CN107459446A - 杜松烷型倍半萜类化合物及其制备方法和在制药中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属中药制药领域,具体涉及从香木莲(Manglietia aromatic Dandy)的枝叶中提取分离的杜松烷型倍半萜类化合物,本发明通过红外、紫外、质谱(高、低分辨)、1D/2D核磁共振(NMR)等技术确定其结构,通过计算圆二色谱(ECD)方法得以确定其绝对构型,经体外抑制活性测试,结果表明,所述的化合物具有显著的蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性,可作为蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制剂和胰岛素增敏剂,进一步用于制备预防或治疗PTP1B介导的疾病,特别是II型糖尿病、肥胖症及其并发症的药物或该类药物的先导化合物。
Description
技术领域
本发明属中药制药领域,涉及杜松烷型倍半萜类化合物及其制备方法和在制药物中的新用途。具体涉及从香木莲(Manglietia aromatic Dandy)的枝叶中提取分离的杜松烷型倍半萜类化合物及其制备方法。该化合物可作为蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制剂和胰岛素增敏剂,进一步用于制备预防或治疗PTP1B介导的疾病,特别是II型糖尿病、肥胖症及其并发症的药物或该类药物的先导化合物。
背景技术
现有技术公开了蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase, PTP)是调节细胞内蛋白酪氨酸残基磷酸化水平的酶家族,与细胞增殖和胞内多种信号转导过程密切相关(Fischer et al, Science 1991, 253: 401-406)。研究公开了蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B, PTP1B)广泛分布于多种人体组织中,全长约50KDa,是最早被纯化和确定生物学特征的PTP家族成员之一,(Charbonneau et al, Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 1989, 86: 5252–5256)。PTP1B表达的改变与人类糖尿病、肥胖症和癌症等疾病相关。
糖尿病(diabetes mellitus)和肥胖症(obesity)是严重威胁人类身体健康的内分泌紊乱性代谢类疾病,常伴随着外周组织细胞对胰岛素敏感性的降低(即胰岛素抵抗),引起肌肉、肝脏及脂肪组织中的糖脂代谢平衡失调。根据糖尿病的发病机制,目前一般将糖尿病分为I型糖尿病(胰岛素依赖型,IDDM)与II型糖尿病(非胰岛素依赖型,NIDDM)。其中II型糖尿病占90%以上,胰岛素抵抗是II型糖尿病发生、发展过程中的关键因素。研究表明,PTP1B可使激活的胰岛素受体和胰岛素受体底物去磷酸化,在胰岛素和瘦素的信号传导过程中起着重要的负调控作用(Kenndy et al, Science 1999, 283: 1544–1548)。PTP1B的过度表达将会导致胰岛素和瘦素信号的变化,从而导致糖尿病和肥胖症的发生。有研究在动物研究中显示,PTP1B基因敲除小鼠在糖耐量和胰岛素耐量实验中表现出对胰岛素敏感度的显著提高[Elchebly M., et al. Science, 283, 1544-1548]。因此,PTP1B可视为治疗糖尿病和肥胖症等相关疾病的重要的药物靶点(Johnson et al., Nat. Rev. Drug.Discov. 2002, 1: 696–709)。寻找PTP1B的特异性抑制剂,加强通过抑制PTP1B的活性来提高外周组织对胰岛素的敏感性,对糖尿病和肥胖症治疗有着重要的应用前景。
此外,有研究发现PTP1B在包括慢性髓细胞性白血病、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌在内的若干癌细胞中都有过量表达和水平提高现象(Liu et al,J. Biol. Chem. 1996,271, 31290–31295; Kenneth et al., Mol. Cell. Biol. 1998, 18, 2965–2975;Weiner te al., J. Natl. Cancer Inst. 1996, 86, 372–378),说明PTP1B在这些癌症细胞中起着调控激酶活性的作用。因此,PTP1B的抑制剂可用于治疗或预防癌症或在癌症发展时用于减缓其进展。还有研究表明PTP1B抑制剂可用于治疗或预防神经退行性疾病。
PTP1B 作为新的药用靶点已成为近年来生物学及创新药物研究的一个热点。随着高通量筛选技术的广泛运用,目前已经发现较多种类的PTP1B抑制剂。然而迄今为止,尚未有任何PTP1B抑制剂得以成功上市成为药物,限制其成药的首要原因是PTP1B与PTP家族中其他的酶具有相同的催化中心,在抑制PTP1B活性的同时提高其针对PTP1B的选择性极其重要。另外,目前发现的活性比较高的抑制剂多带有磷酸、羧酸、磺酸等极性基团,具有较高的负电荷,不利于透过细胞膜,导致生物利用度差。因此寻找高效、高选择性,同时兼具良好药代动力学性质的小分子PTP1B抑制剂具有重要意义,对于糖尿病和肥胖症等疾病的治疗有着广阔的应用前景。
本领域知悉,天然产物具有结构复杂性和结构多样性的特点,是新药发现的重要来源。天然产物及其衍生物独特的化学结构,使其具有高药效和对特定靶点高选择性的优点以及潜在的独特的作用机制等优点(Newman, et al., Nat. Prod. Rep.2000, 17:215–34; Newman et al., J. Nat. Prod. 2012, 75: 311–335)。因此从天然活性成分中寻找开发新型、高效的PTP1B抑制剂具有重要的研究价值。
研究统计表明濒危植物次生代谢产物的成药性较高,是发现具有新颖结构和独特作用机制的新药物的重要来源,在国际上正引起高度重视(Ibrahim et al., Proc. Natl.Acad. Sci. U S A. 2013: 110, 16832–16837; Zhu et al., Proc. Natl. Acad. Sci.U S A. 2011, 108: 12943–12948; Eur. J. Org. Chem. 2016, 1832–1835)。濒危植物香木莲(Manglietia aromatica)隶属木兰科(Magnoliaceae)木莲属(Manglietia)植物,是一种常绿乔木,成年后高达35米,是国家II级保护植物(见中国植物红皮书,Fu et al.,China Plant Red Data Book, Science Press: Beijing; New York, 1992),在我国仅零星分布于云南东南部和广西西部的石灰岩地区。目前其化学成分和药理活性尚未见有任何报道。
基于现有技术的现状,本申请的发明人,拟基于保护性地采集香木莲的枝叶进行植物化学成分及其生物功能研究进一步加以利用,具体涉及,从香木莲枝叶中分离得到1个新型杜松烷型倍半萜类化合物,且经药理试验研究表明,该化合物具有抑制PTP1B的显著活性。
发明内容
本发明目的是基于现有技术的现状,提供新的杜松烷型倍半萜类化合物,具体涉及一个从香木莲枝叶中提取分离得到的新型杜松烷倍半萜类化合物作为蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B抑制剂和胰岛素的增敏剂,进一步用于制备治疗糖尿病、肥胖症及其他PTP1B介导的疾病的药物。
本发明的另一目的是提供所述的化合物的制备方法。
本发明的杜松烷型倍半萜类化合物具有如下化学结构式:
本发明所述的化合物可通过从植物中分离纯化得到;也可经本领域技术人员熟知的化学方法合成获得。
本发明的实施例中,所述的化合物由香木莲枝叶经由本领域所涉提取分离方法制备而得,其步骤如下:晾干香木莲枝叶粉碎后,用95%乙醇室温浸泡充分提取,提取液减压蒸馏回收溶剂,合并后得浸膏。浸膏上样MCI树脂柱,以甲醇和水作为洗脱剂进行梯度分离,之后将60~70%甲醇洗脱部分进一步用硅胶、Sephadex LH-20及反相半制备HPLC等色谱技术分离纯化获得化合物manglietone B。
本发明对所得杜松烷倍半萜类化合物进行了蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性实验,结果表明,该化合物具有明显的抑制活性,可用于制成预防、延缓或治疗由PTP1B介导的疾病,特别是II型糖尿病和肥胖症的药物或是作为该类药物的先导化合物。
本发明所述的化合物在药学上可接受的载体或赋形剂结合,按照常规方法制成口服或者非口服剂型。
本发明具有如下优点:提供了新结构化合物;该类化合物具有显著的PTP1B酶抑制活性,对现代人群中高发的糖尿病、肥胖症等具有应用前景;manglietone B作为新型PTP1B抑制剂,为首次报导的具有此活性的杜松烷型类化合物,为在后续研究中以此为母体结构开展结构衍生化研究提供重要依据;本发明对研究和开发新的PTP1B抑制剂和治疗型糖尿病的药物提供了新的候选化合物,为从濒危植物中获取活性天然活性物质提供了科学依据。
下面结合实施例对本发明作进一步阐述,但这些实施例绝非对本发明有任何限制。本领域技术人员在本说明书的启示下对本发明实施中所作的任何变动都将落在权利要求书的范围内。
具体实施方式
下述制备例中,比旋光测试采用Rudolph Autopol VI旋光仪测定;紫外和红外分别采用日立U-2900E双光束分光光度仪和Thermo Scientific Nicolet iS5傅里叶变换红外光谱仪测定;圆二色谱采用JASCO-810分光偏振计测定;核磁共振谱采用Bruker AvanceIII 400 MHz和Bruker Avance DRX-500 MHz核磁共振仪测定;化学位移以δ (ppm) 表示并以残余溶剂峰作为参照;ESI-MS采用Agilent 1100 series质谱仪测定;高分辨质谱采用Agilent Technologies 6224 TOF LC/MS质谱仪测定;半制备型高效液相色谱仪:Waterse2695系列,配备Waters 2998 PDA和Waters 2424 ELSD检测器;半制备型色谱柱:Cosmosil C18-MS-II column (5 μ m, 250 × 10 mm; 流速: 3.0 mL/min);正相柱色谱硅胶规格为200~300目 (烟台牟平区康必诺化学试剂厂和青岛海洋化工厂分厂);凝胶Sephadex LH-20 (GE Healthcare Bio-Sciences AB,瑞典);三菱凝胶吸附树脂MCI gelCHP20P 规格为75–150 µ m (Mitsubishi Chemical Industries, 日本东京);薄层层析板(TLC) 规格为GF254/0.25 mm (烟台牟平区康必诺化学试剂厂);所有试剂均为上海国药集团化学试剂有限公司生产。
实施例1 制备杜松烷型倍半萜类化合物(manglietone B)
取香木莲枝叶1.2 kg,粉碎后用95%乙醇室温冷浸提取3次,合并提取液,减压浓缩,得浸膏47.5 克。浸膏用甲醇的水溶液(15%,v/v)分散后,上样MCI树脂柱,以甲醇-水溶液进行梯度洗脱(从50% 到100%, v/v)。将60%~70% (v/v)甲醇洗脱流份进一步用硅胶柱层析方法进行分离,以石油醚-丙酮 (4:1-1:0, v/v) 溶液进行梯度洗脱,得到6个亚组分(Fr. A–Fr. F)。亚组分Fr. A经过Sephadex LH-20 (洗脱剂:甲醇) 和半制备型HPLC(MeOH/H2O,60:40, v/v, 3.0 mL/min)进一步分离纯化得到化合物manglietone B(1.1 mg, t R =27.0 min);
所制得的化合物manglietone B为新的杜松烷型倍半萜类化合物,其光谱及理化数据如下:
Manglietone B: 白色无定形粉末; [α]D 25 +21.1 (c 0.11, MeOH); UV (MeOH) λmax(log ε ): 230 nm (4.2); ECD ( c 1.28 × 10 -3 M, MeOH): 237 (+7.5), 333 (–0.4)nm; IR (film): ν max 3404 (br.), 2958, 2922, 2851, 2356, 2329, 1671, 1452,1391, 1200, 1183, 1123, 1063, 1052, 810, 723, 668 cm-1; 1H NMR data (CDCl3): δ1.86 (m, H-2α ), 1.89 (m, H-2β ), 2.03 (m, H-3α ), 2.14 (m, H-3β ), 5.37 (m,H-5), 2.62 (m, H-6), 2.02 (dd, J = 10.3, 5.2 Hz, H-7), 5.78 (br s, H-9), 2.26(m, H-11), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, Me-12), 0.96 (d, J = 7.0 Hz, Me-13), 2.00 (brs, Me-14), 1.72 (s, Me-15); 13C NMR data (CDCl3): δ 71.5 (C-1), 29.9 (C-2),27.0 (C-3), 134.8 (C-4), 122.1 (C-5), 45.2 (C-6), 58.4 (C-7), 200.0 (C-8),127.6 (C-9). 161.4 (C-10), 27.8 (C-11), 21.1 (C-12), 19.0 (C-13), 17.7 (C-14), 23.3 (C-15). ESIMS m /z 235.2 [M + H]+; HR-ESIMS m /z 235.1695 [M + H]+(calcd for C15H23O2, 235.1693, Δ = 1.0 ppm).。
实施例2:蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性测定
采用分子生物学的方法,构建基因重组的hGST-PTP1B-BL21 E. coli 人类PTP1B工程菌,经纯化后的hGST-PTP1B重组蛋白能水解底物para-Nitrophenyl Phosphate (pNPP) 的磷脂键,得到的脱磷酸产物pNP在波长405 nm处有很强的光吸收,因此可通过直接检测405nm处光吸收的变化以观察酶活性变化以及化合物对酶活性的抑制情况;初筛选择所述化合物浓度为20 µg/ml时对PTP1B酶活性的百分抑制率进行考察,试验结果表明manglietone B的抑制率高于60%;进一步测定IC50值:样品临用前溶于DMSO配成合适浓度,3倍稀释,7个稀释度,三复孔,取2 μL样品溶液加入到标准的测活体系(30 nM GST-hPTP1B, 2 mM pNPP,50 mM 3-吗啉丙磺酸 (MOPS),pH 6.5, 2 mM DTT, 1mM EDTA, 2% DMSO);反应温度为30oC,在VERSAmax上动态测量405 nm处的光吸收,时间为3 min,其动力学曲线一级反应的斜率作为酶的活性指标;以相对活性对化合物浓度作图,经公式v/v 0 = 100/(1+b*[I]/IC50)拟合得到IC50值,实验重复三次,结果取三次的平均值,阳性对照齐墩果酸(oleanolicacid)IC50值为1.52 ± 0.44 µg/ml;测试结果显示,上述化合物表现出显著的抑制活性,表明本发明所述化合物可用于制备治疗糖尿病、肥胖症及其并发症的药物或是作为该类药物的先导化合物。表1显示了Manglietone B抑制PTP1B的IC50值。
表1. 测试化合物抑制PTP1B活性数据
化合物 | IC50 (µg/ml) |
Manglietone B | 19.74 ± 5.44 |
Claims (5)
1.如下式所示结构的杜松烷型倍半萜类化合物,所述化合物为6/6双环反式骈合,并含有α ,β -不饱和羰基、叔羟基等官能团,
。
2.如权利要求1所述的杜松烷倍半萜类化合物,其特征在于,其通过下述方法制备:将木兰科木莲属植物香木莲(Manglietia aromatica)枝叶晾干、粉碎后用95%乙醇提取,提取液减压浓缩后经MCI树脂以甲醇和水进行梯度洗脱;所得60~70% 甲醇洗脱流份进一步用硅胶、凝胶Sephadex LH-20及反相半制备HPLC等色谱技术分离纯化,制得单体化合物manglietone B。
3.权利要求1所述的杜松烷倍半萜类化合物在制备预防、延缓或治疗糖尿病、肥胖症及其他与PTP1B介导相关疾病药物中的用途,其中所述的杜松烷倍半萜类化合物作为蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂。
4.按权利要求3所述的用途,其特征在于,所述的杜松烷倍半萜类化合物作为胰岛素增敏剂。
5.权利要求1所述的杜松烷倍半萜类化合物在制备预防、延缓或治疗糖尿病、肥胖症及其他与PTP1B介导相关疾病药物的先导化合物中的用途。
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