 막을 주조하고 약 1시간 동안 55 - 75°C에서 건조시켰다. 생산된 막의 두께는 약 157 마이크로미터였다.
실시예 12: 실시예 10의 분산물을 200 rpm에서 5분 동안 22°C에서 교반시켰다. 그 후, HPMCAS 및 에틸 셀룰로오스의 총 중량을 기준으로 24.2%의 34.8% 트리부틸 시트레이트 (TBC), 26.1% 트리에틸 시트레이트 (TEC), 34.8% 디부틸 세바케이트 (DBS) 및 4.3% 폴록사머 (가소제 조성물)의 혼합물을 상기 분산물에 적가하였다. 폴록사머는, 구조 PEO5-PPO68-PEO5의 폴리 (에틸렌 옥사이드) (PEO) - 폴리(프로필렌 옥사이드) (PPO) - 폴리(에틸렌 옥사이드) (PEO) 삼블럭 코폴리머이고 BASF Corporation으로부터 상업적으로 입수가능한 Pluronic L121였다. 상기 분산물의 수득한 고형물 함량은 35.4%였다. 그 후, 비-점착성 판 위에서 막을 주조하고 실시예 11에 기재된 대로 건조시켰다. 생산된 막의 두께는 약 152 마이크로미터였다.
막 붕해: 실시예 11 및 12의 막의 붕해 거동을, Hanson Research (Chatsworth, CA)에 의한 분해 시험기 QC-21과 함께 볼 샘플 홀더를 사용하여 측정하였다. 상기 기기에는, 유럽 약전 (제7 판, 2011, 정제 및 캡슐의 붕해)에 기재된 77.5 mm 길이, 21.5 mm 내경의 6개의 원통형 플라스틱 관을 지지하는 강성의 바스켓-랙(basket-rack) 조립체가 구비되어 있었다. 막을 문헌 [Pharmaceutical Technology May 1, 2012] 및 US2015/0150817에 상세하게 기재된 샘플 홀더 사이에 유지시켰다. 그 후, 상기 막의 최상부에 강철 볼이 놓여져 있는 막 샘플 조립체를 상기 원통형 플라스틱 관 내로 위치시켰다. 6개의 막 조립체를 갖는 바스켓-랙 조립체를 먼저, 37±0.5°C에서 pH = 1.2의 0.1 N HCl 완충제 중에 현탁시켰다. 실시예11 및 12의 막은 0.1 N HCl 완충제 중에 용해되지 않았다. 그 후, 상기 막을 37±0.5°C에서 평형화시켰고 6.8의 pH를 갖는 0.2 M 제3 인산나트륨의 인산염 완충제 중에 액침시켰다. 실시예 11의 막은 약 200초 내에 용해되었다. 실시예 12의 막은 약 300초 내에 용해되었다.
Figure pct00002
Figure pct00003

Claims (15)

  1. 수성 조성물로서,
    a) (i) 식 -C(O) - R - COOA의 기 또는 (ii) 지방족 1가 아실기와 식 -C(O) - R - COOA(식 중, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소기이고 A는 수소 또는 양이온임)의 기의 조합을 포함하는 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를, 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로, 적어도 20 퍼센트로,
    b) 지방산의 염을, 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로, 0.05 내지 20 퍼센트로, 그리고
    c) 설페이트기 또는 설포네이트기를 포함하는 음이온성 계면활성제를, 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로, 0.01 내지 10 퍼센트로 포함하는, 수성 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 포화 또는 불포화된 지방산의 암모늄, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을, 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로, 0.5 내지 10 퍼센트로 포함하는, 수성 조성물.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 지방산의 염은 스테아르산 또는 올레산의 암모늄, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염인, 수성 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 설포네이트기를 포함하는 음이온성 계면활성제를, 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로, 0.05 내지 5 퍼센트로 포함하는, 수성 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 설페이트기 또는 설포네이트기를 포함하는 음이온성 계면활성제는 디알킬 설포석시네이트인, 수성 조성물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 중앙 입자 크기 d50은 최대 7 마이크로미터이고, 상기 중앙 입자 크기 d50는, 50 용적 퍼센트의 상기 입자가 더 작은 동등 직경을 갖는 크기이며 50 용적 퍼센트는 더 큰 동등 직경을 갖는 크기인, 수성 조성물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 1종의 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를, 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로, 적어도 30 중량 퍼센트로 포함하는, 수성 조성물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 중 상기 지방족 1가 아실기는 아세틸기, 프로피오닐기 또는 부티릴기이며, 그리고 상기 식 -C(O) - R - COOA의 기는 - C(O) - CH2 - CH2 - COOA, - C(O) - CH = CH - COOA, 또는 - C(O) - C6H4 - COOA기인, 수성 조성물.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트인, 수성 조성물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항의 수성 조성물을 제조하는 방법으로서, 하기의 단계들을 포함하는 방법:
    수성 희석제의 존재에서, (i) 식 -C(O) - R - COOA의 기 또는 (ii) 지방족 1가 아실기와 식 -C(O) - R - COOA(식 중, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소기이고 A는 수소 또는 양이온임)의 기의 조합을 포함하는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 분쇄하는 단계,
    상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 상기 분쇄 전, 동안 또는 후에, 지방산의 염, 설페이트기 또는 설포네이트기를 포함하는 음이온성 계면활성제 및 선택적으로 1종 이상의 아쥬반트를 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르와 블렌딩시키는 단계, 및
    제조된 수성 조성물이 a) 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 20 퍼센트의 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, b) 0.05 내지 20 퍼센트의 상기 지방산의 염, 및 c) 상기 설페이트기 또는 설포네이트기를 포함하는 0.01 내지 10 퍼센트의 음이온성 계면활성제를 포함하도록, 수성 희석제, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 지방산의 염, 설페이트기 또는 설포네이트기를 포함하는 음이온성 계면활성제 및 선택적으로 1종 이상의 아쥬반트의 양을 선택하는 단계로서, 성분 b) 및 c)의 백분율은 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로 하는, 상기 선택하는 단계.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 상기 지방산의 염 및 선택적으로 상기 설페이트기 또는 설포네이트기를 포함하는 음이온성 계면활성제는 수성 희석제의 존재에서 37 내지 55℃의 온도에서 함께 분쇄되는, 방법.
  12. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항의 수성 조성물을 제조하는 방법으로서, 하기의 단계들을 포함하는 방법:
    (i) 식 -C(O) - R - COOA의 기 또는 (ii) 지방족 1가 아실기와 식 -C(O) - R - COOA(식 중, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소기이고 A는 수소 또는 양이온임)의 기의 조합을 포함하는된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 용융시키는 단계, 및
    용융된 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 수성 희석제에서 에멀젼화시키는 단계,
    용융된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 수성 희석제에서 에멀젼화시키는 단계 전, 동안 또는 후에, 지방산의 염 및 설페이트기 또는 설포네이트기를 포함하는 음이온성 계면활성제 및 선택적으로 1종 이상의 아쥬반트를 첨가하는 단계,
    제조된 수성 조성물이 a) 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 20 퍼센트의 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, b) 0.05 내지 20 퍼센트의 상기 지방산의 염, 및 c) 상기 설페이트기 또는 설포네이트기를 포함하는 0.01 내지 10 퍼센트의 음이온성 계면활성제를 포함하도록, 수성 희석제, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 지방산의 염, 설페이트기 또는 설포네이트기를 포함하는 음이온성 계면활성제 및 선택적으로 1종 이상의 아쥬반트의 양을 선택하는 단계로서, 성분 b) 및 c)의 백분율은 상기 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로 하는, 상기 선택하는 단계,
    및 상기 에멀젼을 냉각시켜 수성 분산물을 형성하는 단계.
  13. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항의 수성 조성물로 제조된 코팅물로 코팅된 복용 형태.
  14. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항의 수성 조성물로 제조된 캡슐 외피.
  15. 하기의 단계들을 포함하는 캡슐 외피를 제조하는 방법:
    청구항 1 내지 9 중 어느 한 항의 수성 조성물을 제공하는 단계,
    성형 핀을 상기 수성 조성물보다 더 높은 온도로 사전-가열시키는 단계,
    사전-가열된 상기 성형 핀을 상기 수성 조성물에 침지시키는 단계,
    상기 수성 조성물로부터 상기 핀을 인출하여 상기 성형 핀 상에 필름을 형성하는 단계, 및
    상기 성형 핀 상의 상기 필름을 건조시키는 단계.
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