CN110272464B - 一种化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类式Ⅰ所示新化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途。实验结果表明，本发明的化合物具有优异的抗癌活性，对肺癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞均有抑制作用，具有广阔的市场应用前景。
Figure DDA0001598546940000011

Description

一种化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤已成为目前危害人类身体健康最严重的疾病之一。据世界卫生组织估计，全球每年因恶性肿瘤死亡约500余万人，每年新发现的恶性肿瘤患者1000万人。而抗肿瘤药物的开发在恶性肿瘤治疗过程中举足轻重。
目前，肿瘤的药物治疗主要是化疗药物的联合使用，然而化疗药物的长期使用会诱发耐药和二次突变，且毒副作用大，严重伤害患者身心。临床疗效显著的靶向药物如贝伐单抗、西妥昔单抗及帕尼单抗等药物也局限于血管内皮生长因子(VEGF)和表皮生长因子(EGFR)等相关通路抑制剂，治疗效果极其有限，随之带来的耐药性和毒副作用也成为癌症防治的重要问题。
因此，面对癌症防治的紧迫性和当前药物治疗的局限性，发现结构新颖、活性显著，低毒副作用的小分子药物成为抗肿瘤药物研究的热点。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了式Ⅰ所示化合物：
Figure GDA0002416722500000011
其中，R1选自酯基；环A为取代的五元或六元杂环。
进一步地，所述式Ⅰ化合物为如下化合物：
Figure GDA0002416722500000021
本发明还提供了上述化合物的制备方法，它包括以下步骤：
(1)取瘤盖拟层孔菌子实体，乙醇提取，即得乙醇提取物；
(2)将步骤(1)所得乙醇提取物用水分散后，再采用乙酸乙酯萃取，取萃取液干燥得乙酸乙酯浸膏，将乙酸乙酯浸膏与不溶于水的浸膏合并成组分FPA；
(3)将组分FPA用硅胶柱色谱分离，依次以石油醚：乙酸乙酯＝40:1,20:1,10:1,1:1,0:1(v/v)为洗脱剂进行梯度洗脱，根据薄层分析，合并含有相似组分的洗脱液，得FPA1～FPA13 13个组分；
(4)将含有目标化合物的组分FPA10用硅胶柱色谱分离，依次以石油醚：丙酮＝10:1,5:1,1:1(v/v)为洗脱剂进行梯度洗脱，根据薄层分析，合并含有相似组分的洗脱液，得FPA10A～FPA10J 10个组分；
(5)取含有目标化合物的组分FPA10F，采用反相制备型HPLC分离，以体积比为甲醇：水＝92:8洗脱，分离得到FPA10F1-FPA10F8 8个组分；
(6)取含有目标化合物的组分FPA10F5采用反相制备型HPLC纯化，以体积比为乙腈：水＝78:22分离，即得上述化合物。
本发明还提供了上述化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步地，所述肿瘤为多发性骨髓瘤、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、骨肉瘤、白血病。
进一步地，所述药物是以上述化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了一种抗肿瘤的药物，它是以上述化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
进一步地，所述制剂为散剂、注射制剂、胶囊剂、颗粒剂。
本发明还提供了上述药物在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步地，所述肿瘤为多发性骨髓瘤、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、骨肉瘤、白血病。
实验结果表明，本发明成功制备得到了上述化合物，并且本发明的化合物具有优异的抗癌活性，对肺癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞均有抑制作用，具有广阔的市场应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明实施例1中化合物的1H-NMR光谱图。
图2为本发明实施例1中化合物的13C-NMR光谱图。
图3为本发明实施例1中化合物的DEPT光谱图。
图4为本发明实施例1中化合物的核磁共振1H-1H COSY光谱图。
图5为本发明实施例1中化合物的核磁共振HSQC光谱图。
图6为本发明实施例1中化合物的核磁共振HMBC光谱图。
具体实施方式
实施例1、本发明化合物的制备
瘤盖拟层孔菌子实体(1.56kg)粉碎后，用8L，95％乙醇在70℃加热浸泡4h，重复提取四次，合并提取液。减压浓缩得总浸膏391.34g。提取浸膏用1L蒸馏水分散后，分别用1L乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液。减压蒸干得到乙酸乙酯总浸膏37.63g。将乙酸乙酯萃取的浸膏和不溶于水的浸膏合并得到FPA 155.67g。组分FPA通过硅胶柱色谱(200-300目，4Kg)进行分离，用石油醚：乙酸乙酯(40:1,20:1,10:1,1:1,0:1,v/v,各1L)为洗脱剂进行梯度洗脱，分瓶收集浓缩液，采用薄层层析，以碘、浓硫酸香草醛为显色剂进行显色比对，合并含有相似组分的洗脱液，得13个组分(FPA1-FPA13)。
取含有目标化合物的组分FPA10(31.640g)通过硅胶柱色谱，用石油醚：丙酮(10:1,5:1,1:1v/v,各1L)为洗脱剂进行梯度洗脱，采用薄层层析，以碘、浓硫酸香草醛为显色剂进行显色比对，合并含有相似组分的洗脱液，得10个组分(FPA10A-FPA10J)。
取含有目标化合物的组分FPA10F(8.944g)采用反相制备型HPLC分离，条件为甲醇：水(92:8,v/v,10mL/min)洗脱，分离得到8个组分(FPA10F1-FPA10F8)，组分FPA10F5(289mg)采用反相制备型HPLC纯化，用乙腈：水(78:22,v/v,4mL/min)分离，得到该化合物(3mg)。
该化合物名称为：(3R,23R)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-methyl-butyryloxy]-24-methyl-7-oxo-lanost-8,10,24-trien-26,23-lactone。白色粉末。
Figure GDA0002416722500000041
(c 0.05,MeOH)；
UV(MeOH)λmax(logε)201(4.23),209(3.60),214(3.68),217(4.03),223(3.75),314(2.93),329(6.00),and 334(2.44)nm；
IR(KBr)νmax3445,2962,2933,1733,1716,1657,1369,1149,and 571cm-1。
1H and 13C NMR数据如下表。
Figure GDA0002416722500000042
Figure GDA0002416722500000051
以下通过试验例的方式来说明本发明的有益效果。
试验例1、本发明化合物对肿瘤增殖活性的影响
1实验材料
1.1实验试剂
高糖DMEM、胎牛血清购自Gbico公司，MTT、胰蛋白酶、EDTA、DMSO购自Sigma公司，其余试剂均为国产分析纯。
1.2实验细胞
HCT116、A549、HepG2肿瘤细胞株均购自中科院细胞保存库。以含有10％胎牛血清的高糖DMEM培养基(含青霉素100U/ml，链霉素100μg/ml)培养于37℃、5％CO2、饱和湿度细胞培养箱内。每隔2-3d，以0.05％胰蛋白酶-0.53mM EDTA消化传代。
1.3实验药物
本发明实施例1制备的化合物，以DMSO溶解配制成100mg/ml溶液/混悬液，-20℃保藏备用。
2实验方法
分别取对数生长期的HCT-116、A549、HepG2细胞，按5×103个细胞加入96孔板，每孔180μl，培养过夜。在96孔板中分别加入5、8、12.5、20、32μg/ml浓度的样品，培养48h。培养结束前4h，吸去培养液，加入PBS 100μl。加入MTT溶液(5mg/ml)10μl，孵育4-6h后，每孔加入10％SDS溶液(0.01M HCl配制)100μl，置细胞培养箱中孵育过夜，采用酶标仪570nm处测定OD值。计算各样品浓度的抑制率，采用Curve Expert计算IC50值。
3实验结果
表1 化合物对HCT-116、A549、HepG2细胞增殖抑制作用
Figure GDA0002416722500000061
上述实验结果表明，本发明的化合物具有优异的抗癌活性，对肺癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞均有抑制作用。
综上，本发明成功制备得到了上述化合物，并且本发明的化合物具有优异的抗癌活性，对肺癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞均有抑制作用，具有广阔的市场应用前景。

Claims (9)

1.如下所示化合物：
Figure FDA0002416722490000011
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)取瘤盖拟层孔菌子实体，乙醇提取，即得乙醇提取物；
(2)将步骤(1)所得乙醇提取物用水分散后，再采用乙酸乙酯萃取，取萃取液干燥得乙酸乙酯浸膏，将乙酸乙酯浸膏与不溶于水的浸膏合并成组分FPA；
(3)将组分FPA用硅胶柱色谱分离，依次以体积比石油醚：乙酸乙酯＝40:1,20:1,10:1,1:1,0:1为洗脱剂进行梯度洗脱，根据薄层分析，合并含有相似组分的洗脱液，得FPA1～FPA13 13个组分；
(4)将含有目标化合物的组分FPA10用硅胶柱色谱分离，依次以体积比石油醚：丙酮＝10:1,5:1,1:1为洗脱剂进行梯度洗脱，根据薄层分析，合并含有相似组分的洗脱液，得FPA10A～FPA10J 10个组分；
(5)取含有目标化合物的组分FPA10F，采用反相制备型HPLC分离，以体积比为甲醇：水＝92:8洗脱，得FPA10F1-FPA10F8 8个组分；
(6)取含有目标化合物的组分FPA10F5采用反相制备型HPLC纯化，以体积比为乙腈：水＝78:22分离，即得权利要求1所述化合物。
3.权利要求1所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为多发性骨髓瘤、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、骨肉瘤、白血病。
5.根据权利要求3或4所述的用途，其特征在于：所述药物是以权利要求1所述化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
6.一种抗肿瘤的药物，其特征在于：它是以权利要求1所述化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于：所述制剂为散剂、注射制剂、胶囊剂、颗粒剂。
8.权利要求6或7所述的药物在制备抗肿瘤药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为多发性骨髓瘤、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、骨肉瘤、白血病。
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