JP2018515657A - 高分子量のエステル化セルロースエーテルを調製するプロセス - Google Patents
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Abstract
Description
a)セルロースエーテル、ジカルボン酸無水物、及び反応希釈剤を含む反応混合物を調製し、反応混合物の成分を混合する前、混合中、または混合した後に、反応混合物を60℃〜110℃の温度に加熱するステップと、
b)モノカルボン酸無水物をステップa)の反応混合物に連続してまたは少なくとも3回に分けて添加し、反応を完了させるステップと、を含む。
a)セルロースエーテル、ジカルボン酸無水物、及び反応希釈剤を含む反応混合物を調製し、反応混合物の成分を混合する前、混合中、または混合した後に、反応混合物を60℃〜110℃の温度に加熱するステップと、
b)モノカルボン酸無水物をステップa)の反応混合物に連続してまたは少なくとも3回に分けて添加し、反応を完了させることにより、増加した重量平均分子量のエステル化セルロースエーテルを生成するステップと、を含む。
エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量は、“Hypromellose”,United States Pharmacopeia and National Formulary,USP35,pp3467−3469に記載されているものと同じ手法で決定された。
特に明記しない限り、Mw及びMnは、Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56(2011)743に従って測定された。移動相は、アセトニトリル40体積部と、50mMのNaH2PO4及び0.1MのNaNO3を含有する水性緩衝液60体積部との混合物であった。移動相を8.0のpHに調整した。セルロースエーテルエステルの溶液を、0.45μmの孔径のシリンジフィルターを通してHPLCバイアルに濾過した。
ポリエチレンオキシド標準物(PEOX 20 K及びPEOX 30 Kと略記される)は、Agilent Technologies,Inc.Palo Alto,CA、カタログ番号PL2083−1005及びPL2083−2005から購入した。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、氷酢酸、及び酢酸ナトリウムを、以下の表1に列挙される量で、反応槽中に導入した。HPMCの量は乾燥ベースで計算された。HPMCは、以下の表2に列挙されるように、メトキシル置換(DSM)及びヒドロキシプロポキシル置換(MSHP)を有し、ASTM D2363−79(再承認2006)による20℃において2重量%の水溶液として測定して、約3mPa・sの粘度を有していた。HPMCは、The Dow Chemical CompanyからMethocel E3 LV Premiumセルロースエーテルとして商業的に入手可能である。酢酸ナトリウム及びHPMCを、攪拌下で1時間、85℃の酢酸に溶解した。その後、以下の表1に列挙されるように、無水コハク酸の全量を反応器に素早く添加した。その直後、37.78gの無水酢酸を反応器に添加した。20分、40分、60分、80分、及び100分の各時間後に、追加の37.78gの無水酢酸を反応器に添加した。120分後、26.8gの無水酢酸を反応器に添加した。85℃での合計反応時間は5時間であり、無水酢酸の1回目分の添加から計算された。生成物を反応器から取り出し、1.8Lの水中で沈殿させ、5,200rpmで稼働するUltra−Turrax撹拌機S50−G45を使用して高剪断混合を適用することにより、21℃の温度の水で洗浄した。高純度のHPMCASを得るために、洗浄は、間に濾過ステップを置いて、数回に分けて行われた。最後の濾過ステップ後、生成物を一晩50℃で乾燥させた。
実施例1と同じHPMC、氷酢酸、及び酢酸ナトリウムを、以下の表1に列挙される量で、反応槽中に導入した。酢酸ナトリウム及びHPMCを、攪拌下で1時間、85℃の酢酸に溶解した。その後、以下の表1に列挙されるように、無水コハク酸及び無水酢酸の全量を反応器に素早く添加した。無水コハク酸及び無水酢酸の添加から計算して、反応混合物を85℃で5時間反応させた後、撹拌下で1.8Lの水を反応器に添加して、HPMCASを沈殿させた。沈殿生成物を反応器から取り出し、5,200rpmで稼働するUltra−Turrax撹拌機S50−G45を使用して高剪断混合を適用することにより、21℃の温度の水で洗浄した。高純度のHPMCASを得るために、洗浄は、間に濾過ステップを置いて、数回に分けて行われた。最後の濾過ステップ後、生成物を一晩50℃で乾燥させた。
氷酢酸、無水酢酸、実施例1と同じHPMC、無水コハク酸、及び酢酸ナトリウム(無水)を、以下の表1に列挙される量で、十分な攪拌下で反応槽中に導入して、均質な反応混合物を生成した。3.5時間攪拌しながら混合物を85℃で加熱して、エステル化をもたらした。撹拌下で1.8Lの水を反応器に添加して、HPMCASを沈殿させた。沈殿生成物を反応器から取り出し、洗浄し、乾燥させた。
実施例1と同じHPMC、氷酢酸、及び酢酸ナトリウムを、以下の表1に列挙される量で、反応槽中に導入した。酢酸ナトリウム及びHPMCを、攪拌下で1時間、85℃の酢酸に溶解した。その後、以下の表1に列挙されるように、無水酢酸の全量を反応器に素早く添加した。次に、8.26gの無水コハク酸を反応器に添加した。20分、40分、60分、80分、及び100分の各時間後に、追加の8.26gの無水コハク酸を反応器に添加した。120分後、5.0gの無水コハク酸を反応器に添加した。85℃での合計反応時間は5時間であり、無水コハク酸の1回目分の添加から計算された。撹拌下で1.8Lの水を反応器に添加して、HPMCASを沈殿させた。沈殿生成物を反応器から取り出し、5,200rpmで稼働するUltra−Turrax撹拌機S50−G45を使用して高剪断混合を適用することにより、21℃の温度の水で洗浄した。高純度のHPMCASを得るために、洗浄は、間に濾過ステップを置いて、数回に分けて行われた。最後の濾過ステップ後、生成物を一晩50℃で乾燥させた。
実施例1と同じHPMC、氷酢酸、及び酢酸ナトリウムを、以下の表1に列挙される量で、反応槽中に導入した。酢酸ナトリウム及びHPMCを、攪拌下で1時間、85℃の酢酸に溶解した。次に、37.78gの無水酢酸及び8.26gの無水コハク酸を反応器に添加した。20分、40分、60分、80分、及び100分の各時間後に、37.78gの無水酢酸及び8.26gの無水コハク酸を反応器に添加した。120分後、26.8gの無水酢酸及び5.0gの無水コハク酸を反応器に添加した。85℃での合計反応時間は5時間であり、無水酢酸及び無水コハク酸の1回目分の添加から計算された。撹拌下で1.8Lの水を反応器に添加して、HPMCASを沈殿させた。沈殿生成物を反応器から取り出し、5,200rpmで稼働するUltra−Turrax撹拌機S50−G45を使用して高剪断混合を適用することにより、21℃の温度の水で洗浄した。高純度のHPMCASを得るために、洗浄は、間に濾過ステップを置いて、数回に分けて行われた。最後の濾過ステップ後、生成物を一晩50℃で乾燥させた。
DSM=DS(メトキシル):メトキシル基での置換度、
MSHP=MS(ヒドロキシプロポキシル):ヒドロキシプロポキシル基でのモル置換、
DSAc:アセチル基での置換度、
DSs:スクシノイル基での置換度、
ac.anh.:無水酢酸、
succ.anh.:無水コハク酸
Claims (13)
- セルロースエーテルを、脂肪族モノカルボン酸無水物及びジカルボン酸無水物と反応させるためのプロセスであって、
a)前記セルロースエーテル、前記ジカルボン酸無水物、及び反応希釈剤を含む反応混合物を調製し、前記反応混合物の成分を混合する前、混合中、または混合した後に、前記反応混合物を60℃〜110℃の温度に加熱するステップと、
b)前記モノカルボン酸無水物を、ステップa)の前記反応混合物に連続してまたは少なくとも3回に分けて添加し、前記反応を完了させるステップと、を含む、プロセス。 - 前記モノカルボン酸無水物が、ステップa)の前記反応混合物に、異なる反応時間に少なくとも4回に分けて添加される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記セルロースエーテルが、ASTM D2363−79(2006年に再承認)に従って、20℃の2重量%の水溶液として測定して、1.2〜200mPa・sの粘度を有する、請求項1または請求項2に記載のプロセス。
- 前記セルロースエーテルが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである、請求項1〜3のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項4に記載のプロセス。
- 前記セルロースエーテルが、(i)無水コハク酸または無水フタル酸、ならびに(ii)無水酢酸、無水酪酸、及び無水プロピオン酸からなる群から選択される脂肪族モノカルボン酸無水物でエステル化される、請求項1〜5のいずれか1項に記載のプロセス。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、無水コハク酸及び無水酢酸でエステル化されて、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを生成する、請求項6に記載のプロセス。
- 前記生成されたエステル化セルロースエーテルが、100,000〜500,000ダルトンの重量平均分子量Mwを有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記脂肪族モノカルボン酸の無水物と前記セルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比が、0.3/1〜4/1である、請求項1〜8のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記ジカルボン酸の無水物と前記セルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比が、0.04/1〜1.5/1である、請求項1〜9のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記反応希釈剤が、脂肪族カルボン酸である、請求項1〜10のいずれか1項に記載のプロセス。
- ステップa)で調製された前記反応混合物が、エステル化触媒を追加で含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載のプロセス。
- セルロースエーテルを脂肪族モノカルボン酸無水物及びジカルボン酸無水物と反応させるためのプロセスにおいて、増加した重量平均分子量のエステル化セルロースエーテルを生成する方法であって、前記プロセスが、
a)前記セルロースエーテル、前記ジカルボン酸無水物、及び反応希釈剤を含む反応混合物を調製し、前記反応混合物の成分を混合する前、混合中、または混合した後に、前記反応混合物を60℃〜110℃の温度に加熱するステップと、
b)前記モノカルボン酸無水物をステップa)の前記反応混合物に連続してまたは少なくとも3回に分けて添加し、前記反応を完了させることにより、増加した重量平均分子量のエステル化セルロースエーテルを生成するステップと、を含む、方法。
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