CN1102590A

CN1102590A - 一种超氧化物歧化酶(sod)肠溶制剂及其制造方法

Info

Publication number: CN1102590A
Application number: CN 93111794
Authority: CN
Inventors: 王健; 居岭; 顾维新; 裴准君; 王风林; 蒋信伟; 韩谷鸣; 王永平
Original assignee: XUZHOU GERIATRICS INST
Current assignee: XUZHOU GERIATRICS INST
Priority date: 1993-11-10
Filing date: 1993-11-10
Publication date: 1995-05-17

Abstract

本发明公开了一种口服超氧化物歧化酶(SOD) 肠溶制剂，其基本组成成分为用动物红细胞提取的超氧化物歧化酶(SOD)；增加SOD稳定性的保护剂乳糖，填充剂；粘合剂及肠溶外衣。本发明还公开了一种制作肠溶制剂的方法，包括(a)制备含SOD的溶液；(b)将保护剂，赋形剂混合；(c)制备含SOD的混合湿料；(d)将湿料制成颗粒；(e)将颗粒干燥；(f)制作成口服肠溶制剂。该口服肠溶制剂具有使用方便、治疗范围广的优点。

Description

超氧化物歧化酶（SOD）是一种广泛存在于生物内具有特殊性质的金属酶。它能清除细胞内外液中的超氧阴离子O₂，阻断体内自由基的产生从而保护机体不受自由基的损伤，以维护组织的正常生理功能。但在某些病理情况下，超氧自由基增加，或是体内SOD清除自由基的能力降低，将会导致不利于生物效应的现象发生造成对机体的强氧化性损伤，从而引起机体过氧化脂质的损伤作用产生。导致生物膜（包括细胞和细胞器的各种膜），小动脉和中枢神经系统的损伤。自由基还可以引起DNA的氧化破坏和交联，使核酸变性，结果导致DNA发生突变，直接影响蛋白质的合成，从而引起许多疾病的产生。同时，自由基还可以对细胞外的多糖分子聚合物及其它可溶成分发生比较明显的氧化损伤作用。上述的变化将严重的造成机体的损伤，干扰机体的生命活动加快机体的衰老和死亡。

SOD是清除体内自由基的主要酶，可以催化超氧阴离子自由基歧化为O₂和H₂O₂，从而阻断自由基的链锁反应，达到清除自由基的目的，预防机体各方面的损伤，对于抗衰老。抗肿瘤，抗电离辐射，抗炎和抗自身免疫性疾病等具有较好的功效，特别对心脑血管性疾病和再灌注损伤都具有预防和保护作用。因此SOD的应用对于疾病的认识和防治具有重要的意义。

早在1969年，美国的生物学家Mccord和Fridovich等人首先发现并成功的提取了能特异性清除超氧自由基的活性物质-超氧化物歧化酶（SOD）并对其化学结构、理化性质和药理作用等方面进行了深入的研究。并制成注射针剂应用于临床，取得了良好的临床疗效。国内近年来也开展了对SOD的提取和应用研究，上海已研制出肌注针剂，经技术检验和临床验证，产品已达到新药审批要求。由于SOD是一类金属蛋白酶，虽然酶的活性中心有Zn.Cu金属离子存在，至使其结构和理化性质较为稳定但其活性仍受温度，PH和水解酶的影响，当SOD的环境PH低于3.0时，则约有95%的Zn离子脱落，酶的活性中心发生结构性改变，活性基本丧失。当SOD的环境温度超过80℃时，酶的活性很快丧失，SOD原料既使在25℃的环境下，14天后酶的活性将丧失10%。在许多水解酶中，胃蛋白酶对SOD活性的影响较为明显。所以说SOD制剂作为口服受到多种因素的影响，至今，对口服药品制剂国内尚未见报导。

本发明的目的是克服注射针剂病人使用不方便的缺点，避开一般口服剂胃酸和胃蛋白酶的破坏，将SOD做成肠溶剂型口服，以方便临床应用。

一方面，本发明提供的超氧化物歧化酶SOD肠溶制剂的基本组成为：动物红细胞提取的SOD;增加SOD稳定性的保护剂乳糖，填充剂淀粉和粘合剂糖粉;若做成口服片型还须加入润滑剂硬脂酸镁;包裹在上述混合物外的丙烯酸树脂包衣或肠溶胶囊。

上述各种原料的用量为：超氧化物歧化酶SOD的用量根据临床使用要求确定;其它各种原料的用量按重量为百分比计：

保护剂乳糖2-4%;

填充剂淀粉50-70%;

粘合剂糖粉20-40%;

润滑剂硬脂酸镁（片剂）0.3-1.0%;

40%医用酒精适量

另一方面，本发还提供了一种制造口服超氧化物歧化酶SOD肠溶制剂的方法，该方法包括如下步骤：

（a）将用动物红细胞提取的SOD原料放入40%浓度的医用酒精中分散溶解成溶液;（b）将淀粉、糖粉、乳糖等原料按需要量混合均合;（c）将（a）步骤溶解的SOD溶液加入（b）步骤制得的混合粉中并搅均匀;（d）将步骤（c）制得的湿料做成颗粒状;（e）将经步骤（d）制成的颗粒干燥，干燥温度在60℃以下;（f）将干燥后的颗粒装入肠溶胶囊既成胶囊剂;或将润滑剂硬脂酸镁加入干燥后的颗粒混匀压片后用丙烯酸树脂包衣成片剂。

对于本领域的技术人员来说，本发明的目的，特征以及优点可以通过实施例的说明很容易理解。

以片剂每片SOD含量为550单位为例：

原料配比

淀粉 55.7%

糖粉 40%

乳糖 3%

硬脂酸镁 0.3%

40%医用酒精适量

用此原料配比按上述工艺方法制得的片剂，经检测：溶出度大于80%;均匀度符合中国药典要求;标出量为90%-120%，在温度10℃以下可以保存两年。

将上述口服肠溶片剂利用已建立的牛SOD放射免疫测定方法做了牛SOD肠溶制剂的相对生物利用度测定，具体方法如下：取2.0-2.5kg兔子，空腹48小时口服SOD制剂3000单位/kg，在服药后的不同时间内分别取耳缘静脉血2.0ml抗凝，取其血浆测定牛SOD含量。一周后，空腹48小时，肌肉注射牛SOD3000单位/kg，在注射后的不同时间分别取耳缘静脉血2.0ml抗凝，取血浆测定牛SOD含量。其药代动力学指标变化为一室模型，经计算机统计处理，口服制剂的相对生物利用度为70.4%，说明该制剂的溶出，酶活性保护和吸收都较为理想。

临床应用：选用肿瘤接受⁶⁰Co照射的患者，随机分为两组，每组30例治疗组口服SOD4500单位/日，而对照组按时口服空白片，采用双盲方法，在照射前和照射结束后分别抽取指血测定白细胞的数量，结果表明：治疗组照射前白细胞数为6.313X10⁹/L，照射后白细胞数为6.017X10⁹/L，前后统计分析无显著性差异（P＞0.05），而对照组照射前白细胞数为6.164X10⁹/L，照射后白细胞数下降为4.317X10⁹/L，前后统计分析有非常明显差异（P＜0.001）患者的健康状况和胃肠反应治疗组的各项指标都明显的优于对照组。另外该制剂对冠心病、心肌梗塞、脑血管意外，类风湿性关节炎和肝炎等疾病的治疗也取得了较好的效果。

根据以上结果，该SOD口服肠溶制剂和注射针剂相比，具有使用方便，治疗范围广，使患者避免注射痛苦的优点。

Claims

1、一种口服超氧化物歧化酶(SOD)肠溶制剂，其基本组成为：

动物红细胞提取的SOD；

增加SOD稳定性的保护剂乳糖；

填充剂淀粉；

粘合剂糖粉；

润滑剂硬脂酸镁(片剂)

制剂的肠溶包衣原料：如丙烯酸树脂等。

2、根据权利要求1所述的SOD肠溶制剂，其特征是所述的保护剂乳糖的重量计为2-4%;

3、根据权利要求1所述的SOD肠溶制剂，其特征是所述的填充剂淀粉的重量计为50-70%;

4、根据权利要求1所述的SOD肠溶制剂，其特征是所述的粘合剂糖粉的重量计20-40%;

5、根据权利要求1所述的SOD肠溶制剂，其特征是片剂加润滑剂硬脂酸镁重量计0.3-1.0%;

6、一种制造口服超氧化物歧化酶SOD肠溶制剂的方法，该方法包括以下步骤;

（a）将用动物红细胞提取的SOD原料放入浓度为40%的医用酒精中分散溶解成溶液;

（b）将乳糖、淀粉、糖粉按需要量掺合均匀;

（c）将用（a）步骤溶解成的溶液加入（b）步骤制得的混合粉中且搅拌均匀;

（d）将步骤（c）制得的湿料做成颗粒状;

（e）将经步骤（d）制得的颗粒干燥;

（f）将干燥后的颗粒装入肠溶胶囊或加润滑剂硬脂酸镁拌匀后压片再用丙烯酸树脂包衣成片剂。

7、根据权利要求6所述的方法，其特征是步骤（e）中的干燥温度在60℃以下。