CN110327145A - 一种医疗器械 - Google Patents

Abstract

一种定位粘附物，用于制备预防或治疗糖尿病或肥胖病或十二指肠炎症或溃疡的医疗器械中，以替换减肥手术、糖尿病手术、十二指肠套管（内覆膜）、隔离膜管、导流器等产品在医疗器械中的应用；该生物相容粘附物，至少一部份为液态或半固态、至少一部份为智能材料、至少一部份定位粘附在十二指肠。

Description

一种医疗器械

本申请可以是中国发明专利2012年5月5日（申请号201210136379.X）、2012年8月21日（申请号201210298363.9）、2013年1月28日（申请号201310029525.3）、2013年3月31日（申请号201310107770.1）、2013年7月18日（申请号201310301366.8）、2016年1月4日（申请号201610001029.0）和2019年6月20日（申请号201910538674.X）提交的申请系列，以及PCT2014年7月31日公开（WO2014/114255，PCT/CN2014/071294）及其对应的国家专利的部分延续。

技术领域

本发明涉及一种医疗器械（主要通过物理非药理等方式防治疾病），尤其涉及一种替代减肥手术、糖尿病手术、十二指肠套管（内覆膜）、隔离膜管、导流器等产品在医疗器械中的应用及其制备方法。

背景技术

一代术式（开腹手术）或二代术式（腔镜手术）治疗肥胖或/和糖尿病，均有手术及其相关的风险。

替代肥胖或/和糖尿病手术，经自然腔道置入十二指肠的十二指肠套管或十二指肠内覆膜，虽降低了一代术式或二代术式的风险，但均为植入体内的医疗器械，其置入操作要依赖内镜或特制的推送器，不可降解的材料还要延期取出，这不仅影响了患者的顺应性，也增添了操作的繁复性和使用的风险度。

发挥肥胖手术、糖尿病手术和十二指肠套管（内覆膜）原理，定位十二指肠的直接纯固态物的粘附粘膜，不及液体或部份液体物及其制成粘附的均匀度、释放度和铺展度等；而液体或部份液体物及其制成的非定位的粘附，偏离了肥胖手术、糖尿病手术和十二指肠内覆膜的机制原理，且增加了服用量、扩大和泛化了营养素的吸收缺失、削弱了胃的消化功能及防御功能等；只是提高肠道内容物粘稠度的粘附或/和只是阻挡吸收或/和加大十二指肠粘膜通透性的粘附，并非完全贴合肥胖手术、糖尿病手术和十二指内覆膜原理，也并非粘附力越强或粘度越高，发挥肥胖手术、糖尿病手术和十二指肠内覆膜原理的效果越好，而甚至会出现相反结果。

发明内容

为解决上述现有技术中的至少一个问题，本发明提供一种医疗器械（主要通过物理非药理等方式防治疾病），且生物相容的并至少一部份为液态或半固态及其制成物，制备成预防或治疗糖尿病或肥胖病或十二指肠炎症或溃疡的医疗器械，该生物相容粘附物，至少一部份为液态或半固态。制备方法包括：将固态的粘附物（内相）分散在液体（外相）中，或将液态或半固态的粘附物（内相）整体或分散由固态物质（外相）围括或支持，或进一步将上述已被固态物质围括或支持的粘附物再分散到液体或半液体（外相）中，此时的固态物质为中相；内相或/和外相或/和中相至少一部份为智能材料，所述智能材料包括但不限于如下任意一种或多种：温度响应、pH响应、光响应、压力响应、体积相应、盐响应、离子响应、生物响应、电场响应、磁场响应等材料。定位粘附物至少一部份定位粘附在十二指肠，至少一部份25℃时动力粘度为1-3×10⁹厘泊。定位粘附物制成包括但不限于如下任意一种或多种：漂浮制剂、分散制剂、泡腾制剂、凝胶剂、糊剂、胶浆剂、流浸膏制剂、水剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸、微乳、自微乳、微丸、微囊、微球、纳米粒、毫微粒、混悬剂、乳剂、油剂、膜剂、酊剂、醑剂、靶向剂等其他各种剂型或它们的任意组合。本发明定位粘附在十二指肠内壁，至少一部份粘附在十二指肠粘膜上皮及其细胞骨架与细胞骨架网上，至少一部分覆盖了与胰岛激惹高度相关的十二指肠（其他部位的刺激分泌反射极弱：高脂食物在口腔和/或食道和/或胃部极少立即胆绞痛、立即胰腺炎），调节肠胰轴（GLP-1、GRP、PYY、ASP等等）、减弱K细胞分泌胰岛素抵抗因子等其他因子、解除对胰岛素的抵抗、减缓胰岛细胞的凋亡（细胞因子）并对胰岛细胞的影响、减少抗-降血糖素分泌，促使胰岛机能整复（主要的不是阻挡吸收；也并非只是阻挡吸收），起到控制血糖的作用，并适量控制营养吸收。本发明预防或治疗糖尿病（伴肥胖）与（糖代谢正常）肥胖的作用机制不同；可替换减肥手术、糖尿病手术、十二指肠套管（内覆膜）、隔离膜管、导流器等产品在医疗器械中的应用。

本发明的有益效果包括完全无创、靶标定位、用量适宜、粘度适宜、释放提高、操作简便、成本低廉，既发挥肥胖手术、糖尿病手术和十二指肠（套管）内覆膜的原理，又提高患者的顺应性、降低使用的风险度。

附图说明

图1是结构示意图。

图1中标号所表示的部件或部位为：1-外相；2-内相；3-中相。

具体实施方式

下面结合具体实例对本发明作进一步说明；所描述的实施例仅是本发明的部份实施例，不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的其他所有实施例，都属于本发明的保护范围。

实施例1

肠溶包衣的硬胶囊为外相，灌装入硬胶囊中的液态或半固态的粘附物为内相，可由聚乙二醇、丙烯酰氯、NVP 及丙烯酸等为原料制成。可用高效包衣机，喷嘴直径0.5-l.5mm，雾化压力0.1MPa，风量50-120m3/h，物料温度23-25℃，喷液速度0.5-5.5g/min，25℃熟化20-60min，取出，室温干燥；肠溶包衣材料可以是Eudragit L型、Eudragit S型、丙烯酸树脂Ⅰ号及其他丙烯酸树脂类、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素及其他纤维素衍生物类等等及其他智能材料。灌装肠溶空心胶囊，5-15%乙基纤维素溶液封口，置干燥器备用。可加入适量抗粘剂硬脂酸镁或二氧化硅等（以免液态粘附物粘附胶囊壳），或稀释剂、润滑剂、崩解剂等。PEG6000或/和S-40或/和Poloxamer 188或/和Gelucire智能响应材料，置烧瓶中，70℃水浴，熔融成液态或半固态，放入羟丙甲纤维素或其他纤维素衍生物，可加适量稳定剂，搅拌2h，灌入胶囊中，封口，室温冷却。分别在人工胃液和人工肠液中，采用浆法（加沉降篮）考察释放度，释放度均符合要求。离体粘附试验采用SD大鼠新鲜十二指肠，平铺，pH6.8的磷酸盐缓冲液冲洗，置饱和氯化钠溶液容器，密闭保湿，将内相桥连扭力天平并固定，天平指针调零，升降平台放置存有小肠粘膜的培养皿（保湿），调节升降平台，使小肠粘膜恰与内相接触粘附，10min后，予肠溶速释粘附剂2mg/s拉力，直至粘膜与内相分开，读数显示，内相对十二指肠粘膜具有良好粘附作用。

实施例2

肠溶硬胶囊为外相，灌装入硬胶囊中的液态的粘附物为内相。肠溶胶囊材料可为邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或其他智能响应材料，400g HPMCP、1000g海藻酸、1000g明胶、10gPEG、适量去离子水调节浓度、10%碱溶液调pH8，共混，可加入适量抗粘剂硬脂酸镁或二氧化硅等（以免液态粘附物粘附胶囊壳），或稀释剂、润滑剂、崩解剂等，搅拌，蘸胶成型。赋形剂可选择与胶壳不相容的聚乙二醇或聚烃亚烃类或硬脂酸衍生物或半合成甘油酯衍生物；动力粘度不宜过高或过低，以免拖尾和溅液；灌装表面张力不宜过低，以免囊壳与囊帽的套合处易漏液；常温灌装，热熔性材料灌入胶囊后快速冷却固化以防止漏液，冷却不宜过冷，以免析晶或晶型改变。适合量空心胶囊，液体硬胶囊灌装机灌装，也可复式填充，液态粘附物可用pH响应壳聚糖水凝胶或/和温度等多重响应壳聚糖水凝胶，也可用卡波姆980NF为凝胶基质，羟丙甲纤维素为增粘剂制备。分别在人工胃液和人工肠液中，考察释放度，释放度均符合要求。离体粘附试验采用SD大鼠新鲜十二指肠，显示，内相对十二指肠粘膜具有良好粘附作用。

实施例3

肠溶硬胶囊为外相，灌装入硬胶囊中的半固态（半液态）的粘附物为内相，可用甲基丙烯酸烷基酯单体(AMA)、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯 (DEA)，配合交联剂制成；也可用N-乙烯吡咯烷酮(NVP)、甲基丙烯酸β-羟乙酯(HEMA) 进行自由基聚合共聚反应, 并将具有温度和pH多重响应的丙烯酰胺(AAm)引入，也可用N-磷酸化壳聚糖衍生物(NPCP)制备。肠溶胶囊材料为Eudragit NE-30D 和Eudrasit L30D-55混合或其他pH智能响应材料。制备可用甲醛浸渍法或包衣法或镀膜法或原料混合法；常规灌装入肠溶空心胶囊。按《药剂学》方法及《药典》和其他现有技术及标准考察相关指标。

实施例4

处方量粘附物（可用乙烯吡咯烷酮、2-丙烯酰胺甲基1-丙基硫酸、乙烯丁二酰亚胺、甘油丙烯酸、2-异氰基甲基丙烯酸酯经紫外光引发聚合制备；内相），加入处方量的水相、油相、乳化剂、助乳剂（乙酸乙酯、吐温-80、EL-35、二乙二醇），室温，涡旋混匀器，混匀，再加抗氧剂搅拌均匀，25℃±2、相对湿度40%，灌封于肠溶液体硬胶囊中（外相）。用已配好的封口液对胶囊锁口处进行封口，室温下晾干即得。自乳化检测：将内相（灌封物或填充物）加37℃蒸馏水50mL、蒸馏水100mL、人工肠液（pH6.8）100mL，磁力搅拌器50r·min-1搅拌，直至完全乳化，静置，观察是否形成澄清透明或略带乳光的微乳溶液，以自乳化的时间、色泽等为指标观察自乳化情况，均为A级。目测标准5个等级：A-迅速乳化（≤1min），澄清或微泛蓝；B-迅速乳化（≤1min），稍不澄清，呈蓝白色；C-乳化稍慢（≤2min），呈亮白色奶状液体；D-乳化较慢（>2min），呈暗灰白色，略带油状；E-乳化困难或有大量油滴存在。形态观察，溶液为大小均一的水包油球形乳滴。释放度测定，液体硬胶囊在转速为100r·min-1的人工肠液中20min内累积释放达到80%以上。

实施例5

pH响应的智能粘附物肠溶包衣硬胶囊为外相，灌入硬胶囊中的液态或半固态的温度响应的智能粘附物为内相。常规或如上制备肠溶包衣硬胶囊。羧甲基纤维素(CMC)与NIPAAm的接枝共聚物，制备成液态或半固态如凝胶状，灌入硬胶囊中。使用时，以约20-70ml凉开水或凉纯水吞服，经口腔、食管、胃腔，进入十二指肠，pH响应的肠溶包衣硬胶囊溶出，温度响应的羧基酯和共聚物的静电排斥，导致内部聚合物交联扩展，共聚物的粘度增加、变稠，粘附十二指肠粘膜。

实施例6

处方量的粘附物（可用液态壳聚糖、大豆卵磷脂与透明质酸等；内相），加入处方量的水相、油相油酸、乳化剂Poloxamer、助乳剂PEG-400，室温，涡旋混匀器，涡旋混匀，再加抗氧剂搅拌均匀，25℃±2、相对湿度40%，灌封于软胶囊中（外相），常规方法对软胶囊包肠溶衣。同上进行自微乳化效率的测定；均为A级。形态观察，溶液为大小均一的油包水球形乳滴。释放度测定，在转速为100r·min-1的人工肠液中20min内累积释放达到80%以上。

实施例7

10%泡腾剂，20%HPMC，70%CMC，过100目筛，均匀混合，处方量，全粉直接压片。按《药剂学》方法及《药典》和其他现有技术及标准考察释放度、十二指肠滞留时间、粘附力。释放度符合标准；空腹时，健康SD大鼠十二指肠滞留时间约3-5h。

实施例8

处方量羧甲基纤维素钠(CMS-Na)，微晶纤维素(MCC)，均匀混合，水润湿剂，搅拌捏合成软材，1.2mm筛孔板挤出机挤出，直径均一、光滑致密条状物，置高速旋转的滚圆机内，颗粒滚至成丸，适度除湿（不能彻底干燥，需留适量水分），筛分，得20-30目小丸。小丸制成后，薄膜包衣，选用pH响应智能材料的丙烯酸树脂，丙烯酸树脂S-100乙醇溶液包衣。按《药剂学》方法及《药典》和其他现有技术及标准，考察在十二指肠内的起漂时间、持续漂浮百分率、圆整度、堆密度等。

实施例9

60cm冷凝管，灌注液体石蜡，将冷凝管放入1L 量筒，温度计插入量筒，用第1根胶皮管把低温恒温槽中的水导入量筒，用第2根胶皮管把量筒上部的水导出以维持量筒中的液面稳定，用第3根胶皮管接通自来水龙头向恒温槽中补水；再字夹分别套住前2根胶皮管，调节流速，形成整体动态体系，备用；将基质（50%PEG4000+50%PEG6000；外相）85℃温度下加热熔融，加入过80目筛的粘附物（可用黄原胶或聚卡博菲；内相），玻璃棒搅拌混匀，把混匀液倒入滴丸机中，滴距10cm，滴速20滴/min，滴入冷凝剂中；取出滴丸，乙醚清洗滴丸表面液体石蜡，阴干。滴丸制备成功后，可用肠溶树脂丙烯酸树脂Ⅱ3%醇溶液添加数滴蓖麻油为包衣液, 在室温下包透明衣。质量检查，采用转篮法，取滴丸6粒，置0.1mol/L 盐酸溶液中，转速100r/min，水温37℃，2h 后将转篮取出，丸型完整，未发生破裂；将其用少量蒸馏水洗涤后再放入pH6.8的磷酸二氢钾缓冲液中，约10min溶解。

实施例10

新型毫微粒、固态胶态、固体脂质纳米粒，将生物相容粘附物（可用壳聚糖、抗体或表面接枝抗体的粘附聚合物或氰基丙烯酸酯类粘附物；内相）溶解或分散在熔融的脂质中（外相），溶解或分散的生物相容粘附物在干冰或液氮中被快速冷却，研磨成微粒，将它们和含表面活性剂的冷冻溶液在低于脂质熔点5-10℃下高压匀质；适用于对热不稳定的药物和熔点低的脂质，避免匀化过程中药物向水相中流失。纳米粒制备后，可填充入肠溶硬胶囊，也可制备成混悬液（溶剂为温度响应或/和pH等多重响应）。

实施例11

取适量Poloxamer188置100mL锥形瓶，加重蒸水35mL，75±2℃水浴，磁力搅拌，溶解成水相；另称取适量生物相容粘附物（可用透明质酸、藻酸盐、卡波姆等；内相）、卵磷脂和硬脂酸分别加至120mL锥形瓶中，加乙醇50mL，75±2℃水浴，磁力搅拌，溶解成油相； 1000r·min^-1搅拌水相，将油相缓慢注入搅拌的水相中，恒温，继续搅拌，使有机溶剂蒸发并浓缩至40mL，得半透明纳米乳，将纳米乳迅速加至0-2℃500mL 温度响应水溶性聚合物液，1000r·min^-1搅拌，1 h，即得混悬液（外相），冷藏。体内体外实验结果表明，与颗粒剂相比，服用后，混悬剂可以比较均匀地流布在粘膜上，而碱性的液体更利于其在肠道后pH响应释放。

实施例12

自微乳为内相，软胶囊壳为外相。称取适量粘附物（可用聚卡波非等），加入处方量的0.30gIPM为油相，0.23g cremophor RH 40为乳化剂，0.35g PEG-400为助乳化剂；室温，涡旋混匀器中涡旋、混匀，加入抗氧剂，搅拌均匀，25 ±2℃、相对湿度40%，灌封软胶囊中, 常规对软胶囊包肠溶衣。按《药剂学》方法及《药典》和其他现有技术及标准进行自微乳化效率、微乳类型、粒径、形态、释放度等的质量考察，结果显示符合质量标准。转篮法, 取自微乳软胶囊6粒，置0.1mol/L 盐酸溶液中, 转速100r/min , 水温37℃，2h 后将转篮取出,丸型完整, 未发生破裂；将其用少量蒸馏水洗涤后再放入pH6.8的磷酸二氢钾缓冲液中，约7min溶解。

实施例13

自微乳为内相，硬胶囊壳为外相。称取适量粘附物（可用聚ε-己内酯PCL等），加入处方量的油相蓖麻油、乳化剂cremophor EL、助乳化剂1,2-丙二醇，室温，涡旋混匀器中涡旋、混匀，加入抗氧剂，搅拌均匀，所得溶液在25±2℃、相对湿度40%条件下，灌封于肠溶液体硬胶囊中，1000粒封口液处方可以是骨明胶6.5g、羧甲基纤维素钠0.3g、乙醇15g、纯水20ml；将骨明胶溶于60℃处方量水中，另将羧甲基纤维素钠分散于乙醇中，再将二者在搅拌下混合，保持温度约为50℃，备用。按《药剂学》方法及《药典》和其他现有技术及标准考察自微乳化效率、微乳类型、粒径、形态、释放度等，结果显示符合质量标准。转篮法, 取自微乳硬胶囊6粒，置0.1 mol/ L 盐酸溶液中, 转速100r/min , 水温37℃，2h 后将转篮取出, 丸型完整, 未发生破裂；将其用少量蒸馏水洗涤后再放入pH6.8的磷酸二氢钾缓冲液中，约6min溶解。在人工肠液中，采用浆法（加沉降篮）考察释放度，释放度均符合要求。

实施例14

微囊囊材为外相，囊心物为内相，可以相分离法制备粘附微囊，将粘附物（可用羟乙基纤维素HEC）及少量司盘20 超声混匀后加入到聚丙烯酸树脂Ⅱ或其他智能材料的丙酮溶液中，搅拌下滴入羟丙甲纤维素(HPMC)或/和羟乙基纤维素(HEC)或/和羧甲基纤维素钠(CMC2Na)液，直至凝聚成微囊，加水100ml，得到固化的微囊，继续搅拌30min，减压过滤，水洗，室温下真空干燥48h。人工肠液中，测定体外释放度，表明具有肠溶特性。按《药典》测定稳定性和释放度，均符合要求。SD大鼠在体肠粘膜粘附试验（胃、十二指肠旷置术）粘附测定，符合要求。

实施例15

采用滴制法制备凝胶小球，将果胶1g、海藻酸钠1g、果胶1g与海藻酸钠的混合物（质量比或为4:1、1:1、1:4）分别溶于10mL热水中，制成质量浓度为50g·L-1的胶体溶液（内相），将胶体溶液通过5号针头滴入体积分数为10% 的CaCl₂ 水溶液中，持续搅拌交联固化30min，过滤，用水冲洗3次，40℃烘干，即得直径在1.2-1.6mm的凝胶小球（外相或中相）。该半固态（半液态）的凝胶小球（中相）可填装入肠溶胶囊（外相），也可均匀地分散在温度响应或/和pH响应的智能材料液体（外相）内制成混悬液。

实施例16

处方量的pH响应液体粘附物液体溶剂（可用瓜尔胶-g聚-丙烯酰胺-丙烯酸GPAA），与固态粘附物（可用乙二胺改性聚乳酸EMPLA等）制备成混悬液，在胃部的酸性环境中不显粘附，当到达十二指肠的碱性环境后就发生粘附，并粘附粘膜，同时，混悬液里的固态粘附物又进一步加深和加大粘附作用（时间长、范围广）；可加入适量碱性敏感增稠剂，后者在胃部酸性环境下稀薄，但一到十二指肠碱性环境就很快变稠。

实施例17

智能型粘附物为内相，凉开水或凉纯水为外相。智能型粘附物，羧甲基纤维素(CMC)与NIPAAm的接枝共聚物10g，减少CMC的比列，以提高LCST，调节至接近体温（十二指肠温度），在温度低于LCST时呈收缩伏态，当温度升高超过LCST时即膨胀。按《药剂学》方法及《药典》标准制备成100粒颗粒（或片剂），阴凉保存。使用时，以约15-50ml凉开水或凉纯水吞服，经口腔、食管、胃腔，进入十二指肠，温度响应的羧基酯和共聚物的静电排斥，导致内部聚合物交联扩展，共聚物的粘度增加、变稠，粘附十二指肠粘膜。

实施例18

多重响应智能型粘附物为内相，凉开水或凉纯水为外相。智能型粘附物，丙烯酸(AAC)与N-异丙基丙烯酰胺(PNIAAm)的接枝共聚物，主链对pH响应，侧链对温度响应，在pH5-7、体温（十二指肠温度）的环境中粘附加大；按《药剂学》方法及《药典》标准制备成颗粒（或片剂），阴凉避高温保存、运输。使用时，以少量凉开水或凉纯水吞服，经口腔、食管、胃腔，进入十二指肠，pH响应与温度多重响应，共聚物的粘度增加、变稠，粘附十二指肠粘膜。

实施例19

分别称取处方量的粘附物（可用聚乳酸-羟基乙酸PLGA）、微晶纤维素、密度型漂浮材料（可用十八醇等）等，按等量倍法添加混匀，过80目筛，加润湿剂、粘合剂，捏合制软材，软材挤出，筛板孔径0.7mm，转速35r·min-1，挤成直径相同、光滑致密的条状物，将条状物置滚圆机，孔径0.7mm，速度1200r·min-1，10min，滚制成丸状颗粒，50℃干燥1.5h，即得肠道粘附漂浮颗粒。

实施例20

分别称取处方量的粘附物（可用聚酯-聚醚共聚物）、微晶纤维素、产气型漂浮材料（可用碳酸氢钠等）等，按等量倍法添加混匀，过80目筛，加润湿剂、粘合剂，捏合制软材，软材挤出，筛板孔径0.7mm，转速35r·min-1，挤成直径相同、光滑致密的条状物，将条状物置滚圆机，孔径0.7mm，速度1200r·min-1，10min，滚制成丸状颗粒，50℃干燥1.5h，即得肠道粘附漂浮颗粒。

实施例21

健康SD大鼠，20只，219g±21g，高脂饲料SD大鼠4周，随机分为两组，A组8只，B组12只；B组腹腔注射链脲佐菌素(STZ)30mg/kg，进行糖尿病大鼠造模，剔除血糖指标未达标的大鼠；A组8只和B组造模成功的8只大鼠，用液体定位速释粘附剂灌胃，B.i.d，2ml，每月1次尾静脉取血，连续7个月，蛋白质组质谱分析，选择共有的141种蛋白质和122种代谢物，发现两组的分子网络状态差异加大、两组整复路径的差别有显著性意义，表明，定位速释粘附物治疗无糖尿病肥胖大鼠和糖尿病伴肥胖大鼠的机制不同。

实施例22

Poloxamer 188 16g，Poloxamer 407 9g，加适量重蒸水，搅拌，4 ℃静置12h，加入粘附物材料壳聚糖（内相），搅拌（可加少量2%醋酸液），再静置12h，调节pH值，排尽气泡，加重蒸水（外相）定容至100ml。按《药剂学》方法及《药典》和其他现有技术及标准考察回收率、释放度、精密度等。冷藏，服用时取出，口服进入体内（十二指肠）后，基于温度响应，迅速由液体变为半固体的凝胶状态并发生粘附作用。

实施例23

固体纳米晶体遇水性介质，经搅拌能再分散形成固化前的纳米混悬状态；纳米混悬剂的固化可采用常规的冷冻干燥法、喷雾干燥法、真空干燥法、流化床喷雾干燥法等；溶剂沉淀法结合高压均质法制备粘附物纳米混悬剂。处方量的pH响应和温度多重响应的粘附物（可用瓜尔豆胶、果胶、纤维素衍生物等；内相）于10mL无水乙醇中，超声并适当加热使其完全溶解，为油相；取处方量5mg/mL（w/v）的稳定剂卵磷脂溶解于 100mL纯水中，为水相（外相），联用量1:1，持续搅拌水相700r/min，将油相注入水相中，速度12mL/min，并继续搅拌10min旋转蒸发除尽乙醇，得粗混悬剂，0℃沉淀。将粗混悬剂转入高压均质机，均质压力为100 MPa，均质次数为10次，得粘附纳米（纳米结晶微丸）混悬剂。

实施例24

粘附物（可用西黄蓍胶等；内相），少量乙醇溶解，加入处方量大豆油中，混匀，加热，除去乙醇，将卵磷脂与Poloxamer 188溶于上述大豆油中，混匀，制得油相；甘油、油酸钠，适量纯化水溶解，得水相；将水相、油相均加热至60℃，油相转入高速剪切机，高速搅拌，并缓慢加入水相，得粗乳；将粗乳补纯化水（外相）至定容量后转入高压匀质机，50MPa压力，乳化，即得。

实施例25

粘附物（可用植物血凝素等；内相），配成4%(W/V)的水溶液，将粘附物水溶液与5%Ⅱ号丙烯酸树脂丙酮溶液、5%Ⅱ号丙烯酸树脂乙醇溶液、5%Ⅲ号丙烯酸树脂丙酮溶液、5%Ⅲ号丙烯酸树脂乙醇溶液，按4:6比例混匀；Ⅲ号聚丙烯酸树脂，配成5%(W/V)丙酮液。室温，将上述聚丙烯酸树脂丙酮溶液缓慢倒入含有乳化剂（单硬脂酸甘油酯）的液体石蜡中，边倒边搅拌，即得乳剂。

实施例26

pH响应的液态固化的微丸或微囊或微粒或滴丸在液体分散相中，形成内相、中相、外相的非均相液体制剂。液态的粘附物（囊心物；内相）可用相分离法、多孔离心法、喷雾干燥和凝结法等方法制备。6%(W/V)的液态粘附物（可用琥珀酸醋酸纤维素CAS、白芨胶等；囊心物，内相），加入终浓度为0.3%(W/V) 的液态CAP（邻苯二甲酸醋酸纤维素；囊材，中相），也可与明胶（终浓度为0.2%[W/V]）配合用，加凝适量聚剂枸橼酸、增塑剂丙二醇等等，倒入冰中胶凝，静置7h分离，冷异丙醇洗后，用10%甲醛的异丙醇溶液交联固化并脱水，真空干燥，即得微囊。将微囊，缓慢加入处方量的pH响应的液体（可用瓜胶/聚丙烯酸GG/PAA等；外相），加入适量助悬剂硅藻土等。按《药剂学》方法及《药典》和其他现有技术及标准考察粒径、沉降体积比、絮凝度、重新分散度、ξ电位。

实施例27

温度响应的液态固化的微丸或微囊或微粒或滴丸在液体分散相中，形成内相、中相、外相的非均相液体制剂。6%(W/V)的液态粘附物（可用甲基丙烯酸多聚物等；囊心物，内相），加入终浓度为0.3%(W/V) 的液态CAP（邻苯二甲酸醋酸纤维素；囊材，中相），也可与明胶（终浓度为0.2%[W/V]）配合用，加凝适量聚剂枸橼酸、增塑剂丙二醇等等，倒入冰中胶凝，静置7h分离，冷异丙醇洗后，用10%甲醛的异丙醇溶液交联固化并脱水，真空干燥，即得微囊。将微囊，缓慢加入处方量的温度响应的丙烯酸(AAC)与N-异丙基丙烯酰胺(PNIAAm)接枝共聚物液体（外相），加入适量助悬剂硅藻土等。评定粒径、沉降体积比、絮凝度、重新分散度、ξ电位。

实施例28

离体肠粘膜粘附试验： SD大鼠，体重223±17g，禁食24h，不禁水，颈椎脱位处死，立即取十二指肠至空肠上段，平铺，pH6.8的磷酸盐缓冲液冲洗，置饱和氯化钠溶液容器中，密闭保湿。将本粘附物压成平片，用pH6.8的磷酸盐缓冲液润湿10min后，桥连扭力天平并固定，天平指针调零。升降平台放置存有小肠粘膜的培养皿（保湿），调节升降平台，使小肠粘膜恰与润湿后的肠溶速释粘附物接触粘附，10min后，予粘附物2mg/s拉力，直至粘膜与粘附物恰好分开，记录天平读数。显示粘附物对十二指肠至空肠上段粘膜具有良好粘附作用。

实施例29

在体肠粘膜粘附试验（胃、十二指肠旷置术）：SD大鼠，体重207.10±19g，禁食24h，不禁水，水合氯醛麻醉，沿腹中线切开，轻柔分离胃、十二指肠、空肠上段，胃贲门端与空肠上段远端两端分别接玻璃管并结扎，近端玻璃管接蠕动泵，取含本粘附微囊200粒的混悬液100ml，灌入，收集流出物并计数流出粘附微粒粒数，计算滞留率，粘附微粒在不同部位的粘附性能不同，在胃、十二指肠的粘附性能分别为3.75±0.321%，86.71±6.23%。

实施例30

健康SD大鼠，203±19g，随机分为2组，A组用低粘度（6.7×10³厘泊）的粘附物灌胃，B组用高粘度（3.1×10⁹厘泊）的粘附物灌胃，B.i.d.，同时高脂饲养，4周，每周测体重，A组的体重为别为202±20g、219±21g、241±23g、274±25g、317±29g，B组的体重为别为203±19g、257±23g、297±32g、348±29g、404±31g；A组的体重低于B组的体重，且差异有极显著性意义（P<0.001），可见，并非只是粘附就可以控制体重，粘度过高的粘附物并不能有效地控制体重。

实施例31

健康SD大鼠，高脂饲养4周后，随机分为3组（其中1组安排其他实验，与A组比较），A组用低粘度（4.9×10³厘泊）的粘附物灌胃，B组用高粘度（3.15×10⁹厘泊）的粘附物灌胃，B.i.d.，4周，每周测体重，A组的体重为别为411±24g、359±25g、331±24g、301±24g、297±28g，B组的体重为别为403±32g、374±17g、341±16g、334±22g、339±24g，A组的体重低于B组的体重，且差异有极显著性意义（P<0.001），可见，并非只是粘附就可以控制体重，粘度过高的粘附物并不能有效地控制体重。

实施例32

健康SD大鼠，高脂饲养4周，STZ造模成功后，随机分为2组，A组用低粘度（5.3×10³厘泊）的粘附物灌胃，B组用高粘度（3.05×10⁹厘泊）的粘附物灌胃，B.i.d.，4周，每周检测，禁食12h 后，尾尖取血，血糖仪测定空腹血糖；尾静脉取全血200 μL，糖化血红蛋白分析仪测定糖化血红蛋白。结果显示，A组每周的空腹血糖均有下降1-3mmol/L，糖化血红蛋白下降>1%，而B组每周的空腹血糖虽偶有下降，但都<1mmol/L，糖化血红蛋白虽偶有下降，但都<1%，说明，粘度过高反而不利于防治肥胖病和糖尿病，并非粘附就可以起作用，而是要适宜的粘度。

实施例33

健康SD大鼠，雄性，20只，体重231±12g，随机分为2组，2组均喂养高脂高营养饲料，4周，其间，A组以10ml/kg体重的肠溶速释粘附物灌胃，B.i.d.，B组以等容积生理盐水灌胃。SPSS19.0统计分析软件分析，组间采用方差分析，组内采用t检验，以p<0.05为差异有显著性意义。喂养高脂高营养饲料4周后，A组体重为284±41g，B组体重为417±37g，2组的（肥胖）体重差异有极显著性意义（P<0.01）。

实施例34

健康SD大鼠，雄性，30只，体重239±11g，饲养1周，观察大鼠的体重、血糖等生理指标，使其适应新环境，利于造模。高脂饲料喂养4周，禁食6h，避光和冰浴条件下，柠檬酸缓冲液配制STZ，30mg/kg ip，注射后在注射部位涂抹少许金霉素软膏。注射后即刻可进水，4h后，开始进食。72h后，测血糖，血糖值≥16.7mM/L的，确定为造模成功。随机取造模成功SD大鼠20只，随机分为2组，A组以10ml/kg体重的本肠溶速释粘附物灌胃，B.i.d.，B组以等容积生理盐水灌胃。SPSS19.0分析，组间采用方差分析，组内采用t检验，以p<0.05为差异有显著性意义。6周后，粘附物组血糖值为6.95±2.37mM/L，对照组血糖值为19.23±4.21mM/L，2组的差异有极显著性意义（P<0.01）。进一步探索其机制：十二指肠溶速释粘附物可调节肠胰轴（GLP-1、GRP、PYY、ASP等等）、减弱K细胞分泌胰岛素抵抗因子等其他因子、解除对胰岛素的抵抗、减缓胰岛细胞的凋亡（细胞因子）并对胰岛细胞的影响、减少抗-降血糖素分泌，促使胰岛机能整复（主要的不是阻挡吸收；也并非只是阻挡吸收），起到控制血糖的作用，且适量控制营养吸收。

实施例35

健康SD大鼠，体重226±18g，禁食24h，200粒上述本粘附微粒用水灌胃，分别在灌胃后约2h，腹腔注射水合氯醛麻醉，打开腹腔，锐性分离暴露胃肠腔，肉眼观察粘附物的分布。显示，胃中极少量完整粘附物，十二指肠有大量溶出或/和溶胀的粘附物。可见，所述的肠溶粘附物在十二指肠定位溶出。

实施例36

健康昆明小鼠20只，体重21±4g，随机分为2组，试验组ip本粘附物浸提液，50ml/Kg，对照组ip等量生理盐水。注射后24h、48h、72h观察一般状况、毒性反应和死亡动物数。结果显示，所有试验组动物均无运动迟缓、体重下降、腹泻、瘫痪、呼吸抑制、惊厥、死亡等体征。

实施例37

健康SD大鼠24只，体重231±19g，随机分为2组。本粘附混悬液，Q.o.d. 上午9时 ig，对照组ig等量生理盐水。观察一般状况和体重，2W、4W时每组各处死6只，取心、肝、肾、脾组织，称重，并固定作病理组织切片，SPSS19.0分析器官指数(器官重量/动物重量)，组间采用方差分析，组内采用t检验，以p<0.05为差异有显著性意义。结果显示，所有试验组动物均无运动迟缓、体重下降等体征，与对照组相比，心、肝、肾、脾各器官指数的差异均无显著性意义（P>0.05）。病理组织切片未发现明显异常。

实施例38

新西兰兔3只，体重2.85±0.15kg，无菌本粘附物细粉10g，加入50ml生理盐水，高温高压消毒，37℃浸提72h，2500rpm离心，5min，取上清。脊背两侧备皮，面积约10×10cm，一侧10个位点用浸提液id，0.5ml，另一侧等量生理盐水，观察各位点在注射后lh、24h、48h、72h后体征。结果显示，注射后lh、24h、48h、72h试验侧及对照侧均无明显红肿、溃烂及渗液等体征出现，未见明显皮肤刺激症状。

实施例39

SD大鼠27只，体重235±21g，随机分为3组，均禁食24 h，A组约10ml/kg以本粘附物灌胃，B组以等容积生理盐水灌胃，C组无粘附物或生理盐水灌胃，3组以酒精度56%（v/v）的食用酒灌胃，15mL/kg；60min后，C组以约10ml/kg的本粘附物灌胃；5h后，颈椎脱位处死，沿腹中线切开，取出十二指肠，纵向剪开，生理盐水漂洗，滤纸吸干，肉眼观察粘膜损伤情况，剪取十二指肠粘膜，3.7%多聚甲醛固定，常规石蜡包埋，切片，HE染色，光镜下观察十二指肠粘膜组织病理变化。结果显示，肉眼见A组的十二指肠粘膜覆盖有粘附物薄层且无明显损伤，C组的十二指肠粘膜覆盖有粘附物薄层且可见轻度损伤，B组的十二指肠粘膜明显可见损伤；病理切片见A组的十二指肠粘膜组织结构完整，腺体排列整齐，层次清楚，B组的十二指肠粘膜广泛充血水肿，炎细胞浸润，以中性粒细胞为主，上皮细胞坏死脱落，粘膜糜烂溃疡、出血坏死， C组可见十二指肠粘膜下层水肿，且有炎细胞浸润。

实施例40

健康巴马小香猪，体重16.3kg±2.1kg，随机分为A组和B组，两组实验前2天9点均开始禁食（不禁水），至实验当天9点（即禁食48h），A组行含奎宁的HPMC液体胶囊6粒灌胃，B组行等量含奎宁的HPMC片剂灌胃，均继续禁食，待灌胃后2h左右，分别耳缘静脉注射水合氯醛麻醉，沿剑突下腹中线开腹，纵向剪开十二指肠，紫外照射下观察十二指肠各个部位的荧光成像：A组的十二指肠粘膜表面荧光显现部位远远多于B组。

实施例41

健康SD大鼠，体重231g±24g，随机分为A组和B组，两组实验前1天9点均开始禁食（不禁水），至实验当天9点（即禁食24h），A组行含奎宁的西黄芪胶或植物凝集素半固态的微囊灌胃，B组行等量含奎宁的西黄芪胶或植物凝集素片剂灌胃，灌胃针头缓慢插入食管（无阻力）直到幽门附近（有阻力）；均继续禁食，待灌胃后2h左右，分别腹腔注射水合氯醛麻醉，沿剑突下腹中线开腹，纵向剪开十二指肠，紫外照射下观察十二指肠各个部位的荧光成像：A组的十二指肠粘膜表面荧光显现部位也远远多于B组。

实施例42

如上述实施例制备生物相容粘附物（如聚卡波非）混悬液。健康SD大鼠，体重214g±20g，随机分为A组和B组，两组实验前1天9点均开始禁食（不禁水），至实验当天9点（即禁食24h），A组行生物相容粘附物（如聚卡波非）混悬液灌胃，B组行等量相同生物相容粘附物（如聚卡波非）片剂灌胃，灌胃针头缓慢插入食管（无阻力）直到幽门附近（有阻力）；均继续禁食，待灌胃后约2h，分别腹腔注射水合氯醛麻醉，沿剑突下腹中线开腹，纵向剪开十二指肠，生物显微镜下观察十二指肠各个部位的生物相容粘附物的流布情况，结果表明，与片剂相比，服用后，A组（混悬剂）可以比较均匀地流布在粘膜上，显现部位也远远多于B组（固体制剂）。

实施例43

健康SD大鼠，高脂饲养4周后，随机分为2组（实为共用之上实施例的A组），A组用上述本粘附物混悬液灌胃，B组用热处理新鲜豆渣灌胃，B.i.d.，4周，每周测体重，A组的体重为别为411±24g、359±25g、331±24g、301±24g、297±28g，B组的体重为别为403±32g、410±24g、397±31g、421±34g、419±21g，A组的除0周的体重之外，均低于B组的体重，而且是下降的趋势，且差异有极显著性意义（P<0.001）。实验末，灌胃水合氯醛腹腔麻醉大鼠，行十二指肠旷置术，肉眼观察，显示A组的肠粘膜上流布较多的粘附物，而B组只是使肠道内的食糜粘度增加（似乎更有利于逐步吸收，也许是B组体重增加的原因之一），且并未明显粘附在十二指肠粘膜细胞上，遂检查B组空肠下部及回肠，亦发现肠道内有粘度增加的内容物，而A组的不明显。

实施例44

健康SD大鼠，高脂饲养4周后，STZ造模成功的大鼠，随机分为2组，A组用上述本粘附物混悬液灌胃，B组用热处理新鲜豆渣灌胃，B.i.d.，4周，每周测空腹血糖，A组的空腹血糖有下降的趋势，B组的空腹血糖未见明显下降，且差异有极显著性意义（P<0.001）。

实验过程中，按实验动物使用的“3R”原则给予动物关怀。

上述各个实施例中的内容或可互补；本发明未涉及部分包含相同的现有技术，或可采用现有技术加以实现。

Claims (10)

1.一种定位粘附物，用于制备预防或治疗糖尿病或肥胖病或十二指肠炎症或溃疡的医疗器械中，其特征在于，所述定位粘附物包括：至少一部份为液态或半固态，所述定位粘附物是生物相容的。

2.一种定位粘附物的制备方法，所述定位粘附物用于制备预防或治疗糖尿病或肥胖病或十二指肠炎症或溃疡的医疗器械中，其特征在于，所述制备方法包括：

将固态的粘附物分散在液体中，所述固态的粘附物是内相，所述液体是外相；

或将液态或半固态的粘附物整体或分散由固态物质围括或支持，所述液态或半固态的粘附物是内相，所述固态物质是外相；

或进一步将上述已被固态物质围括或支持的粘附物再分散到液体或半液体中，此时所述固态物质是中相，所述液体或半液体是外相。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，内相或/和外相或/和中相的至少一部份为智能材料。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述定位粘附物至少一部份定位粘附在十二指肠。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述定位粘附物至少一部份25℃时动力粘度为1-3×10⁹厘泊。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述定位粘附物制成包括如下任意一种或多种：漂浮制剂、分散制剂、泡腾制剂、凝胶剂、糊剂、胶浆剂、流浸膏制剂、水剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸、微乳、自微乳、微丸、微囊、微球、纳米粒、毫微粒、混悬剂、乳剂、油剂、膜剂、酊剂、醑剂、靶向剂其他各种剂型或它们的任意组合。

7.根据权利要求1所述的定位粘附物在防治糖尿病或肥胖病或十二指肠炎症或溃疡的医疗器械中的应用，其特征在于，所述定位粘附物至少一部份粘附在十二指肠粘膜上皮及其细胞骨架与细胞骨架网上。

8.根据权利要求1所述的定位粘附物在防治糖尿病或肥胖病或十二指肠炎症或溃疡的医疗器械中的应用，其特征在于，所述定位粘附物至少一部分覆盖了与胰岛激惹高度相关的十二指肠，调节肠胰轴、减弱K细胞分泌胰岛素抵抗因子及其他因子、解除对胰岛素的抵抗、减缓胰岛细胞的凋亡和细胞因子并对胰岛细胞的影响、减少抗-降血糖素分泌，促使胰岛机能整复，起到控制血糖的作用。

9.根据权利要求1所述的定位粘附物在防治糖尿病或肥胖病或十二指肠炎症或溃疡的医疗器械中的应用，其特征在于，所述定位粘附物预防或治疗糖尿病伴肥胖与糖代谢正常的肥胖的作用机制不同。

10.根据权利要求1所述的定位粘附物在防治糖尿病或肥胖病或十二指肠炎症或溃疡的医疗器械中的应用，其特征在于，所述定位粘附物替换减肥手术、糖尿病手术、十二指肠套管、内覆膜、隔离膜管、导流器等产品在医疗器械中的应用。