CN110305089A - 一种一步合成抗疟桉烷倍半萜二聚体类化合物的方法 - Google Patents

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姜北
肖朝江
沈怡
陈浩
王敏
沈磊
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans

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Abstract

本发明涉及一种一步合成抗疟桉烷倍半萜二聚体类化合物的方法，属于药物合成领域。本发明所述桉烷倍半萜二聚体类化合物具有式（I）所示结构，其中，R1和R2为其他化合物残基。本发明式（I）所示化合物的制备方法简单易行，环境污染少，能耗低，重现性好，可用于式（I）所示桉烷倍半萜二聚体类化合物的大量制备。

Description

一种一步合成抗疟桉烷倍半萜二聚体类化合物的方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种一步合成抗疟桉烷倍半萜二聚体类化合物的方法。
技术背景：
疟疾是严重危害人类健康的寄生虫病之一。2017年，全球大约2.19亿疟疾病例发生于疟疾流行国家和地区，因疟疾死亡人数达43.5万。值得注意的是，尽管全球疟疾死亡数从2010的60.7万降至2017年的43.5万，但疟疾发病人数却从2015的2.14亿例增加到2017年的2.19亿例，呈现明显的逐年上升趋势（World Malaria Report 2018. Geneva：WorldHealth Organization，2018）。经过几代人的努力，从建国初期高达3000万例的疟疾发病人数，到2016年的3321例，并且其中99.9%的疟疾病例为境外输入性病例（2016年全国疟疾疫情分析. 中国寄生虫学与寄生虫病杂志, 2017，35（6）：515-519），我国疟疾防治工作可谓成绩卓著。但是由于西藏和云南两省地理位置特殊，与印度、尼泊尔、缅甸和越南等周边疟疾高发的南亚、东南亚国家接壤，边民来往十分频繁，传染源输入无法杜绝等因素，至今云南边境地区和西藏林芝地区本地疟疾病例依然存在。因此，我国疟疾防治形势依然不容乐观。
奎宁和青蒿素类药物仍然是目前临床上用于治疗疟疾的主要药物（Guidelinesfor the Treatment of Malaria. Third edition. Geneva：World HealthOrganization，2015）。由于长期使用氯喹和青蒿素，其疟原虫抗药株已逐步显现（Thespread of artemisinin-resistant Plasmodium falciparumin the Greater Mekongsubregion：a molecular epidemiology observational study. Lancet InfectiousDiseases，2017，17（5）：491-497；Global extent of chloroquine-resistant Plasmodium vivax:：a systematic review and meta-analysis. Lancet Infectious Diseases，2014，14（10）：982-991；World Malaria Report 2018. Geneva：World HealthOrganization， 2018）。为寻找新型抗疟药物，我们前期对采自滇西地区的近千种植物进行活性筛选，从中发现九子母属（Dobinea）植物具有较好的抗疟活性。随后我们从该属植物中获得一系列具有抗疟疾活性的桉烷倍半萜（姜北, 肖朝江, 沈怡, 陈浩, 崔淑君, 沈磊,董相, 王敏. 桉烷倍半萜类化合物及其药物组合物和制备方法与应用：中国，201910256130.4 [P]. 2019-4-8.）。为解决植物中抗疟桉烷倍半萜二聚体类化合物含量较低的问题，我们又利用桉烷倍半萜单体化合物，通过傅克反应一步合成该属植物中的一类具有抗疟活性的桉烷倍半萜二聚体类化合物。
发明内容：
本发明旨在提供一种一步合成抗疟桉烷倍半萜二聚体类化合物的方法。
本发明所述的烷倍半萜二聚体类化合物具有式（I）所示结构：
。
其中：R1为苯甲酰基（Bz）,α-羟基-β-氨基苯丙酰基（Phe）,当归酰基（Ang），巴豆酰基（Tig），千里光酰基（Sen）或乙酰基（-Ac）；
；
R2为氢（-H），羟基（-OH），甲氧基（-OCH3）或乙酰氧基（-OAc）；
R1可为同一或不同残基，R2亦可为同一或不同残基。
本发明式（I）所示化合物的制备方法简单易行，环境污染少，能耗低，重现性好，适合于工业化生产。
本发明所提供的制备方法为：将式（II）所示化合物溶于有机溶剂后和丙酮至于反应器中，在Lewis酸或质子酸催化下，0-80 oC，搅拌2-24 h，即得（I）式所示桉烷倍半萜二聚体类化合物，其合成反应式如下：
。
上述式（II）化合物中，R1为苯甲酰基（Bz），α-羟基-β-氨基苯丙酰基（Phe）,当归酰基（Ang），巴豆酰基（Tig），千里光酰基（Sen）或乙酰基（-Ac）；R2为氢（-H），羟基（-OH），甲氧基（-OCH3）或乙酰氧基（-OAc）；式（II）化合物可为两分子同一化合物或取代不同的两化合物。
上述制备方法中，式（II）所示化合物和丙酮的摩尔比为1:0.5-5。
上述制备方法中，式（II）所示化合物和酸液的摩尔比为1:0.01-0.5。
本发明所述有机溶剂为能溶解式（II）所示化合物的不溶于水的一类常用有机化合物。优选甲醇、乙醇、丙醇、和丙酮。
本发明所述Lewis酸和质子酸为药物合成领域常规的酸性物质。优选盐酸、硫酸、硝酸、甲酸和乙酸。
本发明中，用TLC或者HPLC检测反应是否完成。
本方法所述的制备方法中，反应完成后还包括后处理过程。
具体地说，所述后处理为：在反应液中加入NaHCO3猝灭，用乙醚或乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品，经柱层析纯化得到式（I）所示目标化合物。
具体实施方式：
下面用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，可以使本专业人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：
本发明抗疟桉烷倍半萜二聚体类化合物1的制备：
将化合物1a（66.4 mg，0.2 mmol）和丙酮（22 μL）溶于一个盛有1 mL乙醇的10 mL圆底烧瓶中，加入2滴盐酸溶液（2 mol/L），室温下搅拌12小时。TLC显示反应完成，加入5 mLNaHCO3溶液终止反应，用5 mL乙醚萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品，经柱层析（石油醚/乙酸乙酯，15:1）纯化得到化合物1（42 mg，收率60%）。

Claims (5)

1.下述通式（I）化合物，
其中：R1为苯甲酰基（Bz）,α-羟基-β-氨基苯丙酰基（Phe）,当归酰基（Ang），巴豆酰基（Tig），千里光酰基（Sen）或乙酰基（-Ac）；
；
R2为氢（-H），羟基（-OH），甲氧基（-OCH3）或乙酰氧基（-OAc）；
R1可为同一或不同残基，R2亦可为同一或不同残基。
2.权利要求1所述式（I）化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：将式（II）所示化合物溶于有机溶剂后和丙酮至于反应器中，在Lewis酸或质子酸催化下，0-80 oC，搅拌2-24 h，即得（I）式所示桉烷倍半萜二聚体类化合物，其合成反应式如下：
。
3.如权利要求2所述式（II）化合物，其特征在于，R1为苯甲酰基（Bz）,α-羟基-β-氨基苯丙酰基（Phe）,当归酰基（Ang），巴豆酰基（Tig），千里光酰基（Sen）或乙酰基（-Ac）；R2为氢（-H），羟基（-OH），甲氧基（-OCH3）或乙酰氧基（-OAc）；式（II）化合物可为两分子同一化合物或取代不同的两化合物。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式（II）所示化合物和丙酮的摩尔比为1:0.5-5。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式（II）所示化合物和酸液的摩尔比为1:0.01-0.5。
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