CN110372785A - 一种索马鲁肽的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种索马鲁肽的合成方法，预先制备Oct‑γ‑Glu(tBu)‑AEEA‑AEEA‑OH侧链片段和Fmoc‑Thr(tBu)‑Phe‑Thr(tBu)‑Ser(tBu)‑Asp(tBu)‑Val‑OH六肽片段，再将这两个片段与索马鲁肽主链序列偶联，得到索玛鲁肽。该方法能够有效避免索马鲁肽合成过程中因二级结构导致序列中His至Lys之间的氨基酸不能偶联完全的现象，降低了产品的合成难度，减少大量结构差异极小的缺失肽杂质，降低了索马鲁肽粗品的制备纯化难度，提高了产品的收率，保证了马鲁肽原料药的产品质量。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种索马鲁肽的合成方法。
背景技术
索马鲁肽(Semaglutide)是一种GLP-1受体激动剂，能促进胰岛素的分泌，调控血糖。与艾塞那肽(Exenatide)、利拉鲁肽(Liraglutide)、利司那肽(Lixisenatide)、阿必鲁肽(Albiglutide)、度拉糖肽(Dulaglutide)等相比，有作用时间长的特点。原研公司为诺和诺德，三期临床的结果显示，0.5mg和1mg的每次注射量能够有效降低HbA1c，并且能够有效的降低体重。2017年12月5日索马鲁肽注射液(商品名Ozempic)获FDA批准重磅上市，用于辅助饮食和运动以改善2型糖尿病患者的血糖控制，其一上市便备受关注。除了开发作为一种皮下注射药物，诺和诺德也完成了口服索马鲁肽(Semaglutide)的开发，并于2019年3月20日宣布向FDA提交了口服索马鲁肽(Semaglutide，药物代号OG217SC)的两项新药上市申请(NDA)。
从结构上看，索马鲁肽(Semaglutide)是GLP-1(7-37)链上8位Aib取代了Ala，34位Arg取代了Lys，26位上Lys接上了十八烷二酸脂肪链，谷氨酸和短链的PEG修饰。PEG修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长效的目的，其结构如下：
目前多肽药物最有效的化学合成方法是固相合成Fmoc法，也就是从多肽的-COOH开始，将第一个氨基酸连接到树脂上后，除去氨基酸N端的Fmoc保护基，按照顺序，偶联下一个氨基酸，脱去N端保护，再偶联，再脱保护的方式直到最后一个N端氨基酸的偶联完成后，将多肽从树脂上裂解下来同时去除所有的保护基就可以得到一条完整的多肽，这个方法在序列长度为10-25个的多肽合成中优势非常明显。
索马鲁肽采用常规的固相合成方法具有很大的合成挑战性，主要体现在序列中His与Lys之间的大量疏水性氨基酸的存在使得肽链之间氢键稳固，产生严重的β折叠，肽链与肽链之间的作用力增强，引起树脂缩聚，增加了氨基酸偶联的难度，降低了偶联的反应活性和效率，使得缩聚之后的每一步都举步维艰难以偶联完全，产生了大量的缺失肽，既明显地降低了收率，又增加了终产品的纯化难度，使得研发成本大量增加。
目前索马鲁肽的合成方法如专利：CN106928343A、CN101133082A、CN106478806A采用Fmoc策略固相逐步偶联合成索马鲁肽。该法氨基酸逐步偶联合成周期长，反应不完全，固相载体受取代值限制，总收率较低，同时杂质较多，纯化困难。专利：CN106749613A采用固相片段缩合的方法合成，固相片段合成步骤长，不易放大，浪费溶剂，产生大量废液；专利：CN109456401A中采用多个小片段偶连方式合成索马鲁肽，收率和合成产物粗品纯度有较大提高，但因片段过多，每个片段均需要纯化，直接提高了合成和纯化成本，不利于工业化。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明公开一种索马鲁肽的合成方法，该方法能够有效避免索马鲁肽合成过程中因二级结构导致序列中His至Lys之间的氨基酸不能偶联完全的现象，降低了产品的合成难度，减少大量结构差异极小的缺失肽杂质，降低了索马鲁肽粗品的制备纯化难度，提高了产品的收率，保证了马鲁肽原料药的产品质量。
本发明通过下述技术方案实现：
一种索马鲁肽的合成方法，预先制备Oct-γ-Glu(tBu)-AEEA-AEEA-OH侧链片段和Fmoc-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Val-OH六肽片段，将这两个片段参与索马鲁肽的偶联，得到索玛鲁肽。
进一步的，索玛鲁肽的合成具体包括以下步骤：
(1)取树脂活化后，逐步偶联Gly，Arg，Gly，Arg，Val，Leu，Trp，Trp，Ala，Ile，Phe，Glu，Lys，Ala，Ala，Gln，Gly，Glu，Leu，Tyr，Ser，Ser后形成第一肽树脂；
(2)取树脂活化后，逐步偶联AEEA，AEEA，Glu，Oct形成第二肽树脂，经裂解获得侧链片段；
(3)取树脂活化后，逐步偶联Val，Asp，Ser，Thr，Phe，Thr形成第三肽树脂，经裂解获得六肽片段；
(4)取第一肽树脂，去保护后，偶联六肽片段，获得第四肽树脂；
(5)取第四肽树脂，逐步偶联Gly，Glu，Aib，His获得第五肽树脂；
(6)取第五肽树脂，去保护后，偶联侧链片段，获得索马鲁肽树脂，索马鲁肽树脂经裂解后纯化获得索马鲁肽终产品。
本发明通过预先制备Oct-γ-Glu(tBu)-AEEA-AEEA-OH侧链片段和Fmoc-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Val-OH六肽片段，再将这两个片段与索马鲁肽主链序列偶联，避免了索马鲁肽合成过程中因二级结构(β折叠)导致序列中His至Lys之间的氨基酸不能偶联完全的现象，降低了产品的合成难度，减少大量结构差异极小的缺失肽杂质，降低了索马鲁肽粗品的制备纯化难度，提高了产品的收率，保证了马鲁肽原料药的产品质量，提高了单批生产索马鲁肽的规模，该方法能够使得索马鲁肽的大批量的生产成为现实。
本发明中Lys至His间的氨基酸偶联时，采用先将Val，Asp，Ser，Thr，Phe，Thr六个氨基酸偶联为一个六肽片段后，再将Gly，Glu，Aib，His逐个偶联，形成索马鲁肽主链。因Fmoc-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Val-OH的引入，成功的打破了二级结构对氨基酸偶联的影响，使得后续氨基酸的偶联变得简单容易，同时缺失肽明显减少，保证了索马鲁肽整个序列的高效偶联。
其中，步骤(6)中，索马鲁肽树脂裂解后通过Prep-HPLC纯化。
进一步的，步骤(1)、(2)、(3)中所述树脂为Wang树脂或2-CTC树脂，优选为2-CTC树脂。
进一步的，步骤(1)-(6)中，采用的偶联剂为HATU/HOBt/DIEA、HBTU/HOBt/DIEA、PyBOP/HOBt/DIEA、DIC/HOBt、DIC/HOAt、DIC/Cl-HOBt，优选为HATU/HOBt/DIEA或DIC/Cl-HOBt。
进一步的，所述第一肽树脂的结构为：
Fmoc-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(tBu)-Gly-Gln(tBu)-Ala-Ala-Lys(Alloc)-Glu(tBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pbf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-树脂。
进一步的，步骤(4)中，所述第四肽树脂结构为：
Fmoc-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Val-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(tBu)-Gly-Gln(tBu)-Ala-Ala-Lys(Alloc)-Glu(tBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pbf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-树脂。
进一步的，步骤(5)中，所述第五肽树脂结构为：
Boc-His(Trt)-Aib-Glu(tBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Val-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(tBu)-Gly-Gln(tBu)-Ala-Ala-Lys(Alloc)-Glu(tBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pbf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-树脂。
进一步的，步骤(6)中，所述索马鲁肽树脂结构为：
Boc-His(Trt)-Aib-Glu(tBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Val-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(tBu)-Gly-Gln(tBu)-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-r-Glu(tBu)-Oct(tBu))-Glu(tBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pbf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-树脂。
作为优选，步骤(1)-(6)中的偶联反应温度为10-50℃，最优选温度为20-40℃。
作为优选，裂解液选用TFA/PhOH/PhSMe/TiS/H2O的混合溶液，其溶液比例为(85-95)％：(1-5)％：(2-5)％：(1-3)％：(1-2)％，最优选比例为85:5:5:3:2。
作为优选，涉及到的片段裂解液选用TFE/DCM，其溶液比例为(30-10)％：(70-90)％，最优选20％：80％。
作为优选，脱除Fmoc选用18-25％的哌啶/DMF溶液，最优选20％的哌啶/DMF溶液。
作为优选，脱除Alloc选用1％-5％的Pd(PPh3)4催化剂，最优选2％的Pd(PPh3)4。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
本发明一种索马鲁肽的合成方法，在索玛鲁肽Lys至His间的氨基酸偶联时，采用先将Val，Asp，Ser，Thr，Phe，Thr六个氨基酸偶联为一个六肽片段后，再将Gly，Glu，Aib，His逐个偶联，形成索马鲁肽主链，因Fmoc-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Val-OH的引入，成功的打破了二级结构对氨基酸偶联的影响，使得后续氨基酸和侧链片段偶联变得简单容易，同时缺失肽明显减少，保证了索马鲁肽整个序列的高效偶联，同时降低了索马鲁肽粗品的制备纯化难度，提高了产品的收率，物料成本和纯化成本大幅下降，保证了马鲁肽原料药的产品质量，提高了单批生产索马鲁肽的规模，该方法能够使得索马鲁肽的大批量的生产成为现实。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：
图1为本发明实施例1制得的索玛鲁肽纯品的色谱图；
图2为本发明实施例2制得的索玛鲁肽纯品的色谱图；
图3为本发明实施例3制得的索玛鲁肽纯品的色谱图；
图4为本发明合成索玛鲁肽的流程图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
一种索马鲁肽的合成方法，如图4所示，包括以下步骤：
1.1第一肽树脂的合成
称取替代度为0.993mmol/g的2-CTC树脂100g，加入到固相反应容器中，用DCM洗涤两次后，加入DCM溶胀30min，溶胀完全后树脂减压抽干待用。
将Fmoc-Gly-OH(8.92g，30mmol)和DIEA(38.77g，300mmol)溶解在DCM(500ml)中，待溶解澄清后加入至上述2-CTC树脂中开始合成Fmoc-Gly-树脂，反应温度控制在25-30℃间，反应3h。反应完全后，用DCM洗涤树脂2次，每次500ml。树脂再加入甲醇/DCM＝1/4(500)、DIEA(129.13g，1000mmol)，在25-30℃封端1h，封端完成后用DCM洗涤树脂2次，每次500ml，加入甲醇收缩树脂并干燥，得到Fmoc-Gly-树脂，用紫外分光光度计法检测其替代度为0.29mmol/g。
将Fmoc-Gly-树脂加入固相反应容器，加入DMF溶胀30分钟后，加入20％哌啶DMF溶液(500ml)，反应半小时后，用DMF洗涤3次，用DCM洗涤3次后，茚三酮检测树脂呈现蓝色。将Fmoc-Arg(Pbf)-OH(37.50g，57.80mmol)，HOBt(7.81g，57.80mmol)和DIC(7.29g，57.80mmol)在低温的DMF(500ml)中活化15分钟后，加入到树脂中，25-30℃间反应2个小时，用茚三酮方法检测树脂呈现无色，表示反应完成，用DMF洗涤4次后，用DCM洗涤3次，得Fmoc-Arg(Pbf)-Gly-树脂。
重复上述脱除Fmoc和氨基酸偶联步骤，按照索马鲁肽序列，依次完成Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-Val-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Glu(OtBu)-OH，Fmoc-Lys(Alloc)-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Glu(OtBu)-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH的偶联，得到第一肽树脂，其序列为Fmoc-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Gly-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pbf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-树脂。
1.2侧链片段的合成
称取替代度为0.993mmol/g的2-CTC树脂100g，加入到固相反应容器中，用DCM洗涤两次后，加入DCM溶胀30min，溶胀完全后树脂减压抽干待用。
将Fmoc-AEEA-OH(77.08g，200mmol)和DIEA(129.13g，1000mmol)溶解在DCM(1000ml)中，待溶解澄清后加入至上述2-CTC树脂中开始合成Fmoc-Val-树脂，反应温度控制在25-30℃间，反应3h。反应完全后，用DCM洗涤树脂2次，每次1000ml。树脂再加入甲醇/DCM＝1/4(1000)、DIEA(129.13g，1000mmol)，在25-30℃封端1h，封端完成后用DCM洗涤树脂2次，每次1000ml，加入甲醇收缩树脂并干燥，得到Fmoc-AEEA-树脂，用紫外分光光度计法检测其替代度为0.98mmol/g。
将Fmoc-AEEA-树脂加入固相反应容器，加入DMF溶胀30分钟后，加入20％哌啶DMF溶液(1000ml)，反应半小时后，用DMF洗涤3次，用DCM洗涤3次后，茚三酮检测树脂呈现蓝色。将Fmoc-AEEA-OH(75.54g，196mmol)，HOBt(26.22g，194mmol)和DIC(24.74g，196mmol)在低温的DMF(1000ml)中活化15分钟后，加入到树脂中，25-30℃间反应2个小时，用茚三酮方法检测树脂呈现无色，表示反应完成，用DMF洗涤4次后，用DCM洗涤3次，得Fmoc-AEEA-AEEA-树脂。
重复上述脱除Fmoc和氨基酸偶联步骤，按照索马鲁肽序列，依次完成Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-Glu-OtBu，Oct-OtBu的偶联，得到第二肽树脂，其序列为Oct(tBu)-r-Glu(tBu)-AEEA-AEEA-树脂。
将上述第二肽树脂加入TFE/DCM＝1/4(1000ml)于25-30℃裂解，收集裂解液，树脂用DCM洗涤2次，合并裂解液和洗涤液。重复裂解1次，收集上述两次的裂解液和洗涤液并在40℃下减压浓干，得到侧链片段粗品。将侧链片段粗品溶解在DCM(500ml)中，经硅胶过滤，DCM/MeOH＝20/1洗涤后获得侧链片段(Oct(tBu)-r-Glu(tBu)-AEEA-AEEA-OH)。
1.3六肽片段的合成
称取替代度为0.993mmol/g的2-CTC树脂100g，加入到固相反应容器中，用DCM洗涤两次后，加入DCM溶胀30min，溶胀完全后树脂减压抽干待用。
将Fmoc-Val-OH(67.88g，200mmol)和DIEA(129.13g，1000mmol)溶解在DCM(1000ml)中，待溶解澄清后加入至上述2-CTC树脂中开始合成Fmoc-Val-树脂，反应温度控制在25-30℃间，反应3h。反应完全后，用DCM洗涤树脂2次，每次1000ml。树脂再加入甲醇/DCM＝1/4(1000)、DIEA(129.13g，1000mmol)，在25-30℃封端1h，封端完成后用DCM洗涤树脂2次，每次1000ml，加入甲醇收缩树脂并干燥，得到Fmoc-Val-树脂，用紫外分光光度计法检测其替代度为0.97mmol/g。
将Fmoc-Val-树脂加入固相反应容器，加入DMF溶胀30分钟后，加入20％哌啶DMF溶液(1000ml)，反应半小时后，用DMF洗涤3次，用DCM洗涤3次后，茚三酮检测树脂呈现蓝色。将Fmoc-Asp(OtBu)-OH(79.82g，194mmol)，HOBt(26.22g，194mmol)和DIC(24.48g，194mmol)在低温的DMF(1000ml)中活化15分钟后，加入到树脂中，25-30℃间反应2个小时，用茚三酮方法检测树脂呈现无色，表示反应完成，用DMF洗涤4次后，用DCM洗涤3次，得Fmoc-Asp(tBu)-Val-树脂。
重复上述脱除Fmoc和氨基酸偶联步骤，按照索马鲁肽序列，依次完成Fmoc-Val-OH，Fmoc-Asp(tBu)-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Thr(tBu)-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Thr(tBu)-OH的偶联，得到第三肽树脂，其序列为Fmoc-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Val-树脂。
将上述第三肽树脂加入TFE/DCM＝1/4(1000ml)于25-30℃裂解，收集裂解液，树脂用DCM洗涤2次，合并裂解液和洗涤液。重复裂解1次，收集上述两次的裂解液和洗涤液并在40℃下减压浓干，得到六肽片段粗品，将六肽片段粗品溶解在DCM(500ml)中，经硅胶过滤，DCM/MeOH＝20/1洗涤后获得六肽片段。
1.4第四肽树脂的合成
取第一肽树脂和六肽片段按上述脱除Fmoc和氨基酸偶联步骤合成得到第四肽树脂。
1.5第五肽树脂的合成
取第四肽树脂按上述脱除Fmoc和氨基酸偶联步骤依次完成Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Glu(OtBu)-OH，Fmoc-Aib-OH，Boc-His(trt)-OH的偶连，得到第五肽树脂。
1.6索马鲁肽粗品的合成
取第五肽树脂，加入苯硅烷/DCM＝1/4(500ml)和四三苯基膦钯(3.35g，2.90mmol)，氮气鼓吹反应1h脱除Alloc保护基，再用DMF(500ml)洗涤4次，DCM(500ml)洗涤3次后抽干待用。
将侧链片段(Oct(tBu)-r-Glu(tBu)-AEEA-AEEA-OH)(49.08g，58.00mmol)，HOBt(7.84g，58.00mmol)和DIC(7.32g，58.00mmol)在室温下溶解于DMF(500ml)中，氮气保护下低温活化0.5h，将活化后的侧链片段加入至上述脱保护后的第五肽树脂，25-30℃偶联反应6h，用茚三酮方法检测树脂呈现无色，表示反应完成，用DMF(500ml)洗涤4次，DCM(500ml)洗涤3次，树脂抽干得索马鲁肽树脂。
将TFA、PhSMe、PhOH、EDT、Tis和H2O按体积比80∶5∶5∶2.5∶2.5配制的混合溶液(500ml)，加入至上述索马鲁肽树脂中，氮气保护室温条件下25-30℃进行裂解2h，并用TFA(500ml)洗涤一次，合并裂解液，25-30℃浓缩至体积约为200ml，加入MTBE沉淀产物，室温下搅拌10min，再放入2-8℃冰箱过夜。离心收集所述固体，用MTBE洗涤三次，真空干燥所述产物，获得101.40g纯度为85.2％的索马鲁肽粗品。
1.7索马鲁肽粗品的纯化
取2g索马鲁肽粗品经制备型Prep-HPLC纯化产生索马鲁肽纯品1.18g，Prep-HPLC纯化条件：色谱柱：Waters C18250×19、5u、130A；流速：8mL/min；检测：UV，220nm；流动相：A.乙腈；B.0.25％醋酸/水；方法：20％-30％A，10min；30-60％A，40min，如图1所示，制得的索玛鲁肽纯品的纯度为99.645％，收率为59.00％。
实施例2
本实施例与实施例1区别在于：将实施例一中的缩合剂体系改为DIC+HOAt，按同样的规模和方法获得索马鲁肽97.89g，纯度为81.12％的索马鲁肽粗肽。
采用实施例一中的相同纯化方法获得的索玛鲁肽纯品如图2所示，纯度为99.682％，2g索马鲁肽粗品纯化后获得索马鲁肽纯品1.12g，收率为56.15％。
实施例3
本实施例与实施例1区别在于：缩合剂体系改为DIC+Cl-HOBt，按同样的规模和方法获得索马鲁肽106.23g纯度为83.12％的索马鲁肽粗肽。
采用实施例一中的相同纯化方法获得的索玛鲁肽纯品如图3所示，纯度为99.985％，2g索马鲁肽粗品纯化后获得索马鲁肽纯品1.07g，收率为53.60％
本发明用到的一些缩写具有以下含义：
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种索马鲁肽的合成方法，其特征在于，预先制备Oct-γ-Glu(tBu)-AEEA-AEEA-OH侧链片段和Fmoc-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Val-OH六肽片段，将这两个片段参与索玛鲁肽的偶联，得到索玛鲁肽。
2.根据权利要求1所述的一种索马鲁肽的合成方法，其特征在于，索玛鲁肽的合成具体包括以下步骤：
(1)取树脂活化后，逐步偶联Gly，Arg，Gly，Arg，Val，Leu，Trp，Trp，Ala，Ile，Phe，Glu，Lys，Ala，Ala，Gln，Gly，Glu，Leu，Tyr，Ser，Ser后形成第一肽树脂；
(2)取树脂活化后，逐步偶联AEEA，AEEA，Glu，Oct形成第二肽树脂，经裂解获得侧链片段；
(3)取树脂活化后，逐步偶联Val，Asp，Ser，Thr，Phe，Thr形成第三肽树脂，经裂解获得六肽片段；
(4)取第一肽树脂，去保护后，偶联六肽片段，获得第四肽树脂；
(5)取第四肽树脂，逐步偶联Gly，Glu，Aib，His获得第五肽树脂。
(6)取第五肽树脂，去保护后，偶联侧链片段，获得索马鲁肽树脂，索马鲁肽树脂经裂解后纯化获得索马鲁肽终产品。
3.根据权利要求2所述的一种索马鲁肽的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，索马鲁肽树脂裂解后通过Prep-HPLC纯化。
4.根据权利要求2所述的一种索马鲁肽的合成方法，其特征在于，步骤(1)、(2)、(3)中所述树脂为Wang树脂或2-CTC树脂。
5.根据权利要求2所述的一种索马鲁肽的合成方法，其特征在于，步骤(1)-(6)中，采用的偶联剂为HATU/HOBt/DIEA、HBTU/HOBt/DIEA、PyBOP/HOBt/DIEA、DIC/HOBt、DIC/HOAt或DIC/Cl-HOBt中的任意一种组合。
6.根据权利要求2所述的一种索马鲁肽的合成方法，其特征在于，所述第一肽树脂的结构为：
Fmoc-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(tBu)-Gly-Gln(tBu)-Ala-Ala-Lys(Alloc)-Glu(tBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pbf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-树脂。
7.根据权利要求2所述的一种索马鲁肽的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述第四肽树脂结构为：
Fmoc-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Val-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(tBu)-Gly-Gln(tBu)-Ala-Ala-Lys(Alloc)-Glu(tBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pbf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-树脂。
8.根据权利要求2所述的一种索马鲁肽的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述第五肽树脂结构为：
Boc-His(Trt)-Aib-Glu(tBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Val-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(tBu)-Gly-Gln(tBu)-Ala-Ala-Lys(Alloc)-Glu(tBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pbf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-树脂。
9.根据权利要求2所述的一种索马鲁肽的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，所述索马鲁肽树脂结构为：
Boc-His(Trt)-Aib-Glu(tBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Val-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(tBu)-Gly-Gln(tBu)-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-r-Glu(tBu)-Oct(tBu))-Glu(tBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pbf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-树脂。
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Inventor after: Fu Xiao Ping Inventor after: Huang Bo Inventor after: Yuan Yu Inventor after: Gao Jian Inventor after: Li Yuanbo Inventor before: Fu Xiao Ping Inventor before: Liu Hong Inventor before: Huang Bo Inventor before: Yuan Yu Inventor before: Zuo Cheng Inventor before: Gao Jian Inventor before: Li Yuanbo |
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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Effective date of registration: 20240423 Address after: 610000 Chengdu Tianfu International Biological City, Chengdu, Sichuan Province (No. 618 Fenghuang Road, Shuangliu District, Building 6, No. 302) Patentee after: Chengdu Nuohe Shengxin Biopharmaceutical Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 610000 Tianfu international bio City, Chengdu, Sichuan, 18 (two section of Bijie Road, Shuangliu District) Patentee before: CHENGDU NUOHE SHENGTAI BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Country or region before: China |
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| TR01 | Transfer of patent right |