CN1102932C - 20(s)－喜树碱的水溶性类似物，制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(1)的20(S)-喜树碱的新型水溶性C-环类似物。所有式(1)化合物均是由具有20(S)-手性碳的通式(2)化合物制得。式(1)化合物具有有效的抗癌和抗病毒性能。本发明还提供了另一种制备式(1)的已知C-5取代化合物的方法。

Description

20(S)-喜树碱的水溶性类似物，制备方法和用途
本发明涉及通式(1)的20(S)-喜树碱的新型水溶性C-环类似物。
在上式1中，R1、R2、R3和R4各自相同或不同，表示氢、羟基、低级烷氧基、芳氧基、低级链烷酰基、硝基、氰基、卤素、羧基、羰氧基、氨基、取代氨基、低级烷基、取代低级烷基或R2和R3结合在一起表示-O-(CH2)n-O-，其中n＝1或2；R5表示氢、低级烷基、取代低级烷基、低级芳烷基、羟甲基、羧甲基、氨甲基；其中氨基为一或二取代的取代氨甲基，其中两个取代基各自独立或结合在一起形成5或6元环体系，所述环体系含有碳且任意性含有一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子。环体系中原子数量为5或6。
当R表示氢时，R6表示低级烷氧基；羰氧基；氰基；硝基；硫代；硫代烷基；硫代芳基；酰胺或氨基，其中氨基可为未取代、一或二取代的，其中两个取代基各自独立或结合在一起形成含3至8个原子的环体系，所述环体系含有碳且任意性含有一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子；苯氧基，苯基，苯甲酰基或苄基，其中苯基可为未取代或被一、二或三个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、羧基、硝基、酰氨基、氨基或取代氨基、硫代烷氧基、苯基、苄基、低级烷基或取代低级烷基；环烷基或环烷基低级烷基，其中环为3元至7元全部为碳原子的环体系；被杂环取代的低级烷基，其中具有3-7个原子的杂环体系包含碳和至少一个选自氧、氮和硫的杂原子，杂环体系中原子数量为3至7；低级链烷酰基；低级链烯基；取代低级烷基或取代低级链烯基，其中取代基可为卤素、羟基、苄氧基、羰氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、氰基、硫代、硫代烷基、硫代芳基、芳基、杂芳基、硝基、酰氨基或氨基，其中氨基可为未取代或一或二取代的，其中两个取代基各自独立或结合在一起形成含3至8个原子的环体系，所述环体系含有碳且任意性含有一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子；或R6表示COOR′，其中R′表示氢、低级烷基、取代低级烷基或低级芳烷基；或
当R表示低级烷基；低级链烯基；低级链烷酰基；取代低级烷基；取代低级链烷酰基；苯基，苄基或苯甲酰基，其中苯基可为未取代或取代的；或低级烷氧基羰基时，R6表示苯基；苯甲酰基；氰基；硝基；低级链烷酰基或COOR′，其中R′表示氢、低级烷基、低级芳烷基或取代低级烷基。
所有式1的新化合物均是20(S)-异构体，基本上不含对应的20(R)-异构体。
所有这些式1化合物均是由具有20(S)-手性碳的通式12化合物制得，
Figure C9719525500101
其中R1至R5定义如上文。
式2的20(S)-喜树碱为具有强抗癌活性的生物碱，
它是由Wall及其同事于1966年首先从旱莲木植物中分离得到的。但是由于其对人具有不可接受的副作用且由于低水溶性和高毒性问题，因此将其研制成作为治疗癌症的有效药物的努力被放弃。自从Liu及其同事于1985年发现其作为拓扑异构酶I的抑制剂的作用机理后(L.F.Liu等人， 生物化学杂志( J.Biol.Chem.)， 260 14873(1985))，人们才再一次投入力量对喜树碱进行研究。
在过去的30年中，为了解决喜树碱的这种低水溶性和高毒性问题，世界上多个研究小组已经制备和研究了大量喜树碱类似物，包括改性环A-E或在式2喜树碱的所有五个环上引入许多取代基[M.E.Wall等人，医学化学杂志(J.Med.Chem.)， 36，2689(1993)；R.P.Hertzberg等人，医学化学杂志(J.Med.Chem.)，715(1989)；S.W.Sawada等人，化学药学通报(Chem.Pharm.Bull)， 41(2)，310(1993)]。在这些至今所制得的各种喜树碱类似物中，仅有两种类似物在目前市场上作为抗癌药物出售，它们是式3的CPT-11[化学药学通报(Chem.Pharm.Bull)， 39，1446(1991)]，
Figure C9719525500111
式4的拓扑烷(topotecan)[压学化学杂志(J.Med.Chem.)， 34，98(1991)]，另一化合物，即式5的9-氨基喜树碱[医学化学杂志， 29，2358(1986)]目前正在进行III期临床试验，
Figure C9719525500113
对式2喜树碱的结构-活性关系(SAR)的广泛研究[M.E.Wall等人，医学化学杂志( J.Med.Chem.)， 36，2689(1993)]表明喜树碱中20(S)-α-羟基-δ-内酯(E-环)结构对其活性是必需的。然而，根据Ejima等人的最新报道，在C-20位上利用氨基替代羟基可得到化合物如式6的7-乙基-10-甲氧基喜树碱衍生物[A.Ejima等人，化学药学通报(Chem.Pharm.Bull)， 40(3)，683(1992)]，
Figure C9719525500121
该化合物显示出体内抗癌活性比式7的20(RS)-喜树碱增加。还是在另一份报告中(Lawrence Snyder等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，59，7033(1994))，式8的18-去甲脱水喜树碱类似物，对拓扑异构酶I活性显示出了有效的喜树碱类抑制。这两份报告与喜树碱中的20(S)-α-羟基官能团是其生物活性的必需特征的假设相反。
基于对至今从文献中制得的喜树碱类似物所获得的结构-活性结果，可得到如下结论：在式2喜树碱的C-9和C-7位上进行取代基改性对通过赋予E-环内酯稳定性而增强抗癌活性起着重要的作用[T.G.Burke等人，医学化学杂志(J.Med.Chem.)， 37，40(1994)]。人们也已经认识到，该内酯部分的开放形式，即“羧酸酯形式”的治疗效果比闭合的“内酯形式”差[Hertzberg等人，医学化学杂志(J.Med.Chem.)，32，715(1989)；J.M.Covey，C.Jaxel等人，癌症研究(Cancer Research)，49，5016(1989)；Giovanella等人，癌症研究(Cancer Research)， 51，3052(1991)]。T.G.Burke等人最近在被称为“人血清白蛋白”(HSA)的蛋白质的存在下对各种喜树碱类似物的“闭合内酯形式”的稳定性研究表明在37℃、在HSA的存在下，化合物如式3的CPT-11和式9的7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)
Figure C9719525500131
和式4的拓扑烷显示出在平衡时，内酯形式的百分数(％)高于式2的20(S)-喜树碱和式5的9-氨基喜树碱[T.G.Burke和Zihou Mi.，医学化学杂志(J.Med.Chem.)， 37 40(1994)；同上，生物化学(Biochemistry)，33，12540(1994)]。基于这些研究，人们认识到对影响喜树碱类似物的内酯-羧酸酯平衡的因素的理解成为在喜树碱系列中设计新型治疗有效候选药物的重要决定因素。
尽管为了得到新的CPT类似物而迅速采纳在喜树碱的环A和B上进行取代基改性，但鉴于Sawada等人所进行的研究工作，喜树碱的环“C”类似物受到限制，Sawada等人声称喜树碱C-5位上的取代基导致喜树碱的抗癌活性降低并产生不活泼类似物[Sawada S.等人，化学药学通报(Chem.Pharm.Bull.)，39(10)，2574(1991)]。由Sawada等人提出的C-5取代喜树碱(JP58,154,584；US4,513,138；US4,473,692；US4,545,880；US4,339,282)具有结构式10，其中R表示羟基、低级烷基、低级烷氧基或酰氧基；9-位上的R1为氢、甲氧基，10-位上的R1为氢、羟基、低级烷氧基、酰氧基、SH、硫代烷基、硫代酰基、硝基、氨基、烷氨基、酰基氨基或卤素；R2表示氢、低级烷基、低级芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe或CH2OR′，其中R′表示低级烷基或酰基。
包括通过在N，N-二甲基甲酰胺和4-哌啶子基哌啶中于20(S)-喜树碱上与甲醛反应制备5-羟甲基喜树碱的K.H.Lee等人的最近研究结果[生物有机医学化学通讯(Bio.Org.MedChem.Lett.)， 5(1)，77(1995)]表明这些化合物的抗癌活性降低。再者，Danishefsky等人通过完全合成方法制备了一些C-5取代的20(RS)-喜树碱衍生物[US5,391,745和US5,446,047]。
然而合成制得的式11的5-取代喜树碱衍生物[Terasawa等人，杂环(Heterocycles)， 38，81(1994)]据称抗癌活性与20(S)-喜树碱相当。
Figure C9719525500141
Fukuda等人(生化药理学(Biochemical Pharmacology)，第34卷，第8期，PP.1225-1230，1985)公开了下式化合物：
Figure C9719525500142
JP57 116 074公开了下式化合物：
Figure C9719525500151
GB-A-2 056 973公开了下式化合物：
Figure C9719525500152
考虑到所有这些因素，我们将研究重点集中在20(S)-喜树碱上，目的在于设计能够显示出水溶性和溶液中内酯形式的稳定性均提高的新喜树碱类似物。我们发现了为此目的的于醇溶剂中的氧化反应。所得发现导致发现了一种新的合成转变，可在式14的20(S)-喜树碱的C-5位上引入各种烷氧基，其中R1至R6定义如上文，其主题物质公开在我们的序号为08/771,391、代理人登记序号为 U11024-5的共同未决专利申请中。
这里提供了一种制备式14化合物的方法，其中R1、R2、R3和R4各自相同或不同，表示氢、羟基、芳氧基、低级烷氧基、低级链烷酰基、硝基、氰基、卤素、羧基、羰氧基、氨基、取代氨基、低级烷基、取代低级烷基或R2和R3一起表示-O-(CH2)n-O-，其中n＝1或2；R5表示氢、低级烷基、取代低级烷基、低级芳烷基、羟甲基、羧甲基、氨甲基、取代氨甲基，其中氨基可为一或二取代的，其中两个取代基各自独立或结合在一起形成总原子数为5-6的环体系，所述环体系含有碳且任意性含有一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子；以及R6表示氢；苯基或苄基，其中苯基可为未取代或被一、二或三个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、硝基、氨基或取代氨基、低级烷基、取代低级烷基；环烷基或环烷基低级烷基，其中环为3元至7元全部为碳原子的环体系；由杂环取代的低级烷基，其中杂环体系总共具有3至7个原子，该环体系含碳和至少一个如氧、氮或硫的杂原子；低级链烷酰基；苯甲酰基，其中苯基可为未取代或取代的；低级链烯基；低级烷基；取代低级烷基，取代低级链烯基或取代低级链烷酰基，其中取代基可为卤素、羟基、低级烷氧基、芳氧基、硫代、硫代烷基、硫代芳基、芳基或杂芳基、羧基、氰基、硝基、酰氨基或氨基，其中氨基可为未取代或一或二取代的，其中两个取代基各自独立或结合在一起形成5或6元环体系，所述环体系含有碳和任意性含有一或两个选自氧、氮或硫的杂原子，环体系中的总原子数为5或6；条件是(i)当R1为甲氧基时，R6不为氢或低级烷基；(ii)当R2为羟基、低级烷氧基、硫代烷基、硝基、氨基、烷氨基、酰基氨基和卤素时，R6不为氢或低级烷基；(iii)当R5为低级烷基、低级芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe或CH2OR″，其中R″表示低级烷基或酰基时，R6不为氢或低级烷基；(iv)当R1为甲氧基时，R2为羟基、低级烷氧基、硫代烷基、硝基、氨基、烷氨基、酰基氨基或卤素时，R5为低级烷基、低级芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe或CH2OR″，其中R″表示低级烷基或酰基时，R6不为氢或低级烷基；(v)当R1至R5表示氢时，R6不为氢或低级烷基，该方法包括，
(i)在酸和氧化剂存在下，将式16化合物
Figure C9719525500171
其中R1至R5定义如上文，所述氧化剂为铁盐，与式R6-OH化合物反应，其中R6表示低级烷基、低级链烯基、(C3-C7)环烷基、卤代烷基或羟烷基，得到式12化合物和式17化合物，
Figure C9719525500172
其中R1、R2、R3、R4、R5定义如上文；
(ii)通过常规方法分离步骤(i)制得的式12和17的化合物；
(iii)通过常规方法水解式17化合物，得到另外量的式12化合物；
(iv)在酸存在下，将式12化合物与式R6-OH化合物反应，得到式14化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5定义如上文及R6定义如上。
式14的这些5-烷氧基喜树碱的官能团转变生成大量新的式1C-5-C-取代20(S)-喜树碱类似物，这形成了本发明的主题物质。
因此，本发明发现了一种容易且通用的半合成方法，通过该方法可事实上将文献中已知的各种喜树碱衍生物转变成许多C-5取代的喜树碱类似物。在另一份申请序号为 08/771,390、代理人登记序号为 U 011025-3的共同未决专利申请中，我们描述并要求保护式15化合物，
Figure C9719525500181
其中X表示NH或NR基团。
因此，本发明提供了一种制备各种式1的C-5-C-取代20(S)-喜树碱衍生物(其中R6定义如上)的新方法，该方法是以式12化合物为起始原料，其中R1至R5定义如上文。进一步地，由式1化合物表示的环A、B和C上的大量取代基具有改进的水溶解度，为每毫升1mg至每毫升5mg。由本发明制得的所有化合物均显示出了对许多人体肿瘤细胞系具有显著的体外抗癌活性。
                      发明详述
本发明特别提供了式1的20(S)-喜树碱的C-5-C-取代水溶性类似物，
Figure C9719525500183
其中基团R、R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如上文。在本发明中，这些化合物中由R、R1-R6表示的术语具有如下定义。
术语“低级烷基”是指含1至8个碳原子的一价、支链或直链烃链。烷基的代表性实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基和辛基。
术语“低级链烯基”是指含1至8个碳原子且具有sp或sp2碳中心的支链或直链烃链。链烯基的代表性实例为乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、异丙烯基、异丁烯基、proparginyl、己烯基和辛烯基。
术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴或氟。术语“卤代烷基”是指被卤素，优选氟、溴或氯取代的烷基。卤代烷基的代表性实例为氯乙基、溴丙基、氟乙基、三氟乙基、三氯乙基和三氟丁基。
术语“低级烷氧基”是指通过氧键与该分子的其余部分相连的如上文定义的低级烷基。这些基团的代表性实例为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基。
术语“低级链烷酰基”是指通过羰基与该分子的其余部分相连的如上文定义的低级烷基或低级链烯基。这些基团的代表性实例为乙酰基、丙酰基、丙烯酰基、巴豆酰基(crotanoyl)、丁酰基、戊酰基和异戊酰基。
术语“氨基烷基”指被氨基取代的上述低级烷基。氨基烷基的代表性实例为2-氨基丙基、4-氨基丁基和5-氨基戊基。氨基也可是一或二取代氨基，这些取代氨基的代表性实例为二甲氨基、二乙氨基、二苄氨基、乙基异丙氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代和哌嗪子基。
术语“杂原子”是指氧、氮或硫。术语“芳基”或“杂芳基”表示具有5或6元环的芳族基团，可选自苯基、联苯基、萘基、吡啶基、喹啉、异喹啉、吲哚、吡咯、呋喃、苯并呋喃、噻吩、嘧啶、噻唑烷和咪唑。
用于本发明的术语“取代苯基”是指被取代基取代的苯基，所述取代基选自羟基、低级烷基、卤代烷基、苯基、苄基、卤素、低级烷氧基、硫代烷氧基、苄氧基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、氨基和烷氨基。这类基团的实例为4-羟基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、N，N-二甲基氨基苯基和4-甲氧羰基苯基。用于本发明的术语“取代烷基”是指被取代基取代的烷基，所述取代基选自羟基、烷基、卤代烷基、苯基、苄基、卤素、烷氧基、硫代烷氧基、苄氧基、羧基、羰氧基、氰基、硝基、酰氨基、氨基和烷氨基。这类基团的实例为氟乙基、氯丙基、羟乙基、甲氧基丙基、N，N-二乙氨基乙基、N-苯甲酰基氨基丙基、三氟乙氧基乙基、苯氧基乙基、甲氧羰基乙基、(对-氟苯甲酰氧基)乙基、氨基丙基和2-硫代乙基。
用于本发明的术语“取代氨基”是指被取代基取代的氨基，所述取代基选自羟基、烷基、卤代烷基、苄基、苯甲酰基、烷氧基、羧基、酰氨基、氨基和烷氨基。这类基团的实例为N，N-二乙氨基、N-苯甲酰氨基、N-甲氧基氨基、N-乙氧羰基氨基和N-氯乙氨基。另外，氨基上的两个取代基可结合在一起形成5或6-元环体系，所述环体系可由吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、咪唑啉子基或噻唑烷子基表示。
在我们的序号为 08/771,391、代理人登记序号为 U011024-5的共同未决专利申请中，我们描述并要求保护式12化合物及其制备方法，
Figure C9719525500201
其中R1、R2、R3和R4各自相同或不同，表示氢、羟基、低级烷氧基、芳氧基、低级链烷酰基、硝基、氰基、卤素、羧基、羰氧基、氨基、取代氨基、低级烷基、取代低级烷基或R2和R3结合在一起表示-O-(CH2)n-O-，其中n＝1或2；R5表示氢、低级烷基、取代低级烷基、低级芳烷基、羟甲基、羧甲基、氨基甲基或取代氨基甲基，其中氨基可为一或二取代的，其中两个取代基为独立的或可结合在一起形成5或6元环体系，所述环体系含有碳且任意性含有一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子。
使用式12化合物，我们制备了本发明描述的式1化合物。
由此，本发明还提供了一种制备通式1化合物的方法，其中R1、R2、R3和R4各自相同或不同，表示氢、羟基、低级烷氧基、芳氧基、低级链烷酰基、硝基、氰基、卤素、羧基、羰氧基、氨基、取代氨基、低级烷基、取代低级烷基或R2和R3结合在一起表示-O-(CH2)n-O-，其中n＝1或2；R5表示氢、低级烷基、取代低级烷基、低级芳烷基、羟甲基、羧甲基、氨甲基；其中氨基可为一或二取代的，其中两个取代基各自独立或结合在一起形成5或6元环体系，所述环体系含有碳且任意性含有一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子。环体系中原子数量为5或6。
当R表示氢时，R6表示低级烷氧基；羰氧基；氰基；硝基；硫代；硫代烷基；硫代芳基；酰胺或氨基，其中氨基可为未取代、一或二取代的，其中两个取代基各自独立或结合在一起形成含3至8个原子的环体系，所述环体系含有碳且任意性含有一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子；苯氧基，苯基，苯甲酰基或苄基，其中苯基可为未取代或被一、二或三个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、羧基、硝基、酰氨基、氨基、取代氨基、硫代烷氧基、苯基、苄基、低级烷基或取代低级烷基；环烷基或环烷基低级烷基，其中环可为3元至7元全部为碳原子的环体系；被杂环取代的低级烷基，其中具有3至7个原子的杂环体系包含碳和至少一个选自氧、氮和硫的杂原子；低级链烷酰基；低级链烯基；取代低级烷基或取代低级链烯基，其中取代基可为卤素、羟基、苄氧基、羰氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、氰基、硫代、硫代烷基、硫代芳基、芳基、杂芳基、硝基、酰氨基或氨基，其中氨基可为未取代或一或二取代的，其中两个取代基各自独立或结合在一起形成含3至8个原子的环体系，所述环体系含有碳且任意性含有一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子；或R6表示COOR′，其中R′表示氢、低级烷基、取代低级烷基或低级芳烷基；当R表示低级烷基；低级链烯基；低级链烷酰基；取代低级烷基；取代低级链烷酰基；苯基，苄基或苯甲酰基，其中苯基可为未取代或取代的；或低级烷氧基羰基时，R6表示苯基；苯甲酰基；氰基；硝基；低级链烷酰基或COOR′，其中R′表示氢、低级烷基、低级芳烷基或取代低级烷基，该方法包括：
(i)在存在适当酸或碱或金属如锂或锌的反应条件下，将式12化合物，
Figure C9719525500221
其中R1至R5定义如上文1所述，与式R6-CH2-J化合物反应，其中R6表示低级烷基、取代低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、低级链烷酰基、低级链烯基、氰基、硝基、硫代、硫代烷基、硫代芳基、苯氧基、苯基、苄基或苯甲酰基或COOR′基团，其中R′为低级烷基或芳烷基，以及J表示卤素、三烷基甲硅烷基、三烷基锡、三苯基鏻盐或其衍生物、三烷基鏻盐或其衍生物或J可表示MgG，其中G为除氟之外的卤素，得到式13化合物，
Figure C9719525500222
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如上文；
(ii)将式13化合物，其中R1至R5如上文定义及R6表示COOR′，其中R′为低级烷基，与无机碱反应，然后酸化，得到式13化合物，
Figure C9719525500231
其中R1至R5定义如上文，R6为COOH基团；
(iii)在酸存在下，将式13化合物，其中R1至R5定义如上文，R6为COOH基团，与式R′-OH化合物反应，其中R′表示低级烷基、芳烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基或氨烷基，得到式13化合物，
Figure C9719525500232
其中R1至R5定义如上文，R6为COOR′基团，R′表示低级烷基、芳烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基或氨烷基；
(iv)将式13化合物，其中R1至R5定义如上文，R6为COOH基团，与式NHR7R8胺反应，其中R7和R8各自独立地相同或不同，表示氢、低级烷基、卤代烷基、羟烷基或氨烷基或R7和R8结合在一起形成含碳和至少一个选自氧、硫或氮的杂原子的5至8元环体系，得到相应的式13酰胺，
Figure C9719525500233
其中R1至R5定义如上文，R6为CONR7R8基团，其中R7和R8各自独立地相同或不同，表示氢、低级烷基、卤代烷基、羟烷基或氨烷基或R7和R8结合在一起形成含碳和至少一个选自氧、硫或氮的杂原子的5至8元环体系；
(v)在碱存在下，将式13化合物，其中R6表示苯基、苯甲酰基、氰基、硝基、低级链烷酰基或COOR′基团(其中R′表示氢、取代低级烷基、低级烷基或芳烷基)或基团NR7R8(其中R7和R8定义如步骤(iV))，与式R-G试剂反应，其中R不为氢，G表示卤素，得到式1化合物，
Figure C9719525500241
其中R表示低级烷基、取代低级烷基、低级链烯基、低级链烷酰基、取代低级链烷酰基、苯基、苄基或苯甲酰基，其中苯基可为未取代或取代的，以及R1至R5定义如上文。
由此，本发明 首次研制出了利用半合成方法，以式12化合物为起始原料制备式1的C-5取代喜树碱衍生物的方法。由本发明方法制得的式1化合物由此代表了含新产生的C-5手性中心的非对映体。的确，通式1化合物是以20(S)、5(R)和20(S)、5(S)非对映体混合物形式分离的。然而，通过常规的分析技术，两种非对映体也被分离成其单个旋光纯物质。
一般地，其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如上文的式1化合物可以根据本发明描述的方法以式12化合物为起始原料而合成得到，通过实施例部分中的实施例可得到进一步说明。
根据本发明的方法，式13的C-5取代碳衍生物可通过在存在适当酸或碱或金属如锂、钠或锌的反应条件下，将式12化合物(其中R1至R5定义如上文)与式R6-CH2-J化合物反应而制备，其中R6表示低级烷基、取代低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、低级链烷酰基、低级链烯基、氰基、硝基、硫代、硫代烷基、硫代芳基、苯氧基、苯基、苄基、苯甲酰基或COOR′，其中R′表示低级烷基或低级芳烷基，以及J表示卤素、三烷基甲硅烷基、三烷基锡、三苯基鏻盐或其衍生物、三烷基鏻盐或其衍生物或J也可表示Mg-G，其中G为除氟之外的卤素。用于反应的酸可选自无机酸，如盐酸、硫酸或路易斯酸如BF3-醚合物、四氯化钛、氯化锡、氯化锌或氯化亚锡。用于反应的碱可选自氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲氨基吡啶、二环己基碳化二亚胺、六甲基二硅氮烷、锂碱如正丁基锂、仲丁基锂、六甲基二硅氮烷化锂(lithiumhexamethyldisilazide)、二异丙基氨化锂或甲醇钠、叔丁醇钾或叔戊醇钠。用于反应的溶剂可选自己烷、苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二氯甲烷和氯仿。反应可在-100℃至+100℃的温度范围内进行，优选-70℃至+80℃。
在步骤(ii)中，其中R1至R5定义如上文和R6表示COOR′(其中R′表示低级烷基)的式13化合物与有机碱反应，然后进行酸处理，得到其中R1至R5定义如上文和R6表示COOH的式13化合物。用于反应的无机碱可选自溶解在水介质中的氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠或碳酸锂。反应可在20℃至100℃的温度范围内进行。
为了得到式13化合物，其中R6表示COOR′(其中R′表示低级烷基、芳烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基或氨烷基)，在如本发明步骤(iii)的酸存在下，将其中R1至R5定义如上文和R6表示COOH的式13化合物与式R′-OH化合物反应，其中R′表示低级烷基、芳烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基或氨烷基。用于反应的酸可选自无机酸，如盐酸、硫酸或路易斯酸如BF3-醚合物、四氯化钛、氯化锡、氯化锌或氯化亚锡。用于反应的溶剂可选自苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿。反应可在0℃至100℃的温度范围内进行，优选25℃至80℃。
类似地，在本发明方法步骤(iv)中，为了得到式13化合物，其中R6表示酰氨基，如CONR7R8，其中R7或R8各自独立地相同或不同，表示氢、低级烷基、卤代烷基、羟烷基或氨烷基或R7和R8结合在一起形成含碳和至少一个氧或氮原子的5或6元环体系，将式13化合物与伯或仲胺反应。用于本发明的胺可选自甲胺、乙胺、二乙胺、二甲胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、味唑和吡嗪。用于反应的溶剂可选自苯、甲苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿。反应可在20℃至100℃的温度范围内进行，优选25℃至80℃。
最后，根据本发明方法的步骤(v)所述，通过在碱的存在下，将式13化合物，其中R6表示苯基、苯甲酰基、氰基、硝基、低级链烷酰基或COOR′基团，其中R′表示氢、低级烷基、取代低级烷基或芳烷基，与式R-G试剂反应，其中G表示卤素，R除了氢之外，定义如上文，可得到式1化合物。用于该反应的碱可以是无机碱，如氢化钠、氢化钾、锂碱如正丁基锂、仲丁基锂、六甲基二硅氮烷化锂、二异丙基氨化锂或醇盐，如甲醇钠或叔丁醇钾。用于反应的溶剂可选自乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、苯、甲苯、甲醇、乙醇或叔丁醇。反应可在-78℃至+80℃的温度范围内进行。
本发明对研制作为新的一类C-环改性喜树碱类似物的5-C-取代20(S)-喜树碱衍生物具有特别重要的意义，该类似物可用作抗癌和/或抗病毒试剂。本发明还具有特别重要的意义，因为本发明研制和描述的方法具有高度的通用性且可适用于大规模制备通式1的喜树碱衍生物。
本发明研制和描述的方法将为获得在20(S)-喜树碱的环A和B上具有不同取代基的许多C-5-碳取代C-环类似物提供路径。在那些优选的化合物中，R1为硝基、氨基、氨烷基、羟基或甲氧基；R2为羟基、羰氧基或卤素；R2和R3结合在一起表示亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；R4为硝基；R5为乙基、氨甲基或哌嗪子基甲基；R6为羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、CHO基团、氰基或COOR′，其中R′为羟乙基、三氟乙基、氟乙基、氨乙基、取代氨乙基或乙酰氨基，其中氨基为未取代吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、二乙氨基或二异丙氨基。
代表性的式1化合物为：1)5-甲氧羰基甲基CPT2)5-(2′-氧代丙基)CPT3)5-乙氧羰基甲基CPT4)5-羧甲基CPT5)9-硝基-5-甲氧羰基甲基CPT6)9-硝基-5-(2′-氧代丙基)CPT7)9-硝基-5-羧甲基CPT8)10-羟基-5-甲氧羰基甲基CPT9)10-羟基-5-(2′-氧代丙基)CPT10)10-羟基-7-乙基-5-(2′-氧代丙基)CPT11)10-羟基-9-(N，N-二甲氨基甲基)-5-羧甲基CPT12)5-乙酰氨基CPT13)5-(2′-氧代吡咯烷子基乙基)CPT14)5-(2′-氧代哌啶子基乙基)CPT15)5-羧甲基喜树碱氟乙酯16)5-羧甲基喜树碱羟乙酯17)5-羧甲基喜树碱三氟乙酯18)9-甲氧基-5-乙氧羰基甲基CPT19)9-羟基-5-乙氧羰基甲基CPT20)9-甲氧基-5-羧甲基CPT21)5-(2′-羟乙基)CPT22)12-硝基-5-甲氧羰基甲基CPT23)12-硝基-5-(2′-氧代丙基)CPT其中CPT是指20(S)-喜树碱。
事实上，由本发明制得的大多数化合物在37℃下的水溶解度为每毫升1mg至5mg。进一步地，根据在美国马里兰州Bethesda的国家癌症研究所(NCI)进行的60人肿瘤细胞系测定得到的结果，本发明的几种化合物对各种人肿瘤细胞系显示出了良好的体外抗癌活性。表1和2所示的结果是根据下述的美国国家癌症研究所(NCI)的试验程序所进行的实验得到的：
每个试验化合物是通过从八种器官中获得的一组60人细胞系筛选的。在典型的方法中，将细胞悬浮液加入到96-孔微滴定板中，所述细胞悬浮液根据特定的细胞类型和所期望的目标细胞密度(基于细胞生长特征，每孔为5,000-40,000个细胞)稀释。为了稳定，接种被允许在37℃下预孵育24小时。在时间为零时，将100μl等分两倍于所需试验浓度的稀释液加入到微滴定板孔中。一般地，在五份10-倍稀释液中进行试验化合物的测定。用于试验的最高孔浓度为10-4M。然后，在5％ CO2气氛和100％湿度下，将细胞在药物(试验化合物)存在下进一步孵育48小时。在此时间结束后，通过三氯乙酸将粘着的细胞固定在板上，洗涤数次后，利用蛋白质染色剂Sulforhodamine B处理细胞层。然后利用自动分光光度板式读数器记录波长为515nm处的正比于蛋白质质量的光学密度。将读数传入微机，利用特殊研制的软件生成最终报告。表1
序号          化合物             IC50(μm)a
1)      5-甲氧羰基甲基CPT           16.2
2)      5-(2′-氧代丙基)CPT         8.31
3)      10-羟基-5-甲氧羰基甲基CPT   4.89
4)      9-硝基-5-(2′-氧代丙基)CPT  1.00
5)      9-硝基-5-甲氧羰基甲基CPT    15.8
6)      5-乙酰氨基CPT               26.9
7)      9-甲氧基-5-甲氧羰基CPT      16.2aIC50＝在NCI′s 60人肿瘤细胞系测定中产生50％细胞生长抑制(GI50)所需的试剂的最少药物浓度(μm)平均值。表2
           实施例2和4化合物的体外抗癌活性数据
  试验细胞 细胞系     实施例2     实施例4
  白血病
CCRF-CEM     0.38     0.09
MOLT-4     0.77     ---
HL60     ---     0.23
SR     0.18     0.02
  NSLC
H460     1.12     0.10
HOP62     4.46     0.26
H522     3.98
H23     ---     0.24
  结肠
HCT116     5.62     0.57
SW620     6.02     0.07
HT29     ---     1.17
  CNS
SF-268     4.26     ---
SF-539     3.89     0.26
SNB-19     6.45
SF295     ---     0.19
  肾
786-O     2.95     0.30
ACHN     2.88     0.21
CAKI-1     2.63     0.21
  黑素瘤
LOX IMVI     ---     0.38
M14     ---     0.30
UACC62     ---     0.33
  乳腺
MCF-7     3.63     ---
MCF7/ADR     1.86     ---
T47D     2.63     ---
这里所示数据是指以μm浓度表示的50％生长抑制(GI50)值。
所有本发明的这些通式1化合物，包括其可药用盐及含有所述化合物的组合物，均可用作抗癌和抗病毒试剂。纯化合物形式或适当药物组合物形式的式1活性组合物的给药可通过任何类似的可接受方式进行。由此，给药路径可以是如经口、经鼻、非肠道或局部进行，剂型可以是固体、半固体、冻干粉或液体剂形，如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉剂、溶液、悬浮液、乳液、霜剂、洗液、气雾剂、软膏、注射液等；对于精确剂量的简单给药，优选适当的单位剂形。组合物可包括常规药物载体或赋型剂和通式1的活性化合物，另外可包括药物试剂、药剂、载体或助剂等。
本发明将通过下列实施例得到进一步描述，所述实施例仅仅是用来说明本发明，而不是用来限制本发明的范围。
实施例：
                       实施例1
               制备5-甲氧羰基甲基喜树碱
向溶解在12ml苯和0.1ml无水吡啶(在5ml苯中)中的100mg式12的5-羟基喜树碱(其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H)溶液中加入60mg甲氧羰基亚甲基三苯基正膦，在80℃下搅拌16小时。最后利用5％HCl酸化反应混合物并利用乙酸乙酯萃取。利用水、盐水洗涤有机萃取液，在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残留物，得到65mg式1的5-甲氧羰基甲基喜树碱；mp 235℃；IR：(KBr)：3444，2925，1746(br)，1660，1607，1150，721cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ8.41(s，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.82(t，J＝7.4Hz，1H)，7.71-7.58(m，2H)，6.06(d，J＝8Hz，0.5H)，6.03(d，J＝8Hz，0.5H)，5.71(d，J＝16hz 1H)，5.28(d，J＝16Hz，1H)，3.92(dd，J＝17Hz，3.4，1H)，3.70(s，3H)，3.35(dd，J＝17Hz，7.6Hz，1H)，2.05-1.85(m，2H)，1.05(t，8Hz，3H)，质谱(m/z)：420(M+1)，376，361，347，317，277，201，152，95，85
                    实施例2
          制备5-(2′-氧代丙基)喜树碱
向溶解在16ml甲苯和0.2ml无水吡啶中的200mg式12的5-羟基喜树碱(其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H)溶液中加入于8ml甲苯中的140mg 1-三苯基亚正膦基-2-丙酮，在100℃下搅拌16小时。最后利用5％ HCl酸化反应混合物并利用乙酸乙酯萃取。利用水、盐水洗涤有机萃取液，在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残留物，得到140mg式1的5-(2′-氧代丙基)喜树碱；IR：(KBr)：3424，1745，1715，1659，1606；1155cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ8.40(s，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.81(t，J＝7.4Hz，1H)，7.71-7.58(m，2H)，6.11(d，J＝7.2Hz，0.5H)，6.06(d，J＝7.2Hz，0.5H)，5.68(d，J＝16Hz，1H)，5.26(d，J＝16Hz，1H)，4.27(dd，J＝16.2Hz，3.4Hz，1H)，3.75(s，1H，D2O可交换)，2.81(dd，J＝17Hz，7.6Hz，0.5H)，2.71(dd，J＝17Hz，7.6Hz，0.5H)，2.24(s，3H)2.01-1.81(m，2H)，1.05(t，8Hz，3H)；质谱(m/z)：404(M+1)，391，361，347，317，231，128，107，89.
                   实施例3
         制备10-羟基-5-甲氧羰基甲基喜树碱
向溶解在20ml苯中的100mg式12的10，5-二羟基喜树碱(其中R2＝OH，R1＝R3＝R4＝R5＝H)溶液中加入0.1ml无水吡啶和60mg甲氧羰基亚甲基三苯基正膦。所得溶液在80℃下搅拌16小时。最后利用5％ HCl酸化反应混合物并利用乙酸乙酯萃取。利用水、盐水洗涤有机萃取液，在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残留物，得到65mg式1的10-羟基-5-甲氧羰基甲基喜树碱；mp：153℃：1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)，δ8.18(s，1H)，8.02(d，J＝9Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.46(d，J＝9Hz，1H)，7.18(s，1H)，5.95(dd，J＝7.2Hz，3.2Hz，0.5H)，5.90(dd，J＝7.2Hz，3.2Hz，0.5H)，5.65(d，J＝16Hz，1H)，5.25(d，J＝16Hz，1H)，3.84(dd，J＝17Hz，3.4Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.05(br s，1H，D2O可交换)，2.91(dd，J＝17Hz，7.6Hz，1H)，1.95(m，2H)，1.05(t，J＝7Hz，3H)；质谱(m/z)：436(M+1)，407，392，361，347，333，247，169，107.
                      实施例4
           制备9-硝基-5-(2′-氧代基)喜树碱
向溶解在10ml甲苯和0.3ml无水吡啶中的100mg式12的9-硝基-5-羟基喜树碱(其中R1＝NO2，R2＝R3＝R4＝R5＝H)溶液中加入于5ml甲苯中的80mg 1-三苯基亚正膦基-2-丙酮，在100℃下搅拌16小时。最后利用5％ HCl酸化反应混合物并利用乙酸乙酯萃取。利用水、盐水洗涤有机萃取液，在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残留物，得到80mg式1的9-硝基-5-(2′-氧代丙基)喜树碱；mp：137℃：IR：3384，1746，1660，1603，1526，1154cm-1；1H NMR(CDCl3)：δ9.21(s，1H)，8.53(d，J＝8.6Hz，1H)，8.46(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(t，J＝8Hz，1H)，7.68(s，0.5H)，7.66(s，0.5H)，6.04(dd，J＝7.2Hz，3Hz，0.5H)，6.06(dd，J＝7.2Hz，3Hz，0.5H)，5.75(d，J＝16Hz，0.5H)，5.73(d，J＝16Hz，0.5H)，5.37(d，J＝16Hz，0.5H)，5.24(d，J＝16Hz，0.5H)，4.18(dd，J＝17Hz，3.4Hz，0.5H)，4.16(dd，J＝17Hz，3.4Hz，0.5H)，3.85(br s，1H，D2O可交换)，3.35(dd，J＝17Hz，7.6Hz，0.5H)，3.25(dd，J＝17Hz，7.6Hz，0.5H)，2.26(s，3H)，1.96(m，2H)，1.12(t，J＝7Hz，3H)；质谱(m/z)：450(M+1)，419，406，376，362，332，319，304，232，159，101。
                      实施例5
           制备9-硝基-5-甲氧羰基甲基喜树碱
向溶解在20ml苯中的150mg式12的9-硝基-5-羟基喜树碱(其中R1＝NO2，R2＝R3＝R4＝R5＝H)溶液中加入0.4ml无水吡啶、80mg甲氧羰基亚甲基三苯基正膦。回流所得溶液24小时。最后利用5％ HCl酸化反应混合物并利用乙酸乙酯萃取。利用水、盐水洗涤有机萃取液，在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残留物，得到110mg式1的9-硝基-5-甲氧羰基甲基喜树碱；mp：140℃：1R：3320，1740，1661，1604，1526，1154，1050，740cm-1；1H NMR(CDCl3)，：δ9.21(s，1H)，8.53(d，J＝8.6Hz，1H)，8.46(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(t，J＝8Hz，1H)，7.68(s，0.5H)，7.66(s，0.5H)，6.19-6.03(m，1H)，5.75(d，J＝16Hz，0.5H)，5.73(d，J＝16Hz，0.5H)，5.37(d，J＝16Hz，0.5H)，5.24(d，J＝16Hz，0.5H)，3.82(d，J＝17Hz，0.5H)，3.80(d，J＝17Hz，0.5H)，3.85(br，s，1H，D2O可交换)，3.68(s，3H)，3.35(dd，J＝17Hz，7.6Hz，0.5H)，3.25(dd，J＝17Hz，7.6Hz，0.5H)，1.96(m，2H)，1.02(t，J＝7Hz，3H)；质谱(m/z)：465(M+1)，435，422，406，391，362，332，277，169，91。
                     实施例6
             制备5-氨基甲酰基甲基喜树碱步骤1：根据实施例1描述的方法制备式1的5-甲氧羰基甲基喜树碱(其中R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝COOMe)。步骤2：将100mg式1的5-甲氧羰基甲基喜树碱(其中R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝COOMe)溶解在10ml 40％含水二乙胺中，回流加热内容物10小时。利用5％HCl中和反应混合物，利用乙酸乙酯萃取。利用水和盐水洗涤有机萃取液。蒸发溶剂，得到油状残留物，通过硅胶柱色谱纯化所得残留物，利用氯仿-丙酮溶剂混合物作为洗脱液，得到65mg式1的5-氨基甲酰基甲基喜树碱(R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，Rb＝CONH2)；mp：
250℃：IR：3230，2927，1746，1658，1584，1402，1152，
1050，785，541cm-1；部分1H NMR数据(CDCl3+
DMSO-d6)：δ6.05(d，J＝8Hz，0.5H)5.95(d，J＝8Hz，0.5H)，
5.62(d，J＝16Hz，1H)，5.26(d，J＝16Hz，1H)，3.91
(dd，J＝17Hz，3.4Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.31(br s，D2O
可交换，1H)，3.35(ddd，J＝17Hz，7.6Hz，1H)，2.00-
1.84(m，2H)，1.07(t，J＝8Hz，3H)；质谱(m/z)：406(M+1)，
362，347，333，317，305，289，262，205，159，107，84.
                        实施例7
          制备5-(2′-氧代吡咯烷子基乙基)喜树碱步骤1：根据实施例1描述的方法制备式1的5-甲氧羰基甲基喜树碱(其中R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝COOMe)。步骤2：将100mg式1的5-甲氧羰基甲基喜树碱(其中R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝COOMe)溶解在10ml吡咯烷中，回流加热16小时。真空除去过量的吡咯烷，残留物与20ml 10％ HCl一起搅拌30分钟。然后利用乙酸乙酯萃取水溶液，利用盐水洗涤有机层并浓缩。通过柱色谱纯化树胶状固体，利用氯仿-丙酮溶剂混合物作为洗脱液，得到65mg式1的5-(2′-氧代吡咯烷子基乙基)喜树碱(R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝CON(CH2)4)；mp：IR：3387，1747，1659，1615，1446，1408，1141，621cm-1：部分1H NMR数据(CDCl3)：δ6.22(d，J＝8Hz，0.5H)6.15(d，J＝8Hz，0.5H)，5.72(d，J＝16Hz，1H)，5.26(d，J＝16Hz，1H)，4.15(d，J＝16Hz，1H)，3.81(br s，D2O可交换，1H)，3.71-3.18(m，4H)，2.51-2.29(m，1H)，2.15-1.85(m，6H)，1.18-1.02(m，3H)；质谱(m/z)：460(M+1)，416，388，360，347，316，259，231，191，128，98，83.
                 实施例8
      制备5-(2′-氧代哌啶子基乙基)喜树碱步骤1：根据实施例1描述的方法制备式1的5-甲氧羰基甲基喜树碱(其中R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝COOMe)。步骤2：将125mg式1的5-甲氧羰基甲基喜树碱(其中R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝COOMe)溶解在12ml哌啶中，回流加热16小时。真空除去过量的哌啶，残留物与20ml 10％ HCl一起搅拌30分钟。然后利用乙酸乙酯萃取水溶液，利用盐水洗涤有机层并浓缩。通过柱色谱纯化所得残留物，利用氯仿-丙酮溶剂混合物作为洗脱液，得到75mg式1的5-(2′-氧代哌啶子基乙基)喜树碱(R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝CON(CH2)5)；mp：246℃ IR：3385，1749，1649，1614，1450，1404，1228，1154，1050，759，559，549cm-1：部分1H NMR (CDCl3)：δ6.25(d，J＝8Hz，0.5H)6.15(d，J＝8Hz，0.5H)，5.75(d，J＝16Hz，1H)，5.29(d，J＝16Hz，1H)，4.35-4.17(m，1H)，3.81(br d，D2O可交换，1H)，3.85-3.21(m，4H)，2.54-2.34(m，1H)，2.05-1.85(m，6H)，1.75-1.38(m，6H)，1.18-1.02(m，3H)；质谱(m/z)：474(M+1)，430，388，360，344，316，287，259，231，190，126，86.
                     实施例9
          制备10-羟基-5-(2′-氧代丙基)喜树碱
向溶解在10ml甲苯中的100mg式12的10，5-二羟基喜树碱(其中R2＝OH，R1＝R3＝R4＝R5＝H)溶液中加入0.3ml无水三乙胺、于5ml甲苯中的80mg 1-三苯基亚正膦基-2-丙酮，在100℃下搅拌24小时。最后利用5％ HCl酸化反应混合物并利用乙酸乙酯萃取。利用水、盐水洗涤有机萃取液，在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残留物，得到60mg式1的10-羟基-5-(2′-氧代丙基)喜树碱；mp：170℃：1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)，：δ8.18(8，1H)，8.02(d，J＝9Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.46(d，J＝9Hz，1H)，7.18(s，1H)，5.95(dd，J＝7.2Hz，3.2Hz，0.5H)，5.90(dd，J＝7.2Hz，3.2Hz，0.5H)，5.65(d，J＝16Hz，1H)，5.25(d，J＝16Hz，1H)，4.18(dd，J＝17Hz，3.4Hz，1H)，3.05(br s，1h，D2O可交换)，2.91-2.78(m，1H)，2.26(s，3H)，1.95(m，2H)，1.05(t，J＝7Hz，3H)；质谱(m/z)：408(M+1)，391，375，361，333，319，279，263，175.
                    实施例10
        制备9-甲氧基-5-甲氧羰基甲基喜树碱
将溶解在12ml四氢呋喃中的150mg式12的9-甲氧基-5-羟基喜树碱(其中R1＝OMe，R2＝R3＝R4＝R5＝H)溶液加入于5ml四氢呋喃中的1.5当量氢化钠中，再加入60mg甲氧羰基亚甲基三苯基正膦，在25℃下搅拌16小时。最后利用5％ HCl酸化反应混合物并利用乙酸乙酯萃取。利用水、盐水洗涤有机萃取液，在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残留物，得到85mg式1的9-甲氧基-5-甲氧羰基甲基喜树碱。
                   实施例11
               制备5-羧甲基喜树碱步骤1：根据实施例1描述的方法制备式1的5-甲氧羰基甲基喜树碱(其中R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝COOMe)。步骤2：向100mg 5-甲氧羰基喜树碱的甲醇溶液中加入2ml 0.1N氢氧化钠溶液，在25℃下搅拌10小时。利用稀HCl酸化反应混合物，利用10％甲醇-氯仿溶剂混合物萃取水层。利用盐水溶液洗涤有机层，将溶剂浓缩至最小体积。通过硅胶柱色谱纯化所得残留物，得到75mg式1的5-羧甲基喜树碱(R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H和R6＝COOH)；mp：240℃；IR：2973，1755，1655，1579，1560，1154cm-1：1H NMR(CDCl3+DMSO-d6，200MHz)：δ8.6.0(s，1H)8.23(d，J＝8Hz，1H)，8.15(d，J＝8Hz，1H)，7.85(t，J＝7.4Hz，1H)，7.68(t，J＝7Hz，1H)，7.50(s，1H)，6.40(s，1h，D2O可交换)，6.06-5.85(m，1H)，5.55(d，J＝16Hz，1H)，5.28(d，J＝16Hz，1H)，4.15-3.92(dd，J＝17Hz，3.4Hz，1H)，3.35(dd，J＝17Hz，7.6Hz，1H)，2.05-1.90(m，2H)，1.05(t，8Hz，3H)；13CNMR(50MHz，DMSO)：δ172.5，170.9，157.2，152.2，150.2，150.0 148.1，145.6，133.2，130.7，130.4，129.0，128.6，127.9，127.6，119.8，96.8，83.6，72.4，65.3，59.0，34.3，33.8，30.3，7.8；质谱(m/z)：406(M+1)，378，362，348，319，277，191，111.
                    实施例12
            制备10-羟基-5-羧甲基喜树碱步骤1：根据实施例3描述的方法制备式1的10-羟基-5-甲氧羰基甲基喜树碱(其中R2＝OH，R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝COOMe)。步骤2：向150mg 10-羟基-5-甲氧羰基甲基喜树碱的甲醇溶液中加入3ml 0.1N氢氧化钠溶液，在25℃下搅拌10小时。利用稀HCl酸化反应混合物，利用10％甲醇-氯仿溶剂混合物萃取水层。利用盐水溶液洗涤有机层，将溶剂浓缩至最小体积。通过硅胶柱色谱纯化所得残留物，得到105mg式1的10-羟基-5-羧甲基喜树碱(R2＝OH，R＝R1＝R3＝R4＝R5＝H和R6＝COOH)。
                实施例13
         制备5-羧甲基喜树碱氟乙酯步骤1：根据实施例11描述的方法制备式1的5-羧甲基喜树碱(其中R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝COOH)。步骤2：在催化剂量硫酸存在下，利用0.5ml 2-氟乙醇处理溶解在15ml二氯乙烷中的100mg式1的5-羧甲基喜树碱(其中R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝COOH)，内容物在80℃下加热10小时。利用吡啶中和反应混合物，利用乙酸乙酯稀释。利用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥。浓缩溶剂，通过硅胶柱纯化所得残留物，得到112mg式1的5-羧甲基喜树碱氟乙酯(其中R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H和R6＝COCH2CH2F)；mp：220℃；IR：3444，1742，1660，1599，1158，cm-1：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ8.41(s，1H)8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.80(t，J＝7.4Hz，1H)，7.65(t，J＝7Hz，1H)，7.66(s，1H)，6.15-5.95(m，1H)，5.68(d，J＝16Hz，1H)，5.25(d，J＝16Hz，1H)，4.70-4.20(m.4H)，4.10-3.80(m，1H)，3.75(1s，1H，D2O可交换)，3.20-2.85(m，1H)2.05-1.80(m，2H)，1.05(t，8Hz，3H)；质谱(m/z)：452(M+1)，408，389，361，317.
                 实施例14
          制备5-羧甲基喜树碱羟乙酯步骤1：根据实施例11描述的方法制备式1的5-羧甲基喜树碱(其中R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝COOH)。步骤2：在催化剂量硫酸存在下，利用0.5ml乙二醇处理溶解在15ml二氯乙烷中的150mg式1的5-羧甲基喜树碱(其中R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝COOH)，内容物在80℃下加热8小时。利用吡啶中和反应混合物，利用乙酸乙酯稀释。利用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥。浓缩溶剂，通过硅胶柱纯化所得残留物，得到112mg式1的5-羧甲基喜树碱羟乙酯(其中R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H和R6＝COOCH2CH2OH)；mp：210℃；IR：3336，1737，1658，1593，1158，cm-1：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ8.43(s，1H)8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.84(t，J＝7.4Hz，1H)，7.68(t，J＝7Hz，1H)，7.66(s，1H)，6.15-6.00(m，1H)，5.69(d，J＝16Hz，1H)，5.25(d，J＝16Hz，1H)，4.50-4.20(m，2H)，4.10-3.90-3.55(m，3H)，3.45(s，1H，D2O可交换)，3.20-3.00(m，1H)，2.05-1.80(m，2H)，1.05(t，8Hz，3H)；质谱(m/z)：450(M+1)，432，406，361，317，218。
                  实施例15
         制备5-羧甲基喜树碱三氟乙酯步骤1：根据实施例11描述的方法制备式1的5-羧甲基喜树碱(其中R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝COOH)。步骤2：在催化剂量硫酸存在下，将80mg式1的5-羧甲基喜树碱(其中R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝COOH)悬浮在15ml三氟乙醇中，在70℃下加热内容物24小时。蒸馏过量的三氟乙醇，利用乙酸乙酯稀释残留物。利用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥。浓缩溶剂，通过硅胶柱纯化所得残留物，得到35mg式1的5-羧甲基喜树碱三氟乙酯(其中R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H和R6＝COOCH2CF3)；mp：196℃；IR：3434，1757，1733，1644，1615，1151cm-1：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ8.40(s，1H)8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，7.84(t，J＝7.4Hz，1H)，7.65(t，J＝7Hz，1H)，7.66(s，1H)，6.10-5.95(m，1H)，5.68(d，J＝16Hz，1H)，5.25(d，J＝16Hz，1H)，4.65-4.35(m，2H)，4.10-3.85(m，1H)，3.80(s，1H，D2O可交换)，3.35-3.05(m，1H)，2.00-1.75(m，2H)，1.05(t，8Hz，3H)；质谱(m/z)：488(M+1)，459，444，361，317.
                 实施例16
             制备9-硝基-5-羧甲基喜树碱步骤1：根据实施例5描述的方法制备式1的9-硝基-5-甲氧羰基喜树碱(其中R1＝NO2，R＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝COOMe)。步骤2：向120mg 9-硝基-5-甲氧羰基甲基喜树碱的甲醇溶液中加入2ml0.1N氢氧化钠溶液，在25℃下搅拌10小时。利用稀HCl酸化反应混合物，利用10％甲醇-氯仿溶剂混合物萃取水层。利用盐水溶液洗涤有机层，将溶剂浓缩至最小体积。通过硅胶柱色谱纯化所得残留物，得到55mg式1的9-硝基-5-羧甲基喜树碱(R1＝NO2，R2＝R3＝R4＝R5＝H和R6＝COOH)。IR：3344，2920，1738，1720，1660，1600，1528，1384，1159；1H NMR
(CDCl3)：δ9.21(s，1H)8.53(d，J＝8.6Hz，1H)，8.46(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(t，J＝8Hz，1H)，7.68(s，0.5H)，7.66(s，0.5H)，6.19-6.03(m，1H)，5.81(br s，1H，D2O可交换)，5.6d，J＝16Hz，1H)，5.37(d，J＝16Hz，0.5H)，5.27(d，J＝16Hz，1H)，4.01-3.859(m，1H)，3.25(brs，1H，D2O可交换)，3.10-2.81(m，1H)，1.96(m，2H)，1.02(t，J＝7Hz，3H).
                       实施例17
           制备5-(1′-羧乙基)喜树碱甲氧基乙酯步骤1：根据实施例11描述的方法制备式1的5-甲氧羰基喜树碱(其中R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝COOH)。步骤2：在催化剂量硫酸存在下，利用0.6ml乙二醇一甲醚处理溶解在2ml二氯乙烷中的200mg式1的5-羧甲基喜树碱(其中R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝COOH)，内容物在80℃下加热10小时。利用吡啶中止反应，利用乙酸乙酯稀释。利用水和盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥。浓缩溶剂，通过硅胶柱纯化所得残留物，得到132mg式1的5-羧甲基喜树碱甲氧基乙酯(其中R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H和R6＝COOCH2CH2OMe)。步骤3：将100mg式1的5-羧甲基喜树碱甲氧基乙酯(其中R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H和R6＝COOCH2CH2OMe)溶解在10ml四氢呋喃中，加入预冷至-78℃的六甲基二硅氮烷化锂的四氢呋喃溶液。20分钟后，加入0.5ml甲基碘，再继续搅拌30分钟，利用盐水溶液中和。利用乙酸乙酯萃取有机层，在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂，在硅胶柱上纯化残留物，得到50mg式1的5-(1′-羧乙基)喜树碱甲氧基乙酯(其中R＝Me，R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H和R6＝COOCH2CH2OMe)。

Claims (12)

1.式1化合物，
Figure C9719525500021
其中R1、R2、R3和R4各自相同或不同，表示氢、羟基、C1-C8烷氧基、硝基、C1-C8烷基或取代C1-C8烷基，其中所述取代基选自卤素、硝基、氨基、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；
R5表示氢；
当R表示氢时，R6表示酰胺或氨基，其中氨基可为未取代、一或二取代的，其中两个取代基各自独立或结合在一起形成含3至8个原子的环体系，所述环体系含有碳且任意性含有一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子；C1-C8链烷酰基；取代的C1-C8烷基，其中取代基可为卤素或羟基或R6表示COOR′，其中R′表示氢、C1-C8烷基或取代C1-C8烷基，其中取代基选自卤素、硝基、氨基、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；
当R表示C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8链烷酰基或取代C1-C8烷基，其中取代基选自卤素、硝基、氨基、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；R6表示苯基；苯甲酰基；氰基；硝基；C2-C8链烷酰基；或R6表示COOR′，其中R′表示氢、C1-C8烷基或取代C1-C8烷基，其中取代基选自卤素、硝基、氨基、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基。
2.式1化合物，选自：
5-甲氧羰基甲基CPT；
5-(2′-氧代丙基)CPT；5-乙氧羰基甲基CPT；5-羧甲基CPT；9-硝基-5-甲氧羰基甲基CPT；9-硝基-5-(2′-氧代丙基)CPT；9-硝基-5-羧甲基CPT；10-羟基-5-甲氧羰基甲基CPT；10-羟基-5-(2′-氧代丙基)CPT；10-羟基-7-乙基-5-(2′-氧代丙基)CPT；10-羟基-9-(N，N-二甲氨基甲基)-5-羧甲基CPT；10-羟基-5-羧甲基CPT；9-硝基-5-(2′-氧代甲基)CPT；5-(2′-羧乙基羟基)CPT；5-氨基甲酰基甲基CPT；5-(2′-氧代吡咯烷子基乙基)CPT；5-(2′-氧代哌啶子基乙基)CPT；5-羧甲基喜树碱氟乙酯；5-羧甲基喜树碱羟乙酯；5-羧甲基喜树碱三氟乙酯；9-甲氧基-5-乙氧羰基甲基CPT；9-羟基-5-乙氧羰基甲基CPT；9-甲氧基-5-羧甲基CPT；5-(2′-羟乙基)CPT；12-硝基-5-甲氧羰基甲基CPT；和12-硝基-5-(2′-氧代丙基)CPT；其中CPT是指20(S)-喜树碱。
3.权利要求1所述的式1化合物，其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如权利要求1所述，为构型20(S)、5(S)和20(S)、5(R)两种非对映体的混合物形式。
4.权利要求2所述的化合物，为构型20(S)、5(S)和20(S)、5(R)两种非对映体的混合物形式。
5.权利要求1所述的式1化合物，具有构型20(S)、5(R)，基本上不含构型20(S)、5(S)立体异构体，其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如权利要求1所述。
6.权利要求2所述的化合物，具有构型20(S)、5(R)，基本上不含构型20(S)、5(S)立体异构体。
7.权利要求1所述的式1化合物，具有构型20(S)、5(S)，基本上不含构型20(S)、5(R)立体异构体，其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如权利要求1所述。
8.权利要求2所述的化合物，具有构型20(S)、5(S)，基本上不含构型20(S)、5(R)立体异构体。
9.一种药物组合物，包含权利要求1-8任一项所述的化合物或其衍生物和可药用无毒赋型剂、稀释剂或载体。
10.权利要求1-5任一项所述的化合物用于制备治疗癌症、白血病或与HIV相关的疾病的药物的用途。
11.一种制备权利要求1所定义的式1化合物的方法，其中R和R1至R6定义如权利要求1所述，该方法包括：
(i)在存在适当酸或碱或金属如锂或锌的反应条件下，将式12化合物，
Figure C9719525500051
其中R1至R5定义如上文所述，与式R6-CH2-J化合物反应，其中R6表示C1-C8烷基、取代C1-C8烷基、氰基、硝基、苯基或苯甲酰基或R6表示COOR′基团，其中R′为C1-C8烷基，以及J表示卤素、三烷基甲硅烷基、三烷基锡、三苯基鏻盐或其衍生物、三烷基鏻盐或其衍生物或J可表示MgG，其中G为除氟之外的卤素，得到式13化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如上文所述；
(ii)将式13化合物，其中R1至R5如上文定义及R6表示COOR′，其中R′为C1-C8烷基，与无机碱反应，然后酸化，得到式13化合物，
Figure C9719525500053
其中R1至R5定义如上文，R6为COOH基团；
(iii)在酸存在下，将式13化合物，其中R1至R5定义如上文，R6为COOH基团，与式R′-OH化合物反应，其中R′表示C1-C8烷基，得到式13化合物，
Figure C9719525500061
其中R1至R5定义如上文，R6为COOR′基团，其中R′表示C1-C8烷基；
(iv)将式13化合物，其中R1至R5定义如上文，R6为COOH基团，与式NHR7R8胺反应，其中R7和R8各自独立地相同或不同，表示氢、C1-C8烷基、卤代烷基、羟烷基或氨烷基或R7和R8结合在一起形成含碳和至少一个选自氧、硫或氮的杂原子的5至8元环体系，得到相应的式13酰胺，
Figure C9719525500062
其中R1至R5定义如上文，R6为CONR7R8基团，其中R7和R8各自独立地相同或不同，表示氢、C1-C8烷基、卤代烷基、羟烷基或氨烷基或R7和R8结合在一起形成含碳和至少一个选自氧、硫或氮的杂原子的5至8元环体系；
(v)在碱存在下，将式13化合物，其中R6表示苯基、苯甲酰基、氰基、硝基、C1-C8链烷酰基或COOR′基团，其中R′表示氢、取代C1-C8烷基或C1-C8烷基，或基团NR7R8，其中R7和R8定义如步骤(iv)，与式R-G试剂反应，其中R不为氢，G表示卤素，得到式1化合物，
Figure C9719525500063
其中R表示C1-C8烷基、取代C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C1-C8链烷酰基，R1至R5定义如上文。
12.一种制备权利要求1所定义的式1化合物的方法，该方法包括：
(i)在吡啶的存在下，将式12化合物，
Figure C9719525500071
其中R1至R5表示氢，与溶解在甲苯中的甲氧羰基亚甲基三苯基正膦反应，得到式13化合物，
Figure C9719525500072
其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H和R6表示COOMe基团；
(ii)将其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H和R6表示COOMe基团的式13化合物与氢氧化钠水溶液反应，然后用盐酸酸化，得到式13化合物，其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H和R6表示COOH基团；
(iii)在浓硫酸存在下，将其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H和R6表示COOH基团的式13化合物与悬浮在二氯乙烷溶剂中的乙二醇一甲醚反应，得到式13化合物，
Figure C9719525500081
其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H和R6表示COOH基团；
(iv)将其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H和R6表示COOH基团的式13化合物与吡咯烷反应，将反应混合物在回流温度下加热，得到式13化合物，其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H和R6表示CO-N(CH2)4；和
(v)在-70℃下，于四氢呋喃中将其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H和R6表示COOCH2CH2OMe的式13化合物与六甲基二硅氮烷化锂反应，接着加入甲基碘，得到式1化合物，
Figure C9719525500083
其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6表示COOCH2CH2OMe和R表示甲基。
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