CN110312502B - 个人护理组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了一种个人护理组合物和和使用某些类姜黄素衍生物提供止汗剂和抗炎症的方法。所述组合物包含:(i)(式1)Ar‑CHnCHn‑X.C(R)2‑X.CHnCHn‑Ar的化合物,其中Ar是取代或未取代的苯基;R是H或CH3;X是CH(OH)基团或C=O基团;n的值为1或2;和(ii)局部可接受的基料,其包含至少0.1%的香料,其中当n=1时,式1的化合物是(1E,6E)‑1,7‑二(3,4‑二甲氧基苯基)‑4,4‑二甲基庚‑1,6‑二烯‑3,5‑二酮(式2),和当n=2时,式1的化合物是1,7‑二(4‑羟基‑3‑甲氧基苯基)庚烷‑3,5‑二醇(式4),或者是1,7‑二(3,4‑二甲氧基苯基)‑4,4‑二甲基庚烷‑3,5‑二醇(式5)

Description

个人护理组合物
技术领域
本发明涉及个人护理组合物。本发明更具体地涉及使用某些类姜黄素衍生物提供止汗剂和抗炎症的组合物和方法。本发明特别有用,因为这些类姜黄素衍生物不具有许多基于姜黄素的化合物固有的强的特征性黄色。
发明背景
本发明涉及用于提供止汗剂的方法和组合物。将止汗活性成分添加到组合物中以在施用于身体表面时减少汗液,特别是人体的腋下区域(即腋窝)。止汗活性物质通常是收敛性金属盐,如铝盐或锆盐。止汗剂活性物质通常在低pH值,即2至7的范围内掺入到组合物中。本发明涉及开发非无机的但是衍生自天然物质的活性物质。
本发明涉及可从天然材料提取物中的化合物衍生的活性物质的识别。从其中可提取许多活性成分的天然材料包括生姜、姜黄、茶、葡萄、番茄和许多其它物质。一种这样的活性物质是姜黄素,其长期以来已知可减轻许多健康和美容问题。本发明人已经服用姜黄素并试图将其衍生为新化合物,希望找到具有止汗性质的活性物质。姜黄素是一种可从天然根茎姜黄中提取的活性物质。姜黄在烹饪中被用作香料,具有独特的黄色。已知它具有抗微生物和抗炎特性。姜黄素的结构如下:
Figure BDA0002168021710000011
尽管姜黄素具有非常多的治疗性质,使其能够用于医学和美容治疗,但其中一个不利之处在于它具有强烈的黄色,这妨碍了制备化妆品组合物的灵活性,其中视觉吸引力非常重要。本发明人试图保留姜黄素骨架的结构和空间属性,同时试图使合成化合物的黄度最小化。
FR 2 838 644(L'Oreal,2003)涉及使用1,7-二苯基庚烷-3,5-二酮(四氢类胡萝卜素)的衍生物作为除臭剂或止汗剂化妆品组合物中的活性成分。
WO 2010/121007 A1(Ohio大学)公开了某些姜黄素类似物作为双JAK2/STAT3抑制剂,其与癌症的检测和治疗相关。
US 2010/105644 A1(Michigan大学)公开了一种皮肤增强组合物,其包含姜辣素和姜黄素的组合。
发现通过本发明合成的包含在止汗组合物中的化合物具有抗炎益处。
因此,本发明的一个目的是提供止汗剂的有益效果,其可以使用衍生自天然材料的活性成分通过化妆品组合物递送。
发明简述
根据本发明的第一方面,提供个人护理组合物,其包括:
(i)式1的化合物,
Ar-CHnCHn-X.C(R)2-X.CHnCHn-Ar (式1)
其中Ar是取代或未取代的苯基;
R是H或CH3;X是CH(OH)基团或C=O基团;n的值为1或2;和
(ii)局部可接受的基料,其包含至少0.1%的香料,其中
当n=1时,所述化合物(式1)是(1E,6E)-1,7-二(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(式2),
Figure BDA0002168021710000031
和当n=2时,所述化合物(式1)是1,7-二(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚烷-3,5-二醇(式4)
Figure BDA0002168021710000032
或者是1,7-二(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基庚烷-3,5-二醇(式5)
Figure BDA0002168021710000033
根据另一方面,提供向身体的局部表面提供止汗剂和/或抗炎症的方法,包括施用所述第一方面的个人护理组合物的步骤。
根据另一方面,公开了式1化合物在制备用于减少汗液的个人护理组合物中的用途。
根据另一方面,公开了式1化合物作为止汗活性物质的用途。
具体实施方式
通过阅读以下详细说明和所附权利要求,这些和其它方面、特征和优点对于本领域普通技术人员将变得显而易见。为避免疑义,本发明的一个方面的任何特征都可以用于本发明的任何其它方面。词语“包括”旨在表示“包括”但不一定是“由……组成”或“由……组成”。换句话说,所列出的步骤或选项不必是穷举的。应注意,以下说明中给出的实例旨在阐明本发明,而不是要将本发明限制于那些实例本身。类似地,除非另有说明,否则所有百分比均为重量/重量百分比。除了在操作和比较实施例中,或者在另外明确指出的情况下,否则本说明书和权利要求中的所有数字表示材料的量或反应条件,材料的物理性质和/或用途均应理解为由“约”修饰。以“从x到y”的格式表示的数值范围应理解为包括x和y。当针对特定特征以“从x到y”的格式描述多个优选范围时,应当理解的是,也可以考虑组合不同端点的所有范围。
本发明的组合物通常是“个人护理组合物”,适用于如下详述的化妆品用途。此外,本发明组合物的使用通常是化妆品,非治疗用途。
在本发明的一些实施方案中,所述组合物可用于治疗多汗症(极度出汗)。
本文所用的“个人护理组合物”意指包括用于局部施用于哺乳动物,尤其是人类皮肤的组合物。这种组合物优选为免洗型。免洗组合物是指施用于所需皮肤表面并保持一段时间(例如1分钟至24小时)的组合物,之后可以擦拭或用水冲洗掉,通常在常规的个人洗漱过程中洗掉。所述组合物还可以配制成应用于人体以改善外观、清洁、气味控制或一般美学的产品。本发明的组合物可以是液体、洗剂、霜剂、泡沫、擦洗剂、凝胶或棒状形式,并且可以通过滚涂装置或使用含有推进剂的气溶胶罐递送。其特别有用的是将低pH组合物递送到个体的腋窝以获得止汗益处。如本文所用,“皮肤”意指包括身体任何部位(例如颈部、胸部、背部、手臂、腋下、手、腿、臀部和头皮)的皮肤,尤其是腋下。
本发明涉及个人护理组合物,其包含:
(i)式1的化合物,
Ar-CHnCHn-X.C(R)2-X.CHnCHn-Ar (式1)
其中,
Ar是取代或未取代的苯基;
R是H或CH3
X是CH(OH)基团或C=O基团;
n的值为1或2;及
(ii)局部可接受的基料,其包含至少0.1%的香料
当n=1时,所述化合物(式1)是(1E,6E)-1,7-二(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(式2)
Figure BDA0002168021710000051
当n=2时,所述化合物(式1)是1,7-二(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚烷-3,5-二醇(式4)
Figure BDA0002168021710000052
或者,当n=2时,所述式1的化合物是1,7-二(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基庚烷-3,5-二醇(式5)
Figure BDA0002168021710000053
根据本发明的另一方面,提供制备式2化合物的方法(方案I),其包括以下步骤:
(i)(步骤1):使3,4-二甲氧基苯甲醛与2,4-戊二酮缩合生成(1E,6E)-1,7-二(3,4-二甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮;及
(ii)(步骤2):使(1E,6E)-1,7-二(3,4-二甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮发生甲基化,得到式2化合物。
Figure BDA0002168021710000061
[方案I]
优选通过包括使用(i)还原剂或(ii)通过氢化来还原四氢姜黄素的步骤的方法制备式4的化合物。[方案2]
Figure BDA0002168021710000062
[方案II]
优选通过包括以下步骤的方法制备式5的化合物:
(i)(步骤1):用甲基化剂使四氢姜黄素发生甲基化,生成1,7-二(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基庚烷-3,5-二酮;及
(ii)(步骤2):使用还原剂还原1,7-二(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基庚烷-3,5-二酮,得到式5的化合物。
Figure BDA0002168021710000071
[方案III]
本发明的另一方面提供个人护理组合物,其包含式1化合物和包含至少0.1%香料的局部可接受的基料。各种式1化合物,优选那些式2、4或5的化合物,通常占所述组合物重量的0.01至5%,优选0.1至3%,更优选0.1至2%。本发明的组合物优选为滚涂、含推进剂的组合物、凝胶或棒的形式。
本发明的组合物可有利地包含额外的止汗活性物质。虽然这可以是包含Al和/或Zr的常规止汗盐,如任选与甘氨酸络合的水合氯化铝或水合氯化铝锆,但优选任何额外的止汗活性物质都不是这种类型。
本发明的化妆品组合物包含化妆品可接受的基料,其包含至少0.1%的香料或香料分子。
术语“香料”定义为有气味的化合物或有气味的化合物的混合物,任选与合适的溶剂稀释剂或载体混合,其用于赋予所需的气味。配制成香料的香料分子或一组香料分子通常被掺入到大多数个人护理组合物中。任何化妆品可接受的香料分子/香料都可以被包括在本发明的组合物中。
香料组分及其混合物可以从天然产品如精油、净油(absolutes)、树脂胶、树脂和浸膏(concretes),以及合成产品如烃类、醇类、醛类、酮类、醚类、羧酸类、酯类、缩醛类、缩酮类、腈类等,包括饱和和不饱和化合物、脂族、碳环和杂环化合物中获得。
香料的合适特征可包括薰衣草、紫罗兰、玫瑰、茉莉、松树、木质、花香、果味、柠檬、酸橙、苹果、桃、覆盆子、草莓、香蕉、李子、杏、香草、梨、桉树、芳香、醛香、蜜饯百果(tuttifrutti)、东方(oriental)、甜、琥珀、保拉(Paola)、铃兰(Muguet)和香茅(酸橙)中的一种或多种。
典型的香料组分可以是下列中的一种或多种:2-甲氧基萘;烯丙基环己烷丙酸酯;α-香茅醛;α-紫罗兰酮;α-檀香醇;α-萜品醇;黄葵内酯;苯甲酸戊酯;肉桂酸戊酯;戊基肉桂醛;橙花素(aurantiol);苯甲醛;二苯甲酮;醋酸苄酯;水杨酸苄酯;β-石竹烯;β-甲基萘基酮;杜松;香芹酚(cavacrol);雪松醇;乙酸柏木酯(cedryl acetate);甲酸柏木酯(cedrylformate);肉桂酸肉桂酯;顺式茉莉酮;香豆素;仙客来醛;水杨酸环己酯;d-柠檬烯;δ-壬内酯;δ-十一烷酸内酯;二氢异茉莉酮酸;二氢月桂烯醇(dihydro mycenol);二甲缩醛;二苯甲烷;二苯醚;十二烷酸内酯;乙基甲基苯基缩水甘油酸酯;十一碳烯酸乙酯;乙烯乳酸乙酯(ethylene brassylate);丁香酚;环十五烷内酯(exaltolide);佳乐麝香;γ-正甲基紫罗兰酮;γ-十一烷酸内酯;香叶;醋酸香叶酯;香叶基邻氨基苯甲酸酯;香叶基苯基乙酸酯;十六烷酸内酯(hexadecanolide);己烯水杨酸酯;己基肉桂醛;水杨酸己酯;羟基香茅醛;吲哚;龙涎酮(iso E super);水杨酸异戊酯;乙酸异冰片酯;异丁基喹啉;异丁香酚;左旋香芹酮;铃兰(lilial)(对叔丁基-α-甲基氢化肉桂醛);芳樟醇;醋酸芳樟酯;苯甲酸芳樟酯;肉桂酸甲酯;二氢茉莉酮酸甲酯;甲基-N-邻氨基苯甲酸甲酯;麝香茚满酮;麝香酮;西藏麝香(musk tibetine);肉豆蔻;橙花醇;10-氧杂十六内酯;11-氧杂十六内酯;对异丙基甲苯;对叔丁基环己基乙酸酯;广藿香醇;粉檀麝香(phantolide);苯乙醇;苯甲酸苯乙酯;苯基庚醇;苯基己醇;苯基乙基苯基乙酸酯;thibetolide;香兰素;乙酸对叔丁基环已酯(vertenex);乙酰化岩兰油(vetiveryl acetate);2-萘甲醚(yara-yara);和衣兰烯(ylangene)。
如上所述的用于香料的合适溶剂、稀释剂或载体是例如乙醇、异丙醇、二乙二醇单乙醚、二丙二醇、柠檬酸三乙酯等。
用于化妆品组合物中的高度优选的香料组分是环状和非环状萜烯和萜类化合物。这些材料基于异戊二烯重复单元。实例包括α-和β-蒎烯、月桂烯(myrcene)、香叶醇(geranyl)和乙酸酯、莰烯(camphene)、dl-柠檬烯、α-和β-水芹烯、三环烯、萜品油烯、阿洛希曼(allocimmane)、香叶醇(geraniol)、橙花醇、芳樟醇、二氢芳樟醇、柠檬醛、紫罗兰酮、甲基紫罗兰酮、香茅醇、香茅醛、α-萜品醇(terpineol)、β-萜品醇、α-葑醇、龙脑(borneol)、异龙脑、樟脑、松油烯-1-醇(terpinen-1-ol)、萜品-4-醇(terpin-4-ol)、二氢萜品醇、甲基胡噻醇、茴香脑、1,4-和1,8-桉叶素、香叶基腈、乙酸异冰片酯、乙酸芳樟酯、石竹烯、α-雪松烯、愈创木酚(guaiol)、广藿香醇(patchouli alcohol)、α-和β-檀香醇(santalol)及其混合物。
根据本发明,所述香料的量可以为所述组合物重量的0.1至5%,通常为0.1至1.5%,更通常为0.5至0.8%。
常规止汗组合物中通常包含的其它组分也可以掺入到本发明的组合物中。这些组分包括护肤剂如润肤剂,保湿剂和皮肤屏障促进剂;皮肤外观改良剂如亮肤剂和皮肤光滑剂;抗微生物剂,特别是有机抗微生物剂和防腐剂。
广义上讲,本发明的组合物可以通过两种方法之一以化妆和局部施用的方式施加于皮肤上。不同的消费者喜欢一种方法或另一种方法。在一种方法中,有时称为接触方法,将组合物擦在皮肤表面,在其通过时沉积一部分所述组合物。在第二种方法中,有时称为非接触方法,将所述组合物由保持在皮肤附近的分配器喷雾施加,通常在约10至20cm2的区域内。所述喷雾可以通过在所述分配器的内容物上产生压力的机械装置产生,例如泵或可挤压的侧壁,或者由一部分液化推进剂挥发产生的内部产生的压力,该分配器通常称为气溶胶。
广义上讲,有两类接触组合物,其中一种是液体,通常使用滚动式分配器施用或可能被吸收到擦拭物中或擦拭物上,在第二种接触组合物中,所述止汗活性物质分布在已凝胶化的连续相的载体液体中。在一个变型中,所述载体流体包含用于所述止汗剂的溶剂,在第二变型中,所述止汗剂保持颗粒状固体,其悬浮在油中,通常是油的混合物。
棒或软固体组合物
已经提出许多不同的材料作为连续油相的胶凝剂,包括蜡、小分子胶凝剂和聚合物。它们各自具有它们的优点,并且它们中最受欢迎的一类胶凝剂之一包含蜡,至少部分是由于它们易于获得且易于加工,尤其包括线性脂肪醇蜡胶凝剂。通过在皮肤上擦拭并与皮肤接触将胶凝的止汗组合物局部施用于皮肤,从而在皮肤上沉积一层薄膜。
所述薄膜的性质在很大程度上取决于所用的胶凝剂。尽管蜡脂肪醇已经被用作胶凝剂多年,并且对凝胶化有效,但所得产品在改善皮肤的视觉外观方面是相当无效的,特别是对于已经施用该组合物的腋下皮肤。通过包括改善材料,例如二元或多元保湿剂和/或甘油三酯油,已经解决了该问题。
滚涂
广义上讲,可适用于滚涂的液体组合物可分为两类,即其中止汗活性物质悬浮在疏水性载体(如挥发性硅氧烷)中的那些,和其中止汗活性物质溶解在载体液体中的那些。后者已被证明更受欢迎。主要有两种溶解载体液体,即主要是醇的载体,也就是说,溶解载体液体的大部分包含乙醇,而第二类所述载体液体主要是水。前者非常受欢迎,因为乙醇是一种温和的杀菌剂,但它的受欢迎程度因其刺痛感而降低,特别是在施用所述组合物的表面已被损坏或有割口(如在剃须或其它脱毛操作时很容易出现)时。
作为醇类制剂的替代物的第二类制剂包含在止汗剂的水溶液中的水不溶性或非常难溶于水的成分的分散体。在此,这种组合物称为乳液。止汗剂滚涂乳液通常包含一种或多种乳化剂以维持水溶性成分的分布。
气溶胶组合物
除了上文描述的其它成分之外,所述组合物还可以通过包含推进剂的气溶胶组合物递送。通常,所述推进剂与基础制剂的重量比为95:5至5:95。取决于推进剂,在这种气溶胶组合物中,推进剂与基础制剂的比例通常为至少20:80,通常至少30:70,特别是至少40:60,且在许多配方中,所述重量比为90:10至50:50。有时优选70:30至90:10的比例范围。
这里的推进剂通常是三类中的一种:i)通过压缩液化的低沸点气体,ii)挥发性醚,和iii)压缩的非氧化性气体。
类别i)通常是低沸点材料,通常沸点低于–5℃,通常低于–15℃,特别是烷烃和/或卤代烃。这类推进剂通常在气溶胶罐中的压力下液化并蒸发以产生将组合物排出罐外的压力。合适的烷烃的实例特别包括丙烷、丁烷或异丁烷。第二类推进剂包括非常易挥发的醚,其中迄今为止最广泛使用的醚是二甲醚。该推进剂可有利地以相对低的推进剂与基础制剂的重量比使用,例如低至5:95。它也可以与例如可压缩/可液化的烷烃气体混合使用。第三类推进剂包括压缩的非氧化气体,特别是二氧化碳或氮气。像氖气这样的惰性气体是理论上的替代品。
当本发明的组合物以滚涂、坚固的固体或棒状形式递送时,所述局部可接受的载体包含疏水性载体或含水载体。在这种情况下,所述疏水性载体可包括有机硅化合物、低沸点醇或蜡。当所述组合物包含推进剂时,其作为气溶胶递送。
本发明的组合物可包含多种其它任选组分。CTFA Personal Care IngredientHandbook,第二版,1992年,其全部内容通过引用并入本文,描述了皮肤护理工业中常用的各种非限制性个人护理和药物成分,其适用于本发明的组合物中。实例包括:抗氧化剂、粘合剂、生物添加剂、缓冲剂、着色剂、增稠剂、聚合物、收敛剂、调理剂、去角质剂、pH调节剂、防腐剂、天然提取物、精油、皮肤感觉剂、皮肤舒缓剂和皮肤愈合剂。
根据另一方面,公开了向身体的局部表面提供止汗剂和/或抗炎症的方法,包括施用所述第一方面的个人护理组合物的步骤。
根据另一方面,公开了式1化合物在制备用于减少汗液的个人护理组合物中的用途。
根据另一方面,公开了式1化合物作为止汗活性物质的用途。
所述皮肤表面可以是任何易于出汗的局部表面,特别是腋窝,即人体的腋下部分。该方法优选是非治疗性的。
现在将借助以下非限制性实施例来说明本发明。
实施例
实施例1至3:使用下述的体外模型测试本发明的化合物(式2、4和5)的抗汗活性。
分离人类外分泌汗腺
从人类皮肤样品中分离出活的人类外分泌汗腺(在伦理同意下获得)。
测量细胞内Ca2+浓度
在分离的外分泌腺中测量细胞内[Ca2+]i,将它们铺在涂有Matrigel的玻璃盖玻片上,并通过用膜渗透物乙酰氧基甲酯形式的染料(Fura-2AM)孵育(30至45分钟,37℃)加载钙敏感的荧光染料Fura-2。然后将这些盖玻片(带有染料加载的腺体)安装在连接到倒置显微镜台上的小室中,并用生理盐溶液(PSS;组成(mM):NaCl 130、KCl 5、MgCl2 1、CaCl2 1、HEPES 20、D-Glucose 10、pH 7.4,使用NaOH)超融合的腺体(约5ml/min,37℃)。使用340/380nm激发和510nm发射波长检测[Ca2+]i的变化,数据表示为340:380比例。
存储操作的Ca2+进入(SOCE)测量
为了测量存储操作的钙进入(SOCE),不依赖于外部膜受体激活,使用了以下测定方案。首先,将分离的腺体暴露于1μM毒胡萝卜素的无Ca2+PSS中3分钟。由于毒胡萝卜素抑制细胞内Ca2+储存中的Ca2+-ATP酶摄取途径,这使得Ca2+从储存器中泄漏并随后引发SOCE的活化。在无Ca2+的PSS中,该过程由[Ca2+]i的非常小的上升来表示。然后将腺体暴露于含有Ca2+的PSS中的1μM毒胡萝卜素2分钟,从而通过开放的SOCE途径通过Ca2+进入细胞诱导[Ca2+]i的快速增加。为了完成该方案,最后通过用含Ca2+的PSS洗涤腺体去除毒胡萝卜素,并使静息[Ca2+]i水平重新建立自身,并且细胞内Ca2+储存得以补充。所选择的SOCE通道抑制剂的有效性通过由添加毒胡萝卜素以释放细胞内Ca2+储存的时间起在抑制剂(以选择的浓度)存在下重复上述步骤来评估,直到细胞最终在由Ca2+进入引发的Ca2+峰值之后被洗掉。为每种抑制剂构建剂量–反应曲线,并确定半数最大浓度(IC50)。还通过表达在最大浓度(10-5M)下观察到的340:380比例的减少作为参比反应(即不存在抑制剂时;参见表1)的百分比来评估每种抑制剂的效力。
表1:所选择的SOCE通道抑制剂对存储操作的Ca2+进入的影响。该表显示了每种抑制剂的IC50和效力(在10-5M的最大抑制剂浓度下340:380比例的降低,以参比值的百分数表示)。
表1
实施例 化合物 IC<sub>50</sub> 效力(10<sup>-5</sup>M下的%抑制)
1 式4 –7.04 75.4
2 式5 –6.86 76.0
3 式2 –7.62 99.0
表1中所有化合物的低IC50值表明它们在降低驱动外分泌汗腺分泌线圈细胞(secretory coil cells)中液体分泌的细胞内Ca2+信号的强度方面非常有效(即每种化合物都在低半数最大浓度下有效)。式2的化合物是最有效的,因为它在10-5M浓度下将Ca2+信号的强度降低了99%。这意味着在分离的外分泌腺细胞中Ca2+信号几乎完全消失,这预期可显著减少汗液分泌。
实施例A,4至6:通过THP-1体外试验合成的化合物(式4和5的化合物)的抗炎特性
以下步骤用于测试所述活性物质的抗炎功效。
将THP1-XBlueTM(Cat No:thpx-sp,InvivoGen)细胞作为在补充有10%FBS、青霉素(10U/mL)–链霉素(10μg/ML)的RPMI 1640培养基中的悬浮液进行培养。细胞在24孔板中以5×105个细胞/孔的密度用100nM PMA分化72小时。然后将细胞与纯大肠杆菌脂多糖(LPS)和活性物质共同处理。24小时后,收集上清液并使用酶联免疫吸附测定(ELISA)测量白细胞介素(IL)-6作为促炎生物标记物。
结果以IL-6浓度(pg/ml)示于下表2中:
表2
实施例 组成 IL-6浓度(pg/ml) 标准偏差
A LPS 24176 1433
4 20μM式4化合物 18218 2920
5 10μM式5化合物 14880 1001
6 20μM式5化合物 9142 1290
上表2中的数据表明,本发明的化合物还提供抗炎益处。
式2化合物的合成
Figure BDA0002168021710000151
将2,4-戊二酮(3克,30.0mmol)和硼酸酐(1.46克,21.0mmol)溶解在乙酸乙酯(EA)(30ml)中并在45℃下加热30分钟。加入3,4-二甲氧基苯甲醛(9.96克,59.9mmol)和硼酸三丁酯(13.79克,59.9mmol),将该混合物在45℃下搅拌30分钟。历时15分钟滴加在EA(30ml)中的丁胺(4.44ml,44.9mmol),并将该溶液在45℃下搅拌16小时。加入HCl水溶液(通过向25.5ml水中加入4.5ml浓HCl制备),将两相混合物搅拌并在60℃下加热1小时。分离各层,水层用EA(50ml)萃取。将合并的有机层用水、饱和NaCl洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并在减压下除去溶剂,得到粗产物,为红色油状物(10.42克)。将粗产物经硅胶FC纯化,用EA:己烷(50:50)洗脱,得到(1E,6E)-1,7-二(3,4-二甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮,为橙色固体(4.0克,34%)。HPLC-UV显示纯度>97%。1H NMR(60MHz,CDCl3),16.05(1H,bs),7.59(2H,d),6.76-7.26(6H,m),6.45(2H,d),5.79(1H,s),3.91(6H,s),3.89(6H,s)。
将碳酸钾(K2CO3)(1.74克,12.6mmol)加入到(1E,6E)-1,7-二(3,4-二甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮(1克,2.52mmol)在无水二甲基亚砜(DMSO)(5ml)中的溶液中,然后加入碘甲烷(MeI)(0.79ml,12.6mmol),将该混合物在室温(25℃)下搅拌24小时。此时,TLC[(30μL等分试样至饱和NaCl:EA(400μL:400μL)中;用EA:己烷(45:55)洗脱]显示形成主要产物。将该混合物再搅拌24小时并在EA(30ml)和饱和氯化钠(NaCl)(30ml)之间分配。有机层用Na2SO4干燥,过滤,减压除去溶剂,得到橙色油状物(1.2克)。粗产物通过硅胶FC纯化,用EA:己烷(45:55)洗脱,得到纯的式2产物,为浅黄色固体(895mg,85%)。HPLC-UV显示纯度>97%;LC-MS(ESI+)显示预期质量[M+H]+425.4(100%);1H NMR(60MHz,CDCl3),7.64(2H,d),6.71-7.22(6H,m),6.58(2H,d),3.89(6H,s),3.84(6H,s),1.43(6H,s)。
式4化合物的合成
Figure BDA0002168021710000161
将硼氢化钠(230mg,6.0mmol)加入到四氢姜黄素(1.12克,3.0mmol)在无水四氢呋喃(THF)(15mL)中的溶液中,并将该溶液在室温下搅拌5小时。此时,TLC[(30μL等分试样至饱和NH4Cl:EA(400μL:400μL)中;用EA:己烷(75:25)洗脱]显示形成主要产物。将反应混合物用0.3N HCl(150ml)稀释,并用EA(3×50mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥,过滤,减压除去溶剂,得到无色油状物(1.2克)。粗产物经硅胶FC纯化,用EA:己烷(80:20)洗脱,得到纯的式4产物,为无色凝胶(1.0克,89%)。HPLC-UV显示纯度>99%;LC-MS(ESI+)显示预期质量[M+H]+341.1(-2H2O);1H NMR(400MHz,CDCl3)6.67-6.81(6H,m),3.99(1H,m),3.90(1H,m),3.87(6H,s),2.61-2.69(4H,m),1.61-1.78(6H,m)。
式5化合物的合成
Figure BDA0002168021710000171
将碳酸钾(11.1克,80.6mmol)加入到四氢姜黄素(6克,16.1mmol)在无水二甲基甲酰胺(DMF)(45ml)中的溶液中,然后加入MeI(5.0ml,80.6mmol)并在室温下搅拌该混合物72小时。此时,TLC[20μL等分至1N HCl:EA(400μL:400μL);用EA:己烷:DCM(5:30:65)洗脱]显示形成产物并且没有起始原料。将反应混合物在EA(400ml)和水(400ml)之间分配,分离各层,有机层用饱和NaCl(200ml)洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,减压除去溶剂,得到黄色油状物(7.2克)。通过硅胶FC纯化粗产物,用EA:己烷:DCM(5:30:65)洗脱,得到纯产物1,7-二(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基庚烷-3,5-二酮,为无色油状物,静置后结晶(5.43克,79%)。HPLC-UV显示纯度>99%;LC-MS(ESI+)显示预期质量[M+H]+429.5;1H NMR(60MHz,CDCl3),6.62-6.67(6H,m),3.80(6H,s),3.77(6H,s),2.64(4H,t),2.61(4H,t),1.21(6H,s)。
将硼氢化钠(1.10克,29.2mmol)加入到1,7-二(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基庚烷-3,5-二酮(2.5克,5.8mmol)在MeOH(60ml)中的溶液中,并将该溶液在室温下搅拌30分钟。此时,TLC[(20μL等分试样至饱和NH4Cl:EA(400μL:400μL);用EA:己烷(1:1)洗脱]显示产物的清洁形成。将反应混合物倒入冰冷却的饱和NH4Cl(200ml)中,然后加入DCM(200ml),剧烈搅拌该混合物5分钟,分离各层,有机层用Na2SO4过滤,减压除去溶剂,得到无色凝胶(2.6克)。粗产物通过硅胶FC纯化,用EA:己烷(1:1)洗脱,得到纯的式5产物,为无色固体(2.45克,97%)。HPLC-UV显示纯度>97%;LC-MS(ESI+)显示预期质量[M+H]+433.5;1H NMR(60MHz,CDCl3),6.75-6.89(6H,m),3.49-4.01(15H,m),2.61-2.87(4H,m),1.62-2.03(4H,m),0.95-0.97(3H,m),0.79-0.80(3H,m)。

Claims (7)

1.个人护理组合物,其包含:
(i)选自以下组中的化合物
(1E,6E)-1,7-二(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(式2),
Figure FDA0003523439390000011
和1,7-二(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基庚烷-3,5-二醇(式5)
Figure FDA0003523439390000012
及(ii)局部可接受的基料,其包含至少0.1%的香料。
2.根据权利要求1的组合物,其中式2的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的:
(i)(步骤1):使3,4-二甲氧基苯甲醛与2,4-戊二酮缩合生成(1E,6E)-1,7-二(3,4-二甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮;及
(ii)(步骤2):使(1E,6E)-1,7-二(3,4-二甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮发生甲基化,得到式2的化合物。
3.根据权利要求1的组合物,其中式5的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的:
(i)(步骤1):用甲基化剂使四氢姜黄素发生甲基化,生成1,7-二(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基庚烷-3,5-二酮;及
(ii)(步骤2):使用还原剂还原1,7-二(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基庚烷-3,5-二酮,得到式5的化合物。
4.根据权利要求1至3之一的组合物,其中所述组合物是滚涂、含推进剂的组合物、凝胶或棒的形式。
5.为身体的局部表面提供止汗剂的非治疗方法,其包括施用根据权利要求1至4之一的个人护理组合物的步骤。
6.根据权利要求1的化合物在制备用于减少汗液的个人护理组合物中的非治疗用途。
7.根据权利要求1的化合物作为止汗活性物质的非治疗用途。
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