CN110168353A - 生物芯片、生物芯片单元、生物芯片读取装置、以及生物芯片制造方法 - Google Patents

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Abstract

抑制荧光测定中的光学噪声。特征在于，荧光测定用的生物芯片(110)具备：透明基板(111)；多个微透镜(112)，它们分散形成于透明基板(111)的第1面(111a)；多个凸起部(113)，它们在透明基板(111)的第2面(111b)以与微透镜(112)一对一对应的方式形成；以及荧光测定用的位点(114)，其形成于凸起部(113)的顶部。

Description

生物芯片、生物芯片单元、生物芯片读取装置、以及生物芯片 制造方法
技术领域
涉及荧光测定用的生物芯片、生物芯片单元、生物芯片读取装置、以及生物芯片制造方法。
背景技术
当前，已知形成有多个位点的荧光测定用的生物芯片(例如，参照专利文献1)。就使用该生物芯片的荧光测定而言，通过在生物芯片读取装置中向生物芯片的各位点照射激励光，对各位点发出的荧光进行测定，从而进行该荧光测定。
图8是表示现有的生物芯片读取装置的一个例子的示意图。
该图8所示的生物芯片读取装置5具有生物芯片51、激励光学系统52、拍摄光学系统53(成像侧光学系统53)。在该生物芯片读取装置5中，使用在透明基板511的表面上配置有多个位点512的生物芯片51。位点512用于荧光观察，如果浸渍于样品溶液，则在位点512产生分子反应，如果照射激励光，则产生与溶液中的样品的量成正比的荧光。
首先，从激励光学系统52的光源521出来的激励光在第1透镜522处变为平行光，由微透镜阵列523进行聚光。在微透镜阵列523以与生物芯片51的多个位点512的配置相应的配置排列有多个微透镜523a。激励光的聚光由各微透镜阵列523a进行。然后，激励光在第2透镜524再次变为平行光，在分光镜525处进行反射并由第3透镜526向位点512进行聚光。
如果由于激励光而位点512发出荧光，则该荧光在第3透镜526变为平行光，从分光镜525穿过，并穿过拍摄光学系统53(成像侧光学系统53)的分光镜531，在第4透镜532向拍摄照相机533聚光。第3透镜526以及分光镜525还兼用作拍摄光学系统53(成像侧光学系统53)的光学要素。第3透镜526在拍摄光学系统53(成像侧光学系统53)中发挥对物透镜的作用。
对通过在该拍摄光学系统的聚光而成像于拍摄照相机533的荧光的像进行拍摄，从而不进行光扫描就能够一次性得到多个位点512处的荧光的像。基于生物芯片读取装置5进行的这样的荧光测定广泛用于与某个现象相关的基因组的分析、大量的基因的发现量的测定、基因的发现曲线等。
这里，提出有通过激励光的光量的增加、荧光的有效的聚光而使荧光测定的灵敏度提高的生物芯片(例如，参照专利文献2)。
图9是表示通过激励光的光量的增加、荧光的有效的聚光而使荧光测定的灵敏度提高的现有的生物芯片的一个例子的示意图。
在该图9所示的生物芯片54中，在将测定对象的样品溶液封入的容器541的底面配置有多个位点542。而且，在将该容器541覆盖的透明基板543的外表面上以与多个位点542一一对应的方式配置有多个微透镜544。在使用该生物芯片54的生物芯片读取装置的激励光学系统中，不需要如图8所示的微透镜阵列。
激励光在对物透镜55聚光，并且在微透镜544朝向位点542而聚光。在图8所示的生物芯片读取装置5中，由于在微透镜阵列523聚光之后至位点512为止的距离较长，因此数值孔径变小，有时激励光会产生损失。与此相对，在图9所示的生物芯片54中，由于微透镜543接近位点542而设置，因此实现了激励光的光量的增加。另外，在该生物芯片54中，各位点542的荧光在微透镜544聚光之后朝向对物透镜55，因此还实现了荧光的有效的聚光。
另外，还提出有为了荧光测定的灵敏度的提高而使位点的形状稳定的生物芯片(例如，参照非专利文献1)。
图10是表示使位点的形状稳定的现有的生物芯片的一个例子的示意图。
就该图10所示的生物芯片56而言，在透明基板561的表面上形成多个凸起部562，在各凸起部562的顶部形成位点563。该生物芯片56是如下结构，即，通过将位点563的形成场所限定于凸起部562的顶部，从而使各位点563的形成位置、形状稳定化，抑制了位点563的波动。
专利文献1：日本特开2002-207007号公报
专利文献2：日本特开2006-058044号公报
非专利文献1：“柱状構造による超高感度DNAチップ的開発”、化学工学72卷9号、p470～p472、2008
发明内容
这里，在如上述的生物芯片的位点发出的荧光具有非常大的发散角。因此，某个位点的荧光有可能相对于其他位点的荧光作为杂散光、串扰而变为荧光测定中的光学噪声。例如在图9中，从左起第1个的位点542a产生的荧光545a混入至相邻的微透镜544b，同样地从左起第2个的位点542b的荧光混入至相邻的微透镜544a。这些混入后的荧光经由对物透镜55而变为杂散光、串扰。这样的光学噪声会使荧光测定的精度降低，因此希望尽量进行抑制。
本发明就是鉴于上述情况而提出的，目的在于提供能够抑制荧光测定中的光学噪声的生物芯片、生物芯片单元、生物芯片读取装置、以及生物芯片制造方法。
为了解决上述课题，本发明的生物芯片是荧光测定用的生物芯片，所述生物芯片的特征在于，具备：透明基板；多个微透镜，它们在所述透明基板的第1面以阵列状形成；多个凸起部，它们在所述透明基板的第2面以与所述微透镜一一对应的方式形成；以及荧光测定用的位点，其形成于所述凸起部的顶部。
这里，在本发明的生物芯片中，可以是，所述凸起部的侧面的张角大于或等于所述微透镜的开口角。
另外，在本发明的生物芯片中，可以是，所述凸起部的侧面将从所述位点发出而穿过该凸起部的内部的荧光的至少一部分朝向所述微透镜进行全反射。
另外，在本发明的生物芯片中，可以是，在包含与任意的所述位点相对的位置的微透镜的光轴和最邻近的微透镜的光轴在内的平面中，所述凸起部的侧面的张角小于下述线和所述相对的位置的微透镜的光轴所成的角度，该线将所述位点的端部、所述最邻近的微透镜和所述第1面中的平坦面的边界线最短地连结。
另外，为了解决上述课题，本发明的生物芯片单元具备荧光测定用的生物芯片以及该生物芯片的支撑容器，所述生物芯片单元的特征在于，所述生物芯片是上述本发明的生物芯片，所述支撑容器针对多个所述位点分别将所述透明基板中的第2面密闭，并且在内部封入荧光测定用的样品溶液而对所述位点进行浸渍。
另外，在本发明的生物芯片单元中，可以是，所述样品溶液是黑色溶液。
另外，在本发明的生物芯片单元中，可以是，所述位点是核酸杂交或抗原抗体反应的分子反应位点。
另外，为了解决上述课题，本发明的生物芯片读取装置具备荧光测定用的生物芯片，对来自该生物芯片的荧光进行读取，所述生物芯片读取装置的特征在于，所述生物芯片是上述本发明的生物芯片，所述生物芯片读取装置具备：激励光学系统，其从所述微透镜侧向所述生物芯片的所述位点照射激励光；以及拍摄光学系统，其在受光光学系统对由所述位点发出并穿过所述微透镜的荧光进行聚光而利用受光元件进行拍摄。
另外，在本发明的生物芯片读取装置中，可以是，所述微透镜的所述受光光学系统侧的开口角大于所述受光光学系统中的所述生物芯片侧的开口角。换言之，在本发明的生物芯片读取装置中，可以是，所述受光光学系统的数值孔径小于所述微透镜的数值孔径。
另外，为了解决上述课题，本发明的生物芯片制造方法是制造荧光测定用的生物芯片的生物芯片制造方法，所述生物芯片制造方法的特征在于，所述生物芯片是上述本发明的生物芯片，所述生物芯片制造方法具备：附着工序，准备与所述透明基板中的第2面相对配置、且在以与所述凸起部一一对应的方式形成的多个凹部分别积存有用于形成所述位点的探针溶液的阱容器，使所述凸起部进入该阱容器的所述凹部，将该凸起部的顶部浸渍于所述探针溶液，然后拉起，由此使所述探针溶液附着于所述顶部；以及干燥工序，使所述探针溶液附着于所述顶部后的所述凸起部干燥，由此将所述探针溶液的探针固定于所述顶部而形成所述位点。
另外，在本发明的生物芯片制造方法中，可以是，在所述附着工序之前进行涂敷工序，该涂敷工序是通过针对包含所述凸起部的所述第2面的表面处理，形成用于固定所述探针的活性官能团。
另外，在本发明的生物芯片制造方法中，可以是，在所述干燥工序之后进行阻断工序，该阻断工序是将包含所述凸起部的所述第2面浸渍于用于不激活所述活性官能团的阻断液，不激活所述位点的形成部位以外的未反应的所述活性官能团。
发明的效果
根据本发明，在以与微透镜一一对应的方式形成的多个凸起部的各顶部设置有位点。在位点发出的荧光穿过凸起部的内部而朝向微透镜。因此，在某个位点具有较大的发散角的荧光的一部分在朝向相邻的微透镜时在凸起部的侧面的内侧进行反射，抑制了相对于相邻的位点的荧光的杂散光、串扰。由此，根据本发明，能够抑制荧光测定中的光学噪声。
附图说明
图1是表示本发明的一个实施方式涉及的生物芯片读取装置的示意图。
图2是图1所示的生物芯片的放大图。
图3是表示由位点发出的荧光朝向中继透镜的第1透镜的光路的示意图。
图4是表示在位点发出的荧光穿过凸起部的内部而朝向微透镜的情况的示意图。
图5是表示每1个位点的荧光测定中的光量增加的柱状图。
图6是表示制造图1～图4所示的生物芯片的生物芯片制造方法的流程图。
图7是示意性地表示在图6中由流程图所示的生物芯片制造方法的图。
图8是表示现有的生物芯片读取装置的一个例子的示意图。
图9是表示通过激励光的光量的增加、荧光的有效的聚光而使荧光测定的灵敏度提高的现有的生物芯片的一个例子的示意图。
图10是表示使位点的形状稳定的现有的生物芯片的一个例子的示意图。
具体实施方式
下面，参照附图对本发明的实施方式进行说明。
图1是表示本发明的一个实施方式涉及的生物芯片读取装置的示意图。
图1所示的生物芯片读取装置1具备荧光测定用的生物芯片110，是读取来自该生物芯片110的荧光的装置。生物芯片110与封入有荧光测定用的样品溶液116的支撑容器115一起构成生物芯片单元11。此外，在本实施方式中，作为该样品溶液116，采用黑色溶液以抑制荧光测定中的背景光。
该生物芯片读取装置1具备生物芯片单元11、激励光学系统12、拍摄光学系统13。
激励光学系统12具备光源121、激励用透镜122、分光镜123。从光源121出来的激励光在激励用透镜122变为平行光，在分光镜123进行反射，向生物芯片单元11照射。分光镜123还兼用作拍摄光学系统13的光学要素。此外，作为光源121而使用激光光源，从而能够实现大的激励光量和向荧光波长的泄漏少的尖锐的激励波长频带。另一方面，如果最终的性能条件允许，则还可以将价格低廉的LED、卤素灯等与激励用波长分光镜组合而使用。
拍摄光学系统13具备：中继透镜131，其由分光镜123、第1透镜131a以及第2透镜131b构成；拍摄照相机132；以及阻挡滤光片133。接收激励光而在生物芯片单元11中产生的荧光从分光镜123穿过，通过作为受光光学系统的中继透镜131而向拍摄照相机132聚光。对通过该中继透镜131而在拍摄照相机132成像的荧光的像进行拍摄。此外，为了相对于生物芯片110的较宽的面积而降低光量分布以及图像失真，将中继透镜131作为远光汇聚光学系统。另外，为了得到准确的成像关系，优选将分光镜123、阻挡滤光片133也作为广义的受光光学系统并在此基础上计算焦点位置、像差。
在本实施方式中，除了图示的上述结构要素之外，还具备计算机、记录装置等，该计算机对拍摄照相机132进行控制并且分析所拍摄的图像而对荧光的光量进行计算，该记录装置对拍摄图像和计算结果进行记录。另外，作为拍摄照相机132，以作为受光元件的彩色或单色的CCD、CMOS照相机为代表，优选能够进行高感光度拍摄的EM-CCD、数字CMOS等。另外，也可以是与生物芯片单元11中的后述多个位点一一对应的单一检测器PD的集合等。
如上述的生物芯片读取装置1应用于DNA芯片法中的基于荧光分子光量测量进行的干式图像测定、生物芯片单元11中的荧光分子光量的液中测定以及实时测定等。
另外，还应用于临床检查等使用的标记抗体法等如下固相法。例如，举出FISH法(荧光原位杂交)作为一个例子，该FISH法是使用荧光物质对组织、细胞内的特定的染色体、基因的发现进行荧光测定。除此以外，举出向如下各种方法的应用作为一个例子。即，将铕等荧光发光物质作为标记而对抗原抗体反应进行测定的FIA法(荧光免疫测定法)、对在作为抗原的病原体等标注了荧光物质后的血清(抗体)反应进行测定的IFA法(间接荧光抗体法)。并且，还举出向基于基因、高分子分析进行的菌种判别、癌症基因、动植物判别、肠内细菌的检查等的应用。
该生物芯片读取装置1所具备的生物芯片单元11如上述那样具备荧光测定用的生物芯片110、支撑容器115。在支撑容器115封入上述各种应用例的荧光测定用的样品溶液116。
图2是图1所示的生物芯片的放大图。
生物芯片110具备透明基板111、多个微透镜112、多个凸起部113、位点114。多个微透镜112在透明基板111的成为激励光的照射侧的第1面111a以阵列状形成。各微透镜112成为以半球状形成的球面透镜。多个凸起部113在所述透明基板111的与所述第1面111a相反侧且作为分子反应用位点侧的第2面111b中，以与微透镜112一一对应的方式形成。各凸起部113具有将微透镜112的光轴112a设为中心轴的圆锥台形状。而且，分子反应用的位点114在该圆锥台形状的凸起部113的平坦的顶部形成为俯视观察时大致为圆形。
该生物芯片110中的透明基板111、微透镜112和凸起部113由如下述的材料一体地形成。即，作为该形成材料，优选玻璃、硅、单晶、透明陶瓷、以及树脂材料。作为树脂材料，以光学特性、化学/热稳定性优异的COP(环烯烃聚合物)为代表，举出利用于树脂透镜的聚碳酸酯、丙烯酸类树脂、聚乙烯树脂等。
另外，作为构成位点114的发光色素，还举出如下材料。例如，举出激励波长为490nm且发光波长为520nm的FITC、激励波长为488nm且发光波长为570nm的藻红蛋白。另外，还举出激励波长为550nm且发光波长为570nm的Cy3、激励波长为649nm且发光波长为670nm的Cy5。另外，还举出激励波长为495nm且发光波长为519nm的Alexa Fluor(注册商标)488、激励波长为555nm且发光波长为565nm的Alexa Fluor(注册商标)555。并且还举出激励波长为650nm且发光波长为665nm的Alexa Fluor(注册商标)647。使用上述的荧光色素的分子反应位点，例如设计为使得荧光的光强度与样品的量成正比地变强。
构成位点114的发光色素是根据所应用的荧光测定而选择的，根据该选择出的荧光色素的激励波长而进行微透镜112的设计。
在该生物芯片110中，微透镜112的焦点设定于比位点114靠里的光轴位置。其结果，激励光在位点114处变为散焦状态，照射范围变大。在本实施方式中，照射范围成为与位点114的外径匹配的范围。由此，来自微透镜112的激励光无泄漏地向位点114照射，能够防止激励光接触位点114的周边的多余部位而抑制背景光。
照射位点114的激励光由于微透镜112的聚光效果而增大。另外，向位点以外的照射光急剧减少。针对位点114的激励光量与透镜的有效范围和照射范围的面积比成正比。因此，例如，如果将透镜有效直径设为1.0mm，将照射面直径设为0.2mm，则光量变为1.02/0.22＝25倍。此时，为了使得微透镜112的聚光光路不影响凸起部113的侧面的内侧，凸起部113的侧面的张角θ1大于微透镜112的开口角θ2。此外，这里，将在包含透镜的光轴在内的平面中由下述线和光轴所成的角度称作透镜的开口角(图2中为θ2)，该线对光轴上的焦点和相当于透镜与平坦面的边界线的透镜的有效范围的外周进行连结。另外，将在相同平面中透镜的光轴112a和凸起部113的侧面所成的角称作张角(图2中为θ1)。
由如上述激励光进行了激励的位点114发出的荧光沿着如下的光路而在中继透镜131中，朝向与生物芯片110最近的第1透镜131a(芯片侧透镜)。此外，在图1中，以1个单透镜示出了该第1透镜131a，但也可以是将多个透镜排列于光轴上而构成的透镜组。这对于构成激励光学系统12、拍摄光学系统13的其他透镜也是同样的。
图3是表示位点发出的荧光朝向中继透镜的第1透镜的光路的示意图。此外，在该图3中，省略了在生物芯片110和第1透镜131a之间配置的分光镜123和阻挡滤光片133的图示。
位点114发出的荧光从凸起部113的内侧穿过而朝向微透镜112，在该微透镜112向第1透镜131a聚光。此时，在本实施方式中，微透镜112的荧光射入侧的开口角θ2大于微透镜112的荧光射出侧的开口角θ3。
以从位点114扩大的发散角产生的荧光通过具有如上述的开口角θ2的微透镜112而以较多的光量进行聚光。如果位点114为微透镜112的焦点，则从微透镜112向第1透镜131a射出的光变为平行光，位点114处于散焦位置。因此，从微透镜112射出的光如荧光射出侧的开口角θ3那样成为相对于平行光稍微张开的角度。即，就从位点114以较大的发散角产生、且以荧光射入侧的开口角θ2射入至微透镜112的荧光而言，通过变换为较窄的角度即荧光射出侧的开口角θ3而能够实现荧光的高效的聚光。这是因为，在第1透镜131a的开口角θ5小于相对于位点114的发散角的情况下，如虚线那样来自位点114的荧光由于第1透镜131a而在开口角大的部分产生损失，但通过基于所述微透镜112的从荧光射入侧的开口角θ2向荧光射出侧的开口角θ3的开口角度变换，能够改善该损失部分。此外，第1透镜131a的开口角θ5小于微透镜112的荧光射入侧的开口角θ2，这对于同时确保用于测量多个位点114的宽阔的视野是重要的。通过该微透镜112而聚光的光量的增大效果与各透镜的数值孔径NA的平方的比成正比。例如，如果将与相对于微透镜112的出射角(即，荧光射出侧的开口角θ3)相应的数值孔径设为0.2，将与向微透镜112的荧光射入侧的开口角θ2(即，位点114的出射角)相应的数值孔径设为0.6，则光量增大至0.62/0.22＝9倍。
图4是表示在位点产生的荧光从凸起部的内部穿过而朝向微透镜的情况的示意图。
荧光的一部分从凸起部113的内部穿过而直接朝向微透镜112的内部。另外，荧光的另外一部分在凸起部113的侧面进行反射而朝向微透镜112的内部。此时，在本实施方式中，凸起部113的侧面构成为，使得在位点114发出而从该凸起部113的内部穿过的荧光的至少一部分进行全反射。该全反射条件是作为所谓斯涅尔定理而已知的以下条件。
即，在荧光和凸起部113的侧面的法线所成的角度成为大于或等于arcsin(n2/n1)的角度时发生全反射。n1是凸起部113的形成材料的折射率，n2是凸起部113的外部的折射率。荧光中满足上述条件的荧光在凸起部113的侧面进行全反射而朝向微透镜112的内部。该条件通过将生物芯片设为树脂或玻璃(n1≒1.5)、将样品溶液设为水溶液(n2≒1.3)的程度而能够容易地实现。
另外，这样，通过形成为针对一部分的荧光而产生全反射，从而荧光也从原本的开口角的外侧向微透镜112汇集，这在外观上表现为将开口角扩大。由此引起的微透镜112处的聚光的光量的增加与微透镜112的数值孔径NA1、和基于凸起部113的微透镜112的外观的数值孔径NA1'的平方的比成正比。例如，如果将微透镜112的数值孔径NA1设为0.6、将外观的数值孔径NA1'设为1.0，则光量增加至1.02/0.62＝2.7倍。
另外，在本实施方式中，凸起部113的侧面的张角θ1还变为如下角度。首先，如图4所示，假定包含任意的位点114、将激励光聚光于所述任意位点的相对位置的微透镜112的光轴112a、和最邻近的微透镜112的光轴112a在内的平面。而且，在该平面中，关注由线L1和与位点114相对的位置的微透镜112的光轴112a所成的角度θ4，该线L1将位点114的最外周的端部、上述最邻近的微透镜112和第1面111a的平坦面之间的边界线最短地连结。在本实施方式中，凸起部113的侧面的张角θ1小于该角度θ4。由此，各位点114所发出的荧光大部分从朝向相邻的微透镜112的光路偏离。
至此，对基于微透镜112的激励光的光量增加、荧光的聚光的光量增加、进而基于凸起部113处的外观的数值孔径NA1'引起的荧光的聚光的光量增加进行了说明。由此，就本实施方式的生物芯片读取装置1而言，作为整体而能够期待每1个如下位点114的荧光测定中的光量增加以及杂散光的降低。
图5是表示每1个位点的荧光测定中的光量增加的柱状图。此外，在该图5中，作为对比例而示出了参照图8所说明的现有的生物芯片读取装置5中每1个位点512的荧光测定中的光量增加。
在图5所示的图形G11中，横轴分别表示对比例、本实施方式，纵轴表示光量的增加率。
如上述，在本实施方式的上述计算例中，基于微透镜112的激励光的光量增加为25倍，基于微透镜112的荧光的聚光的光量增加为9倍，基于凸起部113的荧光的聚光的光量增加为2.7倍。其结果，作为相对于对比例的整体的光量增加，能够期待607倍的荧光光量增加。此外，图9的构造未针对杂散光实施对策，因此这里不进行比较。
根据以上说明的本实施方式的生物芯片110，在以与微透镜112一一对应的方式形成的多个凸起部113的各顶部设置有位点114。在位点114发出的荧光从凸起部113的内部穿过而朝向微透镜112。因此，在某个位点114具有较大的发散角的荧光的一部分在朝向相邻的微透镜112时，在凸起部113的侧面的内侧进行反射，抑制了相对于相邻的位点114的荧光的杂散光、串扰。由此，根据本实施方式的生物芯片110，能够抑制荧光测定中的光学噪声。
另外，在本实施方式的生物芯片110中，凸起部113的侧面的张角θ1大于微透镜112的开口角θ2。由此，激励光不会与凸起部113的侧面接触而散乱，能够向位点114照射，因此能够进一步抑制光学噪声。另外，还能够通过如上述效率高的聚光使针对各位点114的测定光量增加，提高荧光测定的精度。
另外，在本实施方式的生物芯片110中，凸起部113的侧面构成为，使得在位点114发出而从凸起部113的内部穿过的荧光的至少一部分朝向微透镜112进行全反射。能够通过凸起部113的侧面的内侧处的全反射而进一步提高聚光效率。即，通过如上的全反射，荧光还从原本的开口角θ2的外侧向各微透镜112汇集，这在外观上表现为将开口角扩大。由此，能够进一步增加测定光量而使荧光测定的精度更高。
另外，在本实施方式的生物芯片110中，凸起部113的侧面的张角θ1还变为如下角度。首先，假定包含与任意的位点114相对位置的微透镜112的光轴112a、相邻的微透镜112的光轴112a在内的平面。在该平面中，张角θ1小于由L1和与位点114相对的位置的微透镜112的光轴112a所成的角度θ4，该线L1将位点114的端部、上述最邻近的微透镜112和第1面111a的平坦面的边界线最短地连结。由此，各位点114所发出的荧光大部分从朝向相邻的微透镜112的光路偏离，因此更能够抑制光学噪声。另外，通过以该方式构成，从而能够在一定程度上缩小微透镜112相互之间的间隔，因此还能够实现生物芯片110的高集成化。
另外，本实施方式的生物芯片单元11的支撑容器115针对多个位点114而分别使透明基板111的第2面111b密闭。并且，在支撑容器115的内部将荧光测定用的样品溶液11以相对于外部不泄露的方式封入，位点114浸渍于该样品溶液116。根据该生物芯片单元11，在本实施方式的生物芯片110中，抑制了相对于相邻的位点114的荧光的杂散光、串扰。由此，能够抑制荧光测定中的光学噪声。
另外，在本实施方式的生物芯片单元11中，作为支撑容器115内的样品溶液116而采用黑色溶液。黑色溶液对荧光以外的杂散光、来自相邻的位点的串扰光进行吸收。另一方面，位点直接与微透镜耦合，因此不经由黑色溶液而朝向读取装置。由此，抑制了荧光测定中的背景光，因此能够进一步抑制荧光测定中的光学噪声。
另外，本实施方式的生物芯片读取装置1具备：激励光学系统12，其将激励光向本实施方式的生物芯片110的位点114照射；以及拍摄光学系统13，其利用透镜使位点114发出的荧光聚光而进行拍摄。根据该生物芯片读取装置1，在上述的本实施方式的生物芯片110中，抑制了相对于相邻的位点114的荧光的杂散光、串扰。由此，能够抑制荧光测定中的光学噪声。
另外，在本实施方式的生物芯片读取装置1中，微透镜112的荧光射入侧的开口角θ2大于微透镜112的荧光射出侧的开口角θ3。而且，使该微透镜的射出侧的开口角θ3的荧光以第一透镜的开口角θ5进行受光。其结果，能够通过微透镜112使各位点114的荧光以大于第1透镜131a的开口角θ5的开口角θ2进行聚光。由此，能够进一步增加测定光量而使荧光测定的精度更高。
下面，对制造生物芯片110的生物芯片制造方法进行说明。
图6是表示制造图1～图4所示的生物芯片的生物芯片制造方法的流程图。另外，图7是示意性地表示在图6中以流程图示出的生物芯片制造方法的图。
在本实施方式的生物芯片制造方法中，示出作为分子反应而进行DNA杂交、作为位点而形成反应用的DNA探针的工序。首先，准备具有以与形成位点114之前的生物芯片110'的凸起部113一一对应的方式形成的多个凹部141的阱容器14。而且，将用于形成位点114的分子反应用的DNA探针所使用的探针溶液142放入该阱容器14的各凹部141(步骤S1)。然后，进行如下涂敷工序(步骤S2)，即，通过针对包含形成位点114前的生物芯片110'的凸起部113在内的第2面111b的表面处理，从而形成用于将探针溶液142的探针固定的活性官能团。
然后，进行如下附着工序(步骤S3)，即，使凸起部113进入阱容器14的凹部141，使该凸起部113的顶部浸渍于探针溶液142，之后拉起，从而使探针溶液142附着于顶部。在本实施方式中，该附着工序(步骤S3)为了防止中途的干燥而在高湿条件下进行。
在附着工序(步骤S3)之后进行如下干燥工序(步骤S4)，即，通过使生物芯片110干燥，从而使探针溶液142的缓冲液蒸发而将探针固定于凸起部113的顶部，形成位点114。在本实施方式中，在该干燥工序(步骤S4)中，为了促进探针耦合反应而在80℃下进行1小时的温育。
在干燥工序(步骤S4)之后进行如下的阻断工序(步骤S5)。在阻断工序(步骤S5)中，包含凸起部113的第2面111b在用于不激活活性官能团的阻断液中浸渍5分钟。通过该浸渍使位点的形成部位以外的未反应的活性官能团与阻断液的阻断剂分子结合而实现不激活。
然后，进行通过清洁液对生物芯片110的阻断液进行清洁的清洁工序(步骤S6)。在该清洁工序(步骤S6)中，不使中途干燥而将生物芯片110在热水和冷水中分别各浸渍2分钟，将残留的水滴通过空气除尘器等进行去除。
最后，将通过探针固定而形成了位点114的生物芯片110适当保管至使用时，结束该生物芯片制造方法(步骤S7)。
根据以上说明的本实施方式的生物芯片制造方法，在所制造的本实施方式的生物芯片110中，抑制了相对于相邻的位点114的荧光的杂散光、串扰。由此，能够抑制荧光测定中的光学噪声。另外，根据本实施方式的生物芯片制造方法，通过使凸起部113进入阱容器14的凹部141，从而能够将多个位点114一次性形成于准确的形成位置。由此，与使用例如基于销、喷墨器的光斑装置等而在透明基板上一个部位一个部位地使探针溶液附着等现有的制造方法相比，能够容易且廉价地制造高精度的生物芯片110。
另外，在本实施方式的生物芯片制造方法中，在附着工序(步骤S3)之前进行涂敷工序(步骤S2)，该涂敷工序是通过针对包含凸起部113的第2面111b的表面处理而形成活性官能团。能够通过该活性官能团的形成以高精度将探针固定于各凸起部113的顶部，形成位点114，因此能够进一步制造高精度的生物芯片110。
另外，在本实施方式的生物芯片制造方法中，在干燥工序(步骤S4)之后进行阻断工序(步骤S5)，该阻断工序是将包含凸起部113的第2面111b浸渍于阻断液。其结果，位点114的形成部位以外的未反应的活性官能团不被激活。由此，能够制造抑制了在位点114的形成部位以外处的不需要的荧光的产生等的更高精度的生物芯片110。
此外，以上所说明的实施方式不过是本发明的代表性的方式，本发明并不限定于该实施方式。即，能够在不脱离本发明的主旨的范围实施各种变形。即使进行相关变形，只要具备本发明的生物芯片、生物芯片单元、生物芯片读取装置、以及生物芯片制造方法的结构，当然包含于本发明的范围内。
例如，在上述实施方式中，作为本发明所说的凸起部的一个例子，例示出具有圆锥台形状的凸起部113，但本发明所说的凸起部并不限定于此。本发明所说的凸起部只要是在透明基板的第2面中以与微透镜一一对应的方式形成的多个凸起部，则其具体形状任意。
另外，在上述实施方式中，作为本发明所说的凸起部的一个例子，例示出透明材料且以圆锥台形状形成的凸起部113，但本发明所说的凸起部并不限定于此。本发明所说的凸起部也可以是其外侧面由金属膜、电介质多层膜等进行了反射镜镀层。
另外，在上述实施方式中，作为本发明所说的微透镜的一个例子，例示出作为半球状的球面透镜的微透镜112，但本发明所说的微透镜并不限定于此。本发明所说的微透镜例如可以是半球状以外的球面透镜，或者可以是非球面透镜、菲涅耳透镜。
另外，在上述实施方式中，对于本发明所说的微透镜，例示出数值孔径NA1，但本发明所说的微透镜并不限定于此，该数值孔径可以根据使用状况适当设计。这对于作为本发明所说的芯片侧透镜的一个例子的第1透镜131a的数值孔径也是同样的。
另外，在上述实施方式中，作为本发明所说的激励光学系统、拍摄光学系统的一个例子，例示出分光镜123作为共用的光学要素的激励光学系统12、拍摄光学系统13。然而，本发明所说的激励光学系统、拍摄光学系统并不限定于此，也可以是各个独立的光学系统。另外，例如透镜的配置、个数等具体的光学结构并不限定于本实施方式所例示出的结构，可以适当进行设计。
标号的说明
1 生物芯片读取装置
11 生物芯片单元
12 激励光学系统
13 拍摄光学系统
14 阱容器
110 生物芯片
111 透明基板
111a 第1面
111b 第2面
112 微透镜
112a 光轴
113 凸起部
114 位点
115 支撑容器
116 样品溶液
121 光源
122 激励用透镜
123 分光镜
131 中继透镜
131a 第1透镜
131b 第2透镜
132 拍摄照相机
133 阻挡滤光片
L1 线
θ1 张角
θ2、θ3、θ5 开口角
θ4 角度

Claims (11)

1.一种生物芯片，其是荧光测定用的生物芯片，
所述生物芯片的特征在于，具备：
透明基板；
多个微透镜，它们在所述透明基板的第1面以阵列状形成；
多个凸起部，它们在所述透明基板的第2面以与所述微透镜一一对应的方式形成；以及
荧光测定用的位点，其形成于所述凸起部的顶部。
2.根据权利要求1所述的生物芯片，其特征在于，
所述凸起部的侧面的张角大于或等于所述微透镜的开口角。
3.根据权利要求1或2所述的生物芯片，其特征在于，
所述凸起部的侧面将从所述位点发出而穿过该凸起部的内部的荧光的至少一部分朝向所述微透镜进行全反射。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的生物芯片，其特征在于，
在包含与任意的所述位点相对的位置的微透镜的光轴和最邻近的微透镜的光轴在内的平面中，所述凸起部的侧面的张角小于下述线和所述相对的位置的微透镜的光轴所成的角度，该线是将所述位点的端部、所述最邻近的微透镜和所述第1面中的平坦面的边界线最短地连结的线。
5.一种生物芯片单元，其具备荧光测定用的生物芯片以及该生物芯片的支撑容器，
所述生物芯片单元的特征在于，
所述生物芯片是权利要求1至4中任一项所述的生物芯片，
所述支撑容器针对多个所述位点分别将所述透明基板中的第2面密闭，并且在内部封入荧光测定用的样品溶液而对所述位点进行浸渍。
6.根据权利要求5所述的生物芯片单元，其特征在于，
所述样品溶液是黑色溶液。
7.一种生物芯片读取装置，其具备荧光测定用的生物芯片，对来自该生物芯片的荧光进行读取，
所述生物芯片读取装置的特征在于，
所述生物芯片是权利要求1至4中任一项所述的生物芯片，
所述生物芯片读取装置具备：
激励光学系统，其从所述微透镜侧向所述生物芯片的所述位点照射激励光；以及
拍摄光学系统，其在受光光学系统中对由所述位点发出并穿过所述微透镜的荧光进行聚光而利用受光元件进行拍摄。
8.根据权利要求7所述的生物芯片读取装置，其特征在于，
所述微透镜的所述受光光学系统侧的开口角大于所述受光光学系统中的所述生物芯片侧的开口角。
9.一种生物芯片制造方法，其是制造荧光测定用的生物芯片的生物芯片制造方法，
所述生物芯片制造方法的特征在于，
所述生物芯片是权利要求1至4中任一项所述的生物芯片，
所述生物芯片制造方法具备：
附着工序，准备与所述透明基板的第2面相对配置、且在以与所述凸起部一一对应的方式形成的多个凹部分别积存有用于形成所述位点的探针溶液的阱容器，使所述凸起部进入该阱容器的所述凹部，将该凸起部的顶部浸渍于所述探针溶液，然后拉起，由此使所述探针溶液附着于所述顶部；以及
干燥工序，使所述探针溶液附着于所述顶部后的所述凸起部干燥，由此将所述探针溶液的探针固定于所述顶部而形成所述位点。
10.根据权利要求9所述的生物芯片制造方法，其特征在于，
在所述附着工序之前进行涂敷工序，该涂敷工序是通过针对包含所述凸起部的所述第2面的表面处理，形成用于固定所述探针的活性官能团。
11.根据权利要求10所述的生物芯片制造方法，其特征在于，
在所述干燥工序之后进行阻断工序，该阻断工序是将包含所述凸起部的所述第2面浸渍于用于不激活所述活性官能团的阻断液，不激活所述位点的形成部位以外的未反应的所述活性官能团。
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