CN110139848A - 1,2,2,2-四氟乙基二氟甲醚(地氟烷)的制造方法 - Google Patents
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Abstract
通过在催化剂存在下使原甲酸三甲酯作用于由氯醛的气相氟化反应得到的三氟乙醛，从而简便地得到作为地氟烷的合成中间体的1,2,2,2‑四氟乙基甲醚。所得到的1,2,2,2‑四氟乙基甲醚通过进行氯化、然后进行氟化，从而可以高收率地衍生为1,2,2,2‑四氟乙基二氟甲醚(地氟烷)。通过该方法可以高效率地以工业规模制造作为吸入麻醉剂有用的地氟烷。
Description
技术领域
本发明涉及1,2,2,2-四氟乙基二氟甲醚(地氟烷)的制造方法。
背景技术
1,2,2,2-四氟乙基二氟甲醚是重要的吸入麻醉剂，作为地氟烷而已知。该吸入麻醉剂具有极低的体内代谢率，作为对生物体温和且安全性高的药剂而广泛使用。关于地氟烷的制造例，可列举将作为其前体的1-氯-2,2,2-三氟乙基二氟甲醚(CF3CHClOCHF2；异氟烷)、2,2,2-三氟乙基二氟甲醚(CF3CH2OCHF2)以及1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚(CF3CHFOCHCl2)氟化的方法。作为异氟烷的卤素交换氟化反应，已知使用碱金属氟化物的方法(专利文献1)、使用三氟化溴的方法(专利文献2、专利文献3)、使用氟化氢的方法(专利文献4、专利文献5、专利文献6、专利文献7)。作为将2,2,2-三氟乙基二氟甲醚直接氟化的反应，已知使用氟气的方法(专利文献8)、使用高价态金属氟化物的方法(专利文献9、专利文献10)。关于针对1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚的氟化反应，还已知使用氟化氢的方法(专利文献11)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利第4874901号说明书
专利文献2：美国专利第4762856号说明书
专利文献3：美国专利第5015781号说明书
专利文献4：日本特开平2-279646号公报
专利文献5：美国专利第6800786号说明书
专利文献6：国际公开第2006-076324号公报
专利文献7：日本特表2010-533211号公报
专利文献8：美国专利第3897502号说明书
专利文献9：日本特开平4-273839号公报
专利文献10：日本特开平6-192154号公报
专利文献11：西德专利第2361058号说明书
发明内容
发明要解决的问题
关于地氟烷的制造方法，当在对于地氟烷等具有醚部位(“-O-”)的化合物的物性而言过度严苛的条件下进行氟化反应时，副产与醚部位的断裂相应的分解产物越来越成为问题。传统方法虽然采用昂贵的起始物质但转化率仍然差，不存在效率良好的方法。
专利文献1中记载的方法为高温且高压条件下的氟化反应，因此工业上难以采用，此外收率低。关于专利文献2、专利文献3中记载的方法，还可列举试剂的毒性和腐蚀性强、从而难以处理这一点。专利文献4、专利文献5中记载的方法通过在五氯化锑催化剂存在下、在室温附近的条件下进行使用氟化氢的液相氟化而以中等收率得到作为目标的地氟烷。但是，由于氟化氢本身也是一种酸性物质、另外使用了通常认为反应活性高的五氯化锑，因此副产较多的因作为原料的异氟烷、作为目标物的地氟烷的醚部位断裂而产生的杂质。专利文献6中记载的方法中进行氧化铬催化剂存在下的气相氟化反应，转化率为中等，未得到满意的结果。专利文献7中记载的方法中进行负载于活性炭的锑催化剂存在下的气相氟化反应，该方法的转化率也不一定能称之为较高。
另一方面，专利文献8中记载的方法有爆炸的危险，另外处理上不方便。而且转化率低(30％)且有时目标物收率也低，工业化制造中难以采用。专利文献9、专利文献10中记载的方法为了使反应顺利进行而需要大大过量的高价态金属氟化合物，从经济性观点出发不优选。另外，专利文献11中记载的方法均为低收率～中等收率，作为吸入麻醉剂的制造方法是难以采用的，且任一方法均遗留了技术问题。特别是，专利文献11虽然公开了在五氯化锑催化剂存在下、在室温附近进行使用氟化氢的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚的液相氟化的反应例，但作为目标的地氟烷的收率低(21％)。
综上，强烈期待使用容易获得的起始原料、使用处理上安全的氟化试剂高效率地制造地氟烷的方法。
用于解决问题的方案
本发明人鉴于上述问题进行了深入研究。结果新发现了下述见解，从而完成了本发明。所述见解为：
通过用氟化氢连续地对式[1]所示的2,2,2-三氯乙醛(氯醛，本说明书中有时简称为“氯醛”。)进行氟化，从而得到式[2]所示的2,2,2-三氟乙醛(三氟乙醛，本说明书中有时简称“三氟乙醛”。)，
然后，使原甲酸三甲酯与所得到的2,2,2-三氟乙醛反应，从而选择性地得到式[3]所示的1,2,2,2-四氟乙基甲醚，
接着，对所得到的1,2,2,2-四氟乙基甲醚在自由基引发剂存在下或光照射下进行氯化，从而衍生为作为地氟烷前体的式[4]所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚，
再使氟化氢与所得到的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚反应，从而能够高效地制造式[5]所示的地氟烷。
1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚的氟化工序虽然对应于专利文献11的反应例，但是，通过以工业上可以非常廉价地获得的氯醛为起始原料并采用4个制造工序，从而各工序中分别几乎不生成难以分离的杂质，与以往相比可以非常有利地制造作为目标的地氟烷。本发明的制造方法可以说是工业制造中特别优选的方法。
如此，本发明中公开的通过使用2,2,2-三氯乙醛作为起始原料并在气相中进行氟化反应来得到2,2,2-三氟乙醛、接着高效地转化为1,2,2,2-四氟乙基甲醚后进行氯化反应、再进行氟化反应来制造地氟烷的方法，截至目前为止是未知的。
即，本发明提供以下的[发明1]～[发明22]所述的1,2,2,2-四氟乙基二氟甲醚(地氟烷)的制造方法。
[发明1]
一种式[5]所示的1,2,2,2-四氟乙基二氟甲醚(地氟烷)的制造方法，其包括以下的4个工序。
第1工序：在气相中、催化剂存在下使式[1]所示的2,2,2-三氯乙醛与氟化氢反应，从而得到式[2]所示的2,2,2-三氟乙醛的工序。
第2工序：使氟化氢和原甲酸三甲酯与第1工序中得到的2,2,2-三氟乙醛反应，从而得到式[3]所示的1,2,2,2-四氟乙基甲醚的工序。
第3工序：在自由基引发剂存在下或光照射下使氯(Cl2)与第2工序中得到的1,2,2,2-四氟乙基甲醚反应，从而得到式[4]所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚的工序。
第4工序：使氟化氢与第3工序中得到的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚反应，从而得到式[5]所示的1,2,2,2-四氟乙基二氟甲醚(地氟烷)的工序。
[发明2]
根据发明1所述的制造方法，其中，第1工序中的催化剂为负载有金属化合物的催化剂，所述负载有金属化合物的催化剂是使包含选自由铬、钛、锰、铁、镍、钴、镁、锆和锑组成的组中的至少1种金属的金属化合物负载于金属氧化物或活性炭而成的。
[发明3]
根据发明2所述的制造方法，其中，金属化合物为选自由金属的氟化物、氯化物、氟氯化物、氟氧化物、氯氧化物和氟氯氧化物(oxyfluorochloride)组成的组中的至少1种金属卤化物或金属卤氧化物。
[发明4]
根据发明2或3所述的制造方法，其中，金属氧化物为选自由氧化铝、氧化锆、氧化钛、氧化铬和氧化镁组成的组中的至少1种。
[发明5]
根据发明1至4中任一项所述的制造方法，其中，将第1工序中得到的2,2,2-三氟乙醛不进行纯化操作地直接作为第2工序中的起始原料使用。
[发明6]
根据发明1至5中任一项所述的制造方法，其中，不使用有机溶剂地进行第2工序中的反应。
[发明7]
根据发明1至6中任一项所述的制造方法，其中，第3工序中，自由基引发剂或光照射为选自由有机过氧化物和偶氮系自由基引发剂组成的组中的至少一种。
[发明8]
根据发明1至6中任一项所述的制造方法，其中，第3工序中，自由基引发剂或光照射为选自汞灯、紫外线LED、有机EL、无机EL、紫外线激光和卤素灯组成的组中的至少1种。
[发明9]
根据发明1至8中任一项所述的制造方法，其中，在氟离子捕捉剂存在下进行第3工序中的反应。
[发明10]
根据发明9所述的制造方法，其中，氟离子捕捉剂为选自由碱金属的卤化物、碱金属的硫酸盐、碱土金属的氢氧化物、碱土金属的卤化物、碱土金属的硫酸盐、属于周期表第IIIA族的金属的氢氧化物、属于周期表第IIIA族的金属的卤化物和属于周期表第IIIA族的金属的硫酸盐组成的组中的至少1种。
[发明11]
根据发明1至10中任一项所述的制造方法，其中，在反应溶剂存在下进行第3工序中的反应。
[发明12]
根据发明1至11中任一项所述的制造方法，其中，第3工序中，使氯进行反应，从而得到包含式[4]所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚和式[7]所示的1,2,2,2-四氟乙基氯甲醚的混合物。
[发明13]
根据发明12所述的制造方法，其还包括下述工序：对上述混合物进行蒸馏纯化，从而从该混合物中分离去除式[7]所示的1,2,2,2-四氟乙基氯甲醚。
[发明14]
根据发明13所述的制造方法，其中，第3工序中，将通过进行蒸馏纯化而分离去除的式[7]所示的1,2,2,2-四氟乙基氯甲醚回收，作为第3工序的氯化反应中的起始原料使用。
[发明15]
根据发明1至14中任一项所述的制造方法，其中，第4工序中，在气相中进行反应。
[发明16]
根据发明1至15中任一项所述的制造方法，其中，第4工序中，在催化剂存在下进行反应。
[发明17]
根据发明16所述的制造方法，其中，第4工序中，催化剂为选自由四氯化锡、二氯化锡、四氟化锡、二氟化锡、四氯化钛、三氯化锑、五氯化锑和五氟化锑组成的组中的至少1种。
[发明18]
根据发明1至15中任一项所述的制造方法，其中，在无催化剂共存的条件下进行第4工序中的反应。
[发明19]
根据发明1至14中任一项所述的制造方法，其中，第4工序中，在液相中进行反应。
[发明20]
根据发明19所述的制造方法，其中，第4工序中，在-10℃～+150℃的温度范围且0.1MPa～2.0MPa(绝对压力。在以下的本说明书中均相同)的压力范围内进行液相中的反应。
[发明21]
根据发明1至14中任一项所述的制造方法，其中，第4工序中，在液相中使“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”进行反应，从而进行氟化氢与1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚的反应。
[发明22]
根据发明21所述的制造方法，其中，“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”中的有机碱为选自由三乙胺、二异丙基乙胺、三正丁胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯组成的组中的至少1种。
本发明发挥如下效果：可以以容易获得的氯醛为起始原料并使用处理上安全的各种试剂，经由上述记载的工序高效地制造1,2,2,2-四氟乙基二氟甲醚(地氟烷)。
具体实施方式
以下详细说明本发明。本发明不受以下实施方式限定，可以在不损害本发明的主旨的范围内基于本领域技术人员的技术常识适当实施。
本发明是包含上述中说明的4个工序的制造方法，如果将各工序的关系用图示出，则如下。
[方案1]
[第1工序]
首先说明第1工序。第1工序是在气相中、催化剂存在下使式[1]所示的2,2,2-三氯乙醛与氟化氢反应而得到式[2]所示的2,2,2-三氟乙醛的工序。
本工序中使用的起始原料、即式[1]所示的2,2,2-三氯乙醛可以使用市售品(东京化成工业株式会社产品)，此外也可以利用文献记载(Tetrahedron Letters,56(24),3758-3761,2015)的方法等制备。
本工序如下进行：使用由对于氟化氢而言实质上为非活性的材质制造的反应器，在温度调节之下向填充有催化剂的反应区域导入氯醛，从而进行。作为本工序中使用的反应容器，通常为管状的不锈钢、HastelloyTM、铂等金属制反应容器或内部衬有四氟乙烯树脂、氯三氟乙烯树脂、偏氟乙烯树脂、PFA树脂等的反应容器，优选使用可以在常压或加压下充分进行反应的反应容器。
本工序中使用的催化剂为负载有金属化合物的催化剂，所述负载有金属化合物的催化剂是使包含选自由铬、钛、锰、铁、镍、钴、镁、锆和锑组成的组中的至少1种金属的金属化合物负载于金属氧化物或活性炭而成的。另外，上述金属化合物为选自由氟化物、氯化物、氟氯化物、氟氧化物、氯氧化物和氟氯氧化物组成的组中的至少1种金属卤化物或金属卤氧化物。进而，上述金属氧化物为选自由氧化铝、氧化锆、氧化钛、氧化铬和氧化镁组成的组中的至少1种。需要说明的是，将上述载体氟化而得的产物(例如氟氧化铝等)也可以作为催化剂使用。这些催化剂中，优选铬化合物负载于金属氧化物或活性炭而成的催化剂。
在使用上述金属化合物负载于载体而成的催化剂作为催化剂时，负载金属化合物相对于载体100质量份为0.1至100质量份，更优选为1至50质量份。需要说明的是，虽然在后述的制备例1中详细进行了说明，但作为金属氧化物使用的氧化铝通常是将使用氨等从铝盐水溶液生成的沉淀成型、脱水而得到的氧化铝。通常，优选使用以催化剂载体用途或干燥用途来销售的γ-氧化铝。
制备催化剂(负载有金属化合物的催化剂)的方法没有限定，在前述的γ-氧化铝等铝氧化物中浸渗或喷雾溶解有选自铬、锰、镍、钴、铁中的至少1种金属的可溶性化合物的溶液后，接着将其干燥。然后，利用氟化氢等氟化剂将载体局部地或完全地氟化而制成氟氧化铝，从而制备催化剂。优选在催化剂制备的最终阶段在氟化反应的反应温度以上的温度流通氟化氢。因此，通常在200至500℃、尤其是300至400℃下适宜地进行处理。
作为可溶性化合物，只要是溶解于水、乙醇、丙酮等溶剂的该金属的氧化物或盐，则没有特别限定，可列举例如硝酸盐、氯化物、硫酸盐、碳酸盐、乙酸盐等。具体而言，优选使用铬的硝酸盐、三氯化铬、三氧化铬、重铬酸钾、锰的硝酸盐、锰的氯化物、二氧化锰、镍的硝酸盐、镍的氯化物、钴的硝酸盐、钴的氯化物、铁的硝酸盐、铁的氯化物等。这些化合物可以是水合物，其金属的价数可以是任意的价数。对于通过任意方法制备的催化剂而言，在使用前、在规定的反应温度以上的温度预先用氟化氢等氟化剂处理来防止催化剂的组成在反应中发生变化都是有效的。
作为载体使用的活性炭有：以木材、木炭、椰壳炭、棕榈仁炭、木屑炭(carbon fromsawdust)等为原料的植物系；以泥碳、褐煤(lignite)、褐煤(brown coal)、沥青炭、无烟煤等为原料的煤炭系；以石油沥青(petroleum pitch)、油碳(oil carbon)等为原料的石油系或炭化聚偏氯乙烯等合成树脂系。可以从这些市售的活性炭中选择使用，可列举例如由沥青炭制造的活性炭(Calgon Mitsubishi Chemical Corporation制BPL粒状活性炭)、椰壳炭(Japan Enviro Chemicals Ltd.制G2c、G2x、GS3c、GS3x、C2c、C2x、X2M，CalgonMitsubishi Chemical Corporation制PCB)等，但不限于这些。关于形状、大小，通常以粒状来使用，但球状、纤维状、粉体状、蜂窝状等只要适合于反应器，则在通常的知识范围内也可以使用。本发明中使用的活性炭优选比表面积大的活性炭。关于活性炭的比表面积以及细孔容积，市售品的规格范围内即可，理想的是，比表面积以及细孔容积分别为大于400m2/g、大于0.1cm3/g。另外，可以分别为800～3000m2/g、0.2～1.0cm3/g。进而，在载体中使用活性炭的情况下，优选在氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾等碱性水溶液中在常温附近浸渍10小时左右或更长时间或者实施使用活性炭作为催化剂载体时惯常进行的利用硝酸、盐酸、氢氟酸等酸的预处理，来预先进行载体表面的活化以及灰分的去除。
另外，反应中将氧、氯、氟化烃或氯化烃等供给到反应器中对于延长催化剂寿命和提高反应率、反应收率是有效的。本发明中的催化剂在由于反应而失去活性时可以再次被活化。即，对于失活的催化剂而言，可以通过在升高的温度下接触氧化性物质、例如氧、空气、氯等而再次被活化。此时的处理温度为200至550℃，其中优选300至500℃。低于200℃则保持未活化的状态；超过550℃则催化剂变性，有时得不到活性。
本工序中的反应温度没有特别限定，为100至500℃、优选为100至400℃、进一步优选为100至350℃。反应温度即使超过500℃，反应率也不会提高且生成分解产物，式[2]所示的三氟乙醛的选择率下降，因此不优选。
本工序中，向反应区域供给的氯醛：氟化氢的摩尔比受反应温度的影响，通常为1：2至1：50，优选为1：4至1：20，更优选为1：6至1：15。当氟化氢少时，有时反应的转化率下降、目标物的收率下降。
本工序中，向反应区域供给的氯醛可以与不参与反应的氮气、氦气、氩气等气体一起供给。另外，同样地可以共存有氟化氢。这样的气体相对于氯醛或包含氯醛的混合物的原料1摩尔设为100摩尔以下的比率，优选为20摩尔以下。另外，也可以不使用不参与反应的气体类。
本工序中的反应压力通常为0.1～6.0MPa的范围，关于本工序中的优选的压力范围，优选为0.1～3.0MPa、更优选为0.1～1.5MPa的范围。在设定压力时，期望选择使存在于体系内的原料等的有机物不会在反应体系内液化的条件。
第1工序的方法中的接触时间在标准状态下通常为0.1至200秒、优选为3至100秒。接触时间短则反应率下降，接触时间过长则引起副反应，因此均不优选。
本工序中，通过在气相中流通氟化氢来进行氟化反应，在这样的流通形式中，催化剂的保持方法可以是固定床、流化床、移动床等任意的形式，通过固定床来进行的方式由于简便而优选。
通过本工序的方法被氟化并从反应器流出的、以三氟乙醛为主要成分的产物可以在用公知的方法纯化后用于下一工序。纯化方法没有特别限定，由于三氟乙醛是水溶性化合物，因此不优选利用水洗等进行除酸操作。
需要说明的是，本工序中，从反应器流出的、以三氟乙醛为主要成分的产物中包含氟化氢，但即使其存在也可以在接下来的第2工序中作为氟化剂使用，因此本工序中不一定需要从反应体系中积极地去除氟化氢。因此，如后述的实施例所示，通过本工序得到的三氟乙醛未经特别的纯化操作、而是直接供于下一工序，这可以说是优选的方式之一。
[第2工序]
然后说明第2工序。第2工序为如下工序：使氟化氢和原甲酸三甲酯与第1工序中得到的2,2,2-三氟乙醛反应，从而得到式[3]所示的1,2,2,2-四氟乙基甲醚。
需要说明的是，本工序中使用氟化氢，由于前一工序中得到的、从反应器流出的以三氟乙醛为主要成分的产物中包含氟化氢，因此可以将该氟化氢作为本工序中的氟化剂使用(参照后述的实施例)。这种情况下，与在本工序中加入氟化氢的实施方式实质上相同，因此利用来自前一工序的氟化氢的实施方式也包含在本工序的范围内。
本工序中的氟化氢的用量相对于第1工序中得到的三氟乙醛通常可以为1当量以上，使用2当量至10当量则反应可顺利进行，因此是优选的。考虑到后处理，特别优选3当量至6当量。当第1工序中使用的氟化氢的用量少时，需要新添加氟化氢，但在第1工序所回收的有机物中含有足够的氟化氢时，可以直接使用该氟化氢。
通过向反应体系中添加本工序中使用的原甲酸三甲酯，可以提高氟化反应的转化率，因此该方式可列举为本发明的优选方式之一。原甲酸三甲酯可以使用市售品(NIPPOHCHEMICALS CO.,LTD.株式会社产品)。如下述式所示，随着三氟乙醛的氟化反应的进行，除了产生目标物外还产生水分子。可认为原甲酸三甲酯作为水分子的清除剂(捕捉剂)起作用。即，在氟化氢的酸性条件下，原甲酸三甲酯的水解反应得到促进而加快，转化为1分子的甲酸甲酯和2分子的甲醇。从而，通过原酸酯(原甲酸三甲酯)与水的反应而生成醇(甲醇)(作为脱水剂起作用)，与其同时得到的酯体(甲酸甲酯)在反应后容易与目标物(式[3]所示的1,2,2,2-四氟乙基甲醚)分离。
为了使原甲酸三甲酯作为脱水剂起作用，原甲酸三甲酯的用量相对于式[2]所示的2,2,2-三氟乙醛1当量可以使用0.2当量以上、通常使用0.5～1.5当量。但是当以超过1.5当量的量使用原甲酸三甲酯时，受水解所副产的醇(甲醇)的影响而产生作为三氟乙醛的平衡化合物的、2,2,2-三氟乙醛的半缩醛体(2,2,2-三氟乙醛甲基半缩醛体)或二甲基乙缩醛(1,1-二甲氧基-2,2,2-三氟乙烷)，朝向作为目标的式[3]所示的1,2,2,2-四氟乙基甲醚的反应有时会受到抑制，因此使用上述范围的量的方式可列举为优选方式之一。
关于本工序中的反应溶剂，可以适当使用高度耐受氟化氢的溶剂。可列举脂肪族烃系、芳香族烃系、卤代烃系、醚系、酯系、酰胺系、腈系、亚砜系等。作为具体例子，可列举：正己烷、环己烷、正庚烷、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚、叔丁基甲醚、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙腈、丙腈、二甲基亚砜等。这些反应溶剂可以单独使用或组合使用。
另外，本发明也可以不使用反应溶剂地进行反应。该方式具有反应后的纯化操作更简便、仅通过洗涤操作即可得到高纯度的该目标物的优点，因此更优选。
关于温度条件，在-50至+100℃的范围内进行即可，通常优选为-20至+50℃，其中特别优选0至+20℃。
关于压力条件，在0.1MPa至0.9MPa的范围内进行即可，通常优选为0.1MPa至0.5MPa、特别是更优选0.1MPa至0.2MPa。因此，优选使用由不锈钢(SUS)等材质制作的耐压反应容器以及具有耐氟化氢腐蚀性能的四氟乙烯-全氟烷基乙烯基醚共聚物(PFA)、聚四氟乙烯(PTFE)等树脂容器进行反应。例如，当在氟化氢的沸点(+19.54℃)以上的温度条件下进行反应时，优选使用不锈钢(SUS)等耐压反应容器。
关于反应时间，通常为12小时以内，优选利用气相色谱、薄层色谱、液相色谱、核磁共振等分析手段追踪氟化反应的进行状况并将起始物质基本消失的时间点作为反应的终点。
关于后处理，对反应结束液实施作为常规纯化操作的洗涤，从而可以容易地得到作为目标的式[3]所示的1,2,2,2-四氟乙基甲醚。目标物可以根据需要利用活性炭处理、蒸馏、重结晶、柱色谱等纯化为纯度更高的化学纯产品。
[第3工序]
然后说明第3工序。第3工序是在自由基引发剂存在下或光照射下使氯与第2工序中得到的1,2,2,2-四氟乙基甲醚反应、从而得到式[4]所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚的工序。
关于进行本工序时氯的供给量，相对于由第2工序得到的式[3]所示的1,2,2,2-四氟乙基甲醚以1.00当量至4.00当量的范围来进行即可，其中优选1.25当量至3.00当量、特别优选1.50当量至2.50当量。
我们得到如下见解：反应底物的氯化度随着氯的供给量而增大，通过将氯的供给量控制为适当量，可以将难以与目标物(式[4]所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚)分离的、式[6]所示的1,2,2,2-四氟乙基三氯甲醚(高氯化物；highly-chlorinated compound)的副产抑制到最低限度。
另一方面，除了目标物(式[4])以外，作为低氯化物(low-chlorinated compound)的式[7]的1,2,2,2-四氟乙基氯甲醚也以与该目标物的混合物的形式而生成，该混合物可以通过常规蒸馏操作一起进行分离，另外可以回收低氯化物并将其作为氯化反应的原料来再次利用。
在向反应器供给氯时，可以为气体和液体中的任一种，从容易处理的观点出发，优选为气体。氯的供给方法只要是可以将氯供给到反应液中的方法即可，没有特别限定。有例如下述方法：在氯化反应开始前向反应容器内一次性加入氯的方法；在氯化反应进行中逐次供给氯的方法；在氯化反应进行中连续供给氯的方法等。另外，当反应过于剧烈时，可以边将氩气、氮气等非活性气体混合到氯中(即，意味着将氯用非活性气体“稀释”)边进行导入。
为了进一步提高1,2,2,2-四氟乙基甲醚的氯化反应选择性，本工序中可以共存有自由基引发剂。具体而言，可列举有机过氧化物、偶氮系自由基引发剂等。作为有机过氧化物，可例示过氧化苯甲酰、酮过氧化物、过氧化缩酮、过氧化氢、二烷基过氧化物、二酰基过氧化物、过氧酯、过氧化二碳酸酯。作为偶氮系自由基引发剂，可例示2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(简称“AIBN”)、2,2’-偶氮双(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)、2,2’-偶氮双(2,4-二甲基戊腈)、2,2’-偶氮双(2-甲基丙酸)二甲酯、2,2’-偶氮双(2-甲基丁腈)、2,2’-偶氮双(2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷)二盐酸盐、2,2’-偶氮双(2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷)二硫酸盐、2,2’-偶氮双(2-甲基丙脒)二盐酸盐。
使用自由基引发剂的情况下，自由基引发剂的用量相对于式[3]所示的1,2,2,2-四氟乙基甲醚1.0摩尔通常为0.01～20摩尔％、优选为0.1～10摩尔％、进一步优选为0.5～5摩尔％。另外，可以观察反应的进行状况并适当追加自由基引发剂。自由基引发剂的量相对于原料1摩尔少于0.01摩尔％时，反应容易中途停止，有收率下降的担心，因此不优选；超过20摩尔％时，在经济性上不优选。
另一方面，本工序中进行光照射的情况下，光源为选自由汞灯、紫外线LED、有机EL、无机EL、紫外线激光、卤素灯组成的组中的至少1种，这些中优选使用汞灯进行。
本工序可以使用反应溶剂(如后述的实施例所示，也能不使用反应溶剂而进行反应)。反应溶剂可列举水、脂肪族烃系、芳香族烃系、卤代烃系、醚系、酯系、酰胺系、腈系和亚砜系等。作为反应溶剂的具体例子，为水、正己烷、环己烷、正庚烷、苯、甲苯、乙基苯、二甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚、叔丁基甲醚、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙腈、丙腈和二甲基亚砜等，这些反应溶剂可以单独使用或将1种以上组合使用。
需要说明的是，在使用水作为反应溶剂时，能够有效抑制作为蒸气压高的化合物的式[3]所示的1,2,2,2-四氟乙基甲醚、作为低氯化物的式[7]所示的1,2,2,2-四氟乙基氯甲醚的挥发。还可期待反应效率的提高，因此为优选方式之一。
关于本工序中使用的反应溶剂的用量，相对于1,2,2,2-四氟乙基甲醚100质量份以10质量份至1000质量份的范围进行即可，其中优选10质量份至500质量份、特别优选25质量份至250质量份的用量。本工序中使用水作为反应溶剂时，以水的用量相对于1,2,2,2-四氟乙基甲醚100质量份为10质量份至1000质量份的范围进行即可，其中优选10质量份至500质量份、特别优选25质量份至250质量份的用量。
另外，本工序中，通过向反应体系内添加氟离子捕捉剂可以高效捕捉反应中产生的氟离子。为选自由碱金属的卤化物、碱金属的硫酸盐、碱土金属的氢氧化物、碱土金属的卤化物、碱土金属的硫酸盐、属于周期表第IIIA族的金属的氢氧化物、属于周期表第IIIA族的金属的卤化物和属于周期表第IIIA族的金属的硫酸盐组成的组中的至少1种。作为氟离子捕捉剂的具体例子，可列举：氟化钠、硫酸钠、氢氧化钙、氯化钙、硫酸钙、氢氧化铝、氯化铝、硫酸铝等。其中，氯化钙易于处理且在水中的溶解度高，因此可以优选使用。氯化钙可以使用选自无水物、一水合物、二水合物、四水合物、六水合物中的至少1种氯化钙。氟离子捕捉剂也可以以固体状态直接添加到反应体系中，但溶解于水等溶剂的方式由于可期待高效的氟离子捕捉作用而更优选。
氟离子捕捉剂的用量，相对于1,2,2,2-四氟乙基甲醚100质量份以0.1质量份至100质量份的范围进行即可，其中优选0.5质量份至50质量份、特别优选1质量份至25质量份的用量。
关于本工序中的反应温度，通常在-50至+80℃的范围内进行即可，通常优选为-20至+50℃、其中特别优选-10至+25℃。反应温度越低则氯的位置选择性越高，因此优选在室温以下实施反应。
关于本工序的压力条件，以0.05MPa～5.0MPa的范围进行即可，通常0.1MPa～0.3MPa左右的微加压的范围更简便，因此优选。需要说明的是，也可以在超过5.0MPa的压力下进行反应，但过高的压力条件会给设备造成负荷，因此优选上述压力范围、大气压下的反应。因此，可以优选使用具有耐受氯、副产的氯化氢的耐腐蚀性的石英玻璃或硼硅酸玻璃等的玻璃容器、或者四氟乙烯-全氟烷基乙烯基醚共聚物(PFA)或聚四氟乙烯(PTFE)等的树脂容器。
作为本工序的目标物的式[4]所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚是作为有用的吸入麻醉剂的地氟烷的前体。另一方面，尝试了以专利文献2、专利文献3中记载的方法为参考对式[6]所示的1,2,2,2-四氟乙基三氯甲醚进行氟化，结果氟化部分地进行，得到1,2,2,2-四氟乙基氯二氟甲醚(参照后述的参考例1)。但是，该醚在制造地氟烷时可能成为难以分离的杂质，因此在考虑作为吸入麻醉剂的地氟烷的制造工序时，优选在本发明的光氯化时最大限度地减少式[6]所示的1,2,2,2-四氟乙基三氯甲醚。
本工序的反应时间通常为12小时以内，优选的是，在利用气相色谱、薄层色谱、液相色谱、核磁共振等分析手段追踪反应的进行状况来确认起始物质消失后结束反应，使得难以分离的高氯化物即式[6]所示的1,2,2,2-四氟乙基三氯甲醚的选择率为10％以下。
关于反应结束后的后处理操作，对反应结束液实施常规蒸馏操作而得到作为目标的式[4]所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚。根据需要，可以利用活性炭处理、硅胶柱色谱等得到纯度更高的目标物。
另一方面，可以容易地分离回收作为低氯化物的式[7]所示的1,2,2,2-四氟乙基氯甲醚，对回收的1,2,2,2-四氟乙基氯甲醚再次进行氯化，从而衍生为目标物即式[4]所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚。在对[7]所示的1,2,2,2-四氟乙基氯甲醚进行再利用时，还可以再次添加式[3]所示的1,2,2,2-四氟乙基甲醚重复进行氯化反应。
[第4工序]
然后说明第4工序。第4工序是使氟化氢与第3工序中得到的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚反应、从而得到式[5]所示的1,2,2,2-四氟乙基二氟甲醚(地氟烷)的工序。
本工序中，可以在液相中或气相中实施氟化反应，由于液相或气相的差异，反应条件也不同。因此分别依次说明在液相中或气相中进行氟化反应的情况。
[在液相中进行氟化反应的情况]
本工序中，在液相中进行氟化反应时，可以使用催化剂。具体而言，可以使用选自由四氯化锡、二氯化锡、四氟化锡、二氟化锡、四氯化钛、三氯化锑、五氯化锑和五氟化锑组成的组中的至少1种催化剂。这些催化剂可以单独或组合使用。其中，优选使用四氯化锡、二氯化锡、四氟化锡、二氟化锡，特别优选使用四氯化锡。
关于使用上述催化剂时的用量，相对于式[4]所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚100质量份为0.01质量份至50质量份、优选为0.1质量份至20质量份，进一步优选为0.5质量份至10质量份。当催化剂的量超过50质量份时，由高沸点化合物构成的焦油生成量增加，因此不优选。需要说明的是，对于液相中的氟化反应而言，也可以不使用催化剂而进行反应(后述的实施例)。
在液相中进行氟化反应时的、氟化氢的用量相对于式[4]所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚1摩尔为0.1摩尔至100摩尔、优选为0.5摩尔至50摩尔、进一步优选为1摩尔至25摩尔。当氟化氢量小于0.1摩尔时，反应的转化率差。另外，氟化氢量使用超过100摩尔的量从经济性观点出发是不优选的。
需要说明的是，本工序中，在液相中进行氟化反应时，还可以通过使氟化氢以“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”的形式与1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚反应来制造作为目标物的地氟烷。该“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”可以通过将有机碱和氟化氢混合来制备。需要说明的是，也可以使用由Aldrich公司(Aldrich、2012-2014商品目录)销售的“由1摩尔三乙胺和3摩尔氟化氢形成的络合物”或“由30％吡啶和70％氟化氢形成的络合物”。
“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”中的有机碱可优选列举：三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等。但是不限于这些，还可以使用有机合成中通常使用的有机碱。其中优选三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，特别优选三乙胺、二异丙基乙胺、三正丁胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。有机碱可以单独使用也可以组合使用。
需要说明的是，关于上述“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”，该盐或络合物中存在的氟化氢与1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚发生反应而进行氟化反应(即，该盐或络合物中所含的氟化氢与游离氟化氢同样地作为将氯原子置换为氟原子的氟源起作用)。因此，本工序中，视为“使‘由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物’与1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚反应”的实施方式也包含在本工序中的“使氟化氢与1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚反应”的实施方式中。
关于“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”的有机碱与氟化氢的摩尔比，以100：1～1：100的范围使用即可，优选为50：1～1：50、特别优选为25：1～1：25。
关于“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”中所含的氟化氢的用量，相对于式[1]所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚1摩尔为0.1～200摩尔、优选为0.5～100摩尔、进一步优选为1～50摩尔。当氟化氢量小于0.1摩尔时，反应的转化率差。另外，当氟化氢量以超过200摩尔的量使用时，从经济性观点出发是不优选的。
本工序中，在液相中进行氟化反应的情况下，可以使用溶剂。作为溶剂，可列举醚系溶剂、脂肪族烃系溶剂、芳香族烃系溶剂、卤代烃系溶剂、酯系溶剂、酰胺系溶剂、腈系溶剂、亚砜系溶剂等。
作为这些反应溶剂的具体例子，可列举：二乙醚、二异丙醚、二丁醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、环戊基甲醚、正己烷、正庚烷、正戊烷、正壬烷、正癸烷、甲苯、二甲苯、均三甲苯、乙苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙腈、丙腈、二甲基亚砜等。
这些中，优选四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙腈、丙腈和二甲基亚砜，特别优选四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈。这些反应溶剂可以单独使用或组合使用。
作为溶剂的用量，没有特别限制，相对于通式[1]所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚1摩尔使用0.05L(升)以上即可，通常优选为0.1～20L，特别是更优选0.1～10L。
关于在液相中进行氟化反应时的反应温度，在-20℃至+200℃的范围内进行即可，通常优选为-10至+150℃，其中特别优选0至+100℃。
关于在液相中进行氟化反应时的压力条件，在0.1MPa至4.0MPa的范围内进行即可，通常优选为0.1MPa至2.0MPa，特别是更优选为0.1MPa至1.5MPa。
需要说明的是，通过将本工序的在液相中进行氟化反应时的、温度范围和压力范围设为0℃～+50℃且0.1MPa至1.0MPa，从而，可以以高转化率进行氟化反应自不必说，还可以避免产生由于反应底物、产物(地氟烷)的醚部位断裂而生成的分解产物。这也意味着以高选择率得到地氟烷，采用该反应条件的方式可以说是极优选的方式。
需要说明的是，在液相中进行氟化反应时，通过将使用“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”时的温度范围和压力范围设为-10℃～+150℃且0.1MPa至2.0MPa，同样可以以高转化率进行氟化反应、以高选择率得到地氟烷(参照后述的实施例14)。
[在气相中进行氟化反应的情况]
本工序中，在气相中进行氟化反应时可以使用催化剂。具体为负载有金属化合物的催化剂，所述负载有金属化合物的催化剂是使包含选自由铬、钛、锰、铁、镍、钴、镁、锆和锑组成的组中的至少1种金属的金属化合物负载于金属氧化物或活性炭而成的(需要说明的是，这些催化剂的具体种类、制备方法可以使用与上述第1工序中记载的催化剂相同的种类、制备方法，因此这里省略记载)。
在气相中进行氟化反应时的反应温度没有特别限定，为100至500℃、优选为100至400℃、进一步优选为100至350℃。当反应温度超过500℃时，有时会生成分解产物、目标物的选择率下降，因此不优选。
在气相中进行氟化反应时的、向反应区域供给的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚：氟化氢的摩尔比受反应温度影响，通常为1：2至1：50、优选为1：4至1：20、更优选为1：5至1：15。当氟化氢少时，有时反应的转化率下降、目标物的收率下降。
在气相中进行氟化反应时，向反应区域供给的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚可以与不参与反应的氮气、氦气、氩气等气体一起供给。另外，同样地还可以共存有氟化氢。这样的气体相对于1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚1摩尔设为100摩尔以下的比率，优选为20摩尔以下。另外，也可以不使用不参与反应的气体类。
在气相中进行氟化反应时的反应压力通常为0.1～6.0MPa的范围，关于本工序中的优选的压力范围，优选为0.1～3.0MPa、更优选为0.1～1.5MPa的范围。在设定压力时，期望选择使存在于体系内的原料等的有机物不会在反应体系内液化的条件。
在气相中进行氟化反应时的接触时间在标准状态下通常为0.1至200秒、优选为3至100秒。接触时间短则反应率下降，接触时间过长则发生副反应，因此均不优选。需要说明的是，可以通过在气相中流通氟化氢来进行氟化反应，在这样的流通形式中，催化剂的保持方法可以是固定床、流化床、移动床等任意的形式，通过固定床来进行的方式由于简便而优选。
关于本工序中的反应容器，优选使用由不锈钢(SUS)之类的材质制成的耐压反应容器、内部衬有具有耐受氟化氢的耐腐蚀性能的四氟乙烯-全氟烷基乙烯基醚共聚物(PFA)或聚四氟乙烯(PTFE)等树脂的耐压反应容器进行反应。
关于本工序中的反应时间，通常为12小时以内，由于式[4]所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚与所使用的氟化氢的用量所引起的反应条件差异，优选利用气相色谱、薄层色谱、液相色谱、核磁共振等分析手段追踪反应的进行状况并将起始物质基本消失的时间点作为反应的终点。
关于后处理，对反应结束液实施常规纯化操作，从而可以以高收率得到作为目标的地氟烷。目标物可以根据需要利用活性炭处理、蒸馏、重结晶、柱色谱等纯化至纯度更高的化学纯产品。
需要说明的是，本工序中的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚的氟化反应即使与类似于该醚的化合物、即1-氯-2,2,2-三氟乙基二氟甲醚(异氟烷)的氟化反应(比较例1～4)相比，也能以高转化率且高选择率制造地氟烷。推测该结果是由底物本身所具有的独特性质所带来的影响，通过经由上述第1～3工序且采用本工序，从而能够比以往更高效地制造地氟烷。
实施例
以下利用实施例详细说明本发明，但本发明不受这些实施方式限定。在此，组成分析值的“％”表示利用气相色谱(在无特别记载时，检测器为FID)对原料或产物进行测定而得的组成的“面积％”。
[制备例1；在氧化铝上负载有氯化铬的催化剂的制备例]
将896g的CrCl3·6H2O特级试剂溶解于纯水并制成3.0L。在该溶液中浸渍粒状氧化铝400g，放置一昼夜。接着进行过滤来取出氧化铝，在热风循环式干燥器中保持在100℃，进一步干燥一昼夜。将得到的负载有铬的氧化铝填充到具备电炉的直径4.2cm、长度60cm的圆筒形SUS316L制反应管中，边以约20mL/分钟的流量流通氮气边升温到300℃，在不再观察到水流出的时间点使氮气中掺入氟化氢并逐渐提高氟化氢浓度。在所填充的负载有铬的氧化铝的由氟化所产生的热点到达反应管出口端时，将反应器温度升高到350℃，使该状态保持5小时，从而进行催化剂的制备。
[制备例2；由吡啶和氟化氢形成的络合物的制备例]
向具备搅拌机、压力计的1000mL不锈钢(SUS)制高压釜反应器中，称取吡啶158.2g(2mol、1当量)，用干冰冷却。然后，边留意放热边在内温20℃以下缓慢地滴加氟化氢200.0g(10mol、5当量)。滴加结束后，在室温下搅拌1小时，从而制备吡啶-氟化氢络合物(摩尔比，吡啶：氟化氢＝1：5)。
[实施例1]
[方案2]
向包含具备电炉的圆筒形反应管的气相反应装置(SUS316L制、直径2.5cm·长度40cm)中，填充作为催化剂的、制备例1中制备的催化剂125mL。边以约100mL/分钟的流量流通空气，边将反应管的温度升高到305℃，以约0.32g/分钟的速度进行1小时的氟化氢导入。接着，开始向反应管以约0.38g/分钟(接触时间15秒)的速度供给作为原料的氯醛。在反应开始1小时后，反应达到稳态，因此将由反应器流出的气体捕集到用干冰冷却的带吹入管的料筒中，进行3小时该捕集。对70.4g的含有三氟乙醛的捕集液进行滴定而计算氟化氢含量、氯化氢含量以及有机物含量，结果为氟化氢41质量％、氯化氢11质量％以及有机物含量49质量％，有机物的回收率为90％(以所供给的原料氯醛摩尔数为基准)。另外，对于回收的一部分有机物，添加无水氯化钙以去除氟化氢，然后用19F-NMR确认氟化度，定量地确认进行了氟化。
[实施例2]
[方案3]
向具备温度计和冷凝管式冷凝器的250ml的四氟乙烯-全氟烷基乙烯基醚共聚物(PFA)反应器中放入聚四氟乙烯(PTFE)搅拌子，迅速加入实施例1中得到的含有三氟乙醛的捕集液70.4g(三氟乙醛的摩尔数：352mmol)，冷却。接着边留意放热，边添加原甲酸三甲酯37.4g(352mmol)。然后，在室温下搅拌2小时后，加水60g使反应停止。对于使反应液分离为2层而得到的有机物，用16质量％氢氧化钾水溶液30g进行洗涤，再次使其分离为2层而回收了有机物25.7g。从实施例1开始的2个阶段的反应收率为50％。将回收的有机物供于GC分析，结果上式所示的1,2,2,2-四氟乙基甲醚为91.1％。
[实施例3]
[方案4]
向具备冷凝管式冷凝器和温度计的硼硅酸玻璃的反应容器中放入聚四氟乙烯(PTFE)的搅拌子并称取1,2,2,2-四氟乙基甲醚40.0g(303mmol、1.00当量)以及水40g。另外，在冷凝管式冷凝器的出口处连接有用于吸收反应中副产的氯化氢的水收集器，其后连接有用于回收挥发成分中的有机物的干冰收集器。在冷却下，从反应器的外侧用400W的高压汞灯(Ushio电机株式会社制)照射紫外线，同时边留意放热边用4小时导入氯37.5g(529mmol、1.75当量)。导入氯后，用氮气吹扫去除未反应的氯，进一步通过2层分离而去除水层，从而得到反应粗产物59.0g。将得到的反应粗产物供于气相色谱分析，结果未检测到上式所示的1,2,2,2-四氟乙基甲醚，式[7]所示的1,2,2,2-四氟乙基氯甲醚为38.9％，上式所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚为48.2％，式[6]所示的1,2,2,2-四氟乙基三氯甲醚为2.7％，其它为10.2％。另一方面，干冰收集器所捕集的有机物为0.3g，为微量。
[物性数据]
1,2,2,2-四氟乙基甲醚：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.72(3H,s),5.28(1H,dq,J＝60.0,3.2Hz)
19F-NMR(400MHz,CDCl3,CFCl3)δ(ppm)：-84.33(3F,s),-146.04(1F,d,J＝60.7Hz)
1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：6.05(1H,dq,J＝54.2,3.2Hz),7.27(1H,s)
19F-NMR(400MHz,CDCl3,CFCl3)δ(ppm)：-83.68(3F,s),-148.66(1F,d,J＝54.8Hz)
1,2,2,2-四氟乙基氯甲醚：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：5.57(2H,dd,J＝9.5,9.9Hz),5.73(1H,dq,J＝59.4,3.2Hz)
19F-NMR(400MHz,CDCl3,CFCl3)δ(ppm)：-83.91(3F,s),-152.60(1F,d,J＝57.7Hz)
1,2,2,2-四氟乙基三氯甲醚：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：6.10(1H,dq,J＝52.7,3.2Hz)
19F-NMR(400MHz,CDCl3,CFCl3)δ(ppm)：-83.38(3F,s),-148.06(1F,d,J＝52.2Hz)
[实施例4]
[方案5]
向具备冷凝管式冷凝器和温度计的硼硅酸玻璃的反应容器中放入聚四氟乙烯(PTFE)的搅拌子并称取1,2,2,2-四氟乙基甲醚30g(227mmol、1.00当量)、水15g以及无水氯化钙1.5g。在冷却下，从反应器的外侧用400W的高压汞灯(Ushio电机株式会社制)照射紫外线，同时边留意放热边用4小时导入氯33g(465mmol、2.00当量)。导入氯后，用氮气吹扫去除未反应的氯，得到反应粗产物39g。将得到的反应粗产物供于气相色谱分析，结果未检测到上式所示的1,2,2,2-四氟乙基甲醚，式[7]所示的1,2,2,2-四氟乙基氯甲醚为26.9％，上式所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚为58.3％，式[6]所示的1,2,2,2-四氟乙基三氯甲醚为6.4％，其它为8.4％。另外，用离子电极法对该反应粗产物中的氟离子进行测定，结果为3ppm。
[实施例5]
[方案6]
向具备冷凝管式冷凝器和温度计的硼硅酸玻璃的反应容器中放入聚四氟乙烯(PTFE)的搅拌子并称取1,2,2,2-四氟乙基甲醚30g(227mmol、1.00当量)以及无水氯化钙1.5g。在冷却下，从反应器的外侧用400W的高压汞灯(Ushio电机株式会社制)照射紫外线，同时边留意放热边用4小时导入氯33g(465mmol、2.00当量)。导入氯后，用氮气吹扫去除未反应的氯，得到反应粗产物39g。将得到的反应粗产物供于气相色谱分析，结果未检测到上式所示的1,2,2,2-四氟乙基甲醚，式[7]所示的1,2,2,2-四氟乙基氯甲醚为18.7％，上式所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚为61.2％，式[6]所示的1,2,2,2-四氟乙基三氯甲醚为8.9％，其它为11.2％。另外，用离子电极法对该反应粗产物中的氟离子进行测定，结果为5ppm。
[实施例6]
[方案7]
向具备冷凝管式冷凝器和温度计的硼硅酸玻璃的反应容器中放入聚四氟乙烯(PTFE)的搅拌子并称取1,2,2,2-四氟乙基甲醚400g(3.03mol、1.00当量)、水285g以及无水氯化钙15g。在冷却下，从反应器的外侧用400W的高压汞灯(Ushio电机株式会社制)照射紫外线，同时边留意放热边用5小时导入氯379g(5.35mol、1.76当量)。导入氯后，用氮气吹扫去除未反应的氯，得到反应粗产物510g。将得到的反应粗产物供于气相色谱分析，结果未检测到上式所示的1,2,2,2-四氟乙基甲醚，式[7]所示的1,2,2,2-四氟乙基氯甲醚为33.5％，上式所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚为52.6％，式[6]所示的1,2,2,2-四氟乙基三氯甲醚为4.4％，其它为9.5％。另外，用离子电极法对该反应粗产物中的氟离子进行测定，结果为5ppm。将该反应粗产物用理论塔板数为10的蒸馏塔分馏，其结果，作为初馏分，得到含有97.2％的式[7]所示的1,2,2,2-四氟乙基氯甲醚的馏分148g，作为主要馏分，得到含有96.8％的上式所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚的馏分226g。需要说明的是，主要馏分中所含的式[6]所示的1,2,2,2-四氟乙基三氯甲醚为1.0％以下。初始馏分中所含的低氯化物从反应中的回收率为29％，并且主要馏分中所含的目标物的回收率为37％。
[实施例7]
[方案8]
向具备冷凝管式冷凝器和温度计的硼硅酸玻璃的反应容器中放入聚四氟乙烯(PTFE)的搅拌子，并称取实施例6中回收的式[7]所示的1,2,2,2-四氟乙基氯甲醚20g(120mmol、1.00当量)、水10g。在冷却下，从反应器的外侧用400W的高压汞灯(Ushio电机株式会社制)照射紫外线，同时边留意放热边用1小时导入氯8g(113mmol、0.95当量)。导入氯后，用氮气吹扫去除未反应的氯，得到反应粗产物22g。将得到的反应粗产物供于气相色谱分析，结果式[7]所示的1,2,2,2-四氟乙基氯甲醚为27.9％，上式所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚为64.7％，式[6]所示的1,2,2,2-四氟乙基三氯甲醚为5.3％，其它为2.1％。
[实施例8]
[方案9]
向具备冷凝管式冷凝器和温度计的硼硅酸玻璃的反应容器中放入聚四氟乙烯(PTFE)的搅拌子并称取上式所示的1,2,2,2-四氟乙基甲醚150g(1.14mol、1.00当量)。然后，在冷却下，从反应器的外侧用400W的高压汞灯(Ushio株式会社制)照射紫外线，同时边留意放热边用5小时导入氯178g(2.51mol、2.20当量)。导入氯后，用氮气吹扫去除未反应的氯，得到反应粗产物199g。将该反应粗产物用理论塔板数为10的蒸馏塔分馏，结果作为馏分，以92.9％的GC纯度得到上式所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚114g。此时的反应的收率为50％。
[实施例9]
[方案10]
向具备冷凝管式冷凝器和温度计的硼硅酸玻璃的反应容器中放入聚四氟乙烯(PTFE)的搅拌子并称取上式所示的1,2,2,2-四氟乙基甲醚50g(379mmol、1.00当量)以及AIBN1.2g(7.6mmol、2mol％)。将油浴温度加热到40℃后，边留意放热边开始进行氯107g(1.52mol、4.00当量)的导入。反应中，随着底物的氯化度的增大而升高油浴温度，最终加热到内温66℃。导入氯后，用氮气吹扫去除未反应的氯，将反应液供于GC分析，结果上式所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚为59.7GC％，低氯化物(1,2,2,2-四氟乙基氯甲醚)为15.0GC％，高氯化物(1,2,2,2-四氟乙基三氯甲醚)为16.9GC％，其它为8.4％。
[实施例10]
[方案11]
向具备压力计和冷却式冷凝器的100mL高压釜反应容器(SUS316L制)中放入聚四氟乙烯(PTFE)的搅拌子并称取上式所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚10g(49.8mmol、1.00当量)以及四氯化锡1.3g(4.99mmol、10mol％)。用冰浴冷却后，一次性加入氟化氢20.0g(1.00mol、20.0当量)，升温到80℃，边为了维持1.0MPa的反应压力而使副产的氯化氢通过冷凝器并排出到体系外，边加热搅拌8小时。然后，将全部反应液吸收到冰水中而使反应停止。通过二层分离而得到的有机物为7.8g，有机物的回收率为93％。另外，得到的地氟烷(上式)的纯度为98.0％。
[实施例11]
[方案12]
向具备搅拌机、压力计以及冷却式冷凝器的500mL高压釜反应容器(SUS316L制)中称取上式所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚201g(1.00mol、1.00当量)以及四氯化锡2.61g(10.0mmol、1.0mol％)。用冰浴冷却后，一次性加入氟化氢49.8g(2.49mol、2.5当量)，边留意剧烈放热边缓慢升温到20℃。接着，边为了维持0.1MPa附近(大气压)的反应压力而使副产的氯化氢通过冷却式冷凝器并排出到体系外，边进行12小时的反应。然后，将全部反应液吸收到冰水中而使反应停止。通过二层分离而得到的有机物为163g，有机物的回收率为97.0％。另外，得到的地氟烷(上式)的纯度为93.3％。
[实施例12]
[方案13]
向具备压力计和冷却式冷凝器的100mL高压釜反应容器(SUS316L制)中放入聚四氟乙烯(PTFE)的搅拌子并称取上式所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚20g(99.5mmol、1.00当量)以及五氯化锑0.36g(1.20mmol、1.2mol％)。用冰浴冷却后，一次性加入氟化氢8.8g(440mmol、4.4当量)，边留意剧烈放热边缓慢升温到15℃。接着，边为了维持0.1MPa附近(大气压)的反应压力而使副产的氯化氢通过冷却式冷凝器并排出到体系外，边进行6小时的反应。然后，将全部反应液吸收到冰水中而使反应停止。通过二层分离而得到的有机物为12.1g，有机物的回收率为72.4％。另外，得到的地氟烷(上式)的纯度为96.9％。
[实施例13]
[方案14]
向具备压力计和冷却式冷凝器的100mL高压釜反应容器(SUS316L制)中放入聚四氟乙烯(PTFE)的搅拌子并称取上式所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚10g(49.8mmol、1.00当量)。用冰浴冷却后，一次性加入氟化氢20.0g(1.00mol、20.0当量)，升温到80℃，边为了维持1.0MPa的反应压力而使副产的氯化氢通过冷却式冷凝器并排出到体系外，边加热搅拌8小时。然后，将全部反应液吸收到冰水中而使反应停止。通过二层分离而得到的有机物为7.7g，有机物的回收率为92％。另外，得到的地氟烷(上式)的纯度为71.3％。另外，捕集的有机物中含有26.1％的式[8]所示的1,2,2,2-四氟乙基氟氯甲醚(需要说明的是，该化合物是1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚发生单氟化而成的反应中间体)。
[实施例14]
[方案15]
向具备搅拌机、压力计以及冷凝器的500mL不锈钢(SUS)制高压釜反应器中称取上式所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚39.9g(199mmol、1当量)，用干冰冷却。在冷却下，边留意放热边导入上述制备例2中得到的吡啶-氟化氢络合物(摩尔比、吡啶：氟化氢＝1：5)71.0g(396mmol、1.99当量)后，升温到120℃而开始反应。升温后，边为了将反应压力控制在1.8MPa而使副产的氯化氢通过冷凝器并排出到体系外，边反应15小时。反应后，将全部反应液吸收到冰水中而使反应停止。通过二层分离得到的有机物为27.1g，有机物的回收率为81.1％。另外，作为目标物的地氟烷(上式)为90.2％。
[实施例15～17]
[方案16]
向包含具备电炉的圆筒形反应管的气相反应装置(SUS316L制、直径2.5cm·长度40cm)中填充作为催化剂的、制备例1中制备的催化剂100mL。边以约10mL/分钟的流量流通氮气边将反应管的温度升高到180℃，以约0.1g/分钟的速度进行1小时的氟化氢导入。接着，开始以约0.1g/分钟(接触时间25秒)的速度向反应管供给作为原料的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚(91.9GC％)。在反应开始1小时后，反应达到稳态，因此将由反应器流出的气体吹入水中而去除酸性气体后，利用气相色谱对产物进行分析。
然后，如表1所示那样变更反应管的温度(实施例16、实施例17)，在反应达到稳定后，将由反应器流出的气体吹入水中而去除酸性气体，利用气相色谱对产物进行分析。
将实施例15～17的结果一并示于表1。
[表1]
原料[4]：1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚
反应中间体[8]：1,2,2,2-四氟乙基氟氯甲醚
转化率：(使用的原料GC％-反应中残留的原料GC％)/使用的原料GC纯度×100
选择率：反应所生成的目标物GC％/(使用的原料GC％-反应中残留的原料GC％)×100
[实施例18]
使用与实施例15～17相同的气相反应装置，将反应管的温度设为180℃，以约0.1g/分钟的速度进行1小时的氟化氢导入。接着，以0.1至0.2g/分钟(接触时间20至25秒)的速度用4.5小时将作为原料的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚(94.6GC％)供给到反应管。将由反应器流出的气体吹入水中而去除酸性气体后，将从水中通过的有机物用干冰收集器回收，结果得到有机物23.3g。将该有机物供于GC分析，结果生成了96.8％的地氟烷。另外，得到的有机物的收率为91％(以供给的原料1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚的摩尔数为基准)。
[参考例1]
[方案17]
在干冰冷却下，向具备压力计的100mL不锈钢(SUS)制高压釜反应器中放入聚四氟乙烯(PTFE)的搅拌子并分别称取上式所示的1,2,2,2-四氟乙基三氯甲醚5.0g(21.2mmol)、氟化氢8.5g(425mmol)、五氯化锑329mg(1.1mmol)，自然升温后，在室温至80℃的温度下搅拌8小时。反应后，释放0.90MPa的反应压力，将反应液水洗后，将通过2层分离而得到的有机物用气相色谱测定，结果以90GC％得到上式所示的1,2,2,2-四氟乙基二氟氯甲醚。
[物性数据]
1,2,2,2-四氟乙基二氟氯甲醚：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：5.96(1H,dq,J＝53.4,2.8Hz)
19F-NMR(400MHz,CDCl3,CFCl3)δ(ppm)：-28.93(1F,d,J＝86.8Hz),-29.95(1F,d,J＝92.8Hz),-83.41(3F,s),-146.75(1F,d,J＝54.8Hz)
[比较例1-4]
[方案18]
向包含具备电炉的圆筒形反应管的气相反应装置(SUS316L制、直径2.5cm·长度40cm)中，填充作为催化剂的、制备例1中制备的催化剂100mL。边以约10mL/分钟的流量流通氮气边将反应管的温度升高到180℃，以约0.1g/分钟的速度进行1小时的氟化氢导入。接着，开始以约0.1g/分钟(接触时间25秒)的速度向反应管供给作为原料的1-氯-2,2,2-三氟乙基二氟甲醚(异氟烷、99.9GC％)。在反应开始1小时后，反应达到稳态，因此将由反应器流出的气体吹入水中而去除酸性气体，然后利用气相色谱对产物进行分析。
然后，如表2所示那样变更反应管的温度(比较例2、3、4)，在反应达到稳定后，将由反应器流出的气体吹入水中而去除酸性气体，利用气相色谱对产物进行分析。
将比较例1～4的结果示于表2。
[表2]
分解产物[9]：1,1,1,2-四氟-2-氯乙烷
产业上的可利用性
作为本发明对象的1,2,2,2-四氟乙基二氟甲醚(地氟烷)可以作为吸入麻醉剂使用。
Claims (22)
1.一种1,2,2,2-四氟乙基二氟甲醚、即地氟烷的制造方法，其包括以下的4个工序：
第1工序：在气相中、催化剂存在下使式[1]所示的2,2,2-三氯乙醛与氟化氢反应，从而得到式[2]所示的2,2,2-三氟乙醛的工序，
第2工序：使氟化氢和原甲酸三甲酯与第1工序中得到的2,2,2-三氟乙醛反应，从而得到式[3]所示的1,2,2,2-四氟乙基甲醚的工序，
第3工序：在自由基引发剂存在下或光照射下使氯(Cl2)与第2工序中得到的1,2,2,2-四氟乙基甲醚反应，从而得到式[4]所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚的工序，
第4工序：使氟化氢与第3工序中得到的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚反应，从而得到式[5]所示的1,2,2,2-四氟乙基二氟甲醚、即地氟烷的工序，
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，第1工序中的催化剂为负载有金属化合物的催化剂，所述负载有金属化合物的催化剂是使包含选自由铬、钛、锰、铁、镍、钴、镁、锆和锑组成的组中的至少1种金属的金属化合物负载于金属氧化物或活性炭而成的。
3.根据权利要求2所述的制造方法，其中，金属化合物为选自由金属的氟化物、氯化物、氟氯化物、氟氧化物、氯氧化物和氟氯氧化物组成的组中的至少1种金属卤化物或金属卤氧化物。
4.根据权利要求2或3所述的制造方法，其中，金属氧化物为选自由氧化铝、氧化锆、氧化钛、氧化铬和氧化镁组成的组中的至少1种。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制造方法，其中，将第1工序中得到的2,2,2-三氟乙醛不进行纯化操作地直接作为第2工序中的起始原料使用。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制造方法，其中，不使用有机溶剂地进行第2工序中的反应。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制造方法，其中，第3工序中，自由基引发剂或光照射为选自由有机过氧化物和偶氮系自由基引发剂组成的组中的至少一种。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的制造方法，其中，第3工序中，自由基引发剂或光照射为选自汞灯、紫外线LED、有机EL、无机EL、紫外线激光和卤素灯组成的组中的至少1种。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制造方法，其中，在氟离子捕捉剂存在下进行第3工序中的反应。
10.根据权利要求9所述的制造方法，其中，氟离子捕捉剂为选自由碱金属的卤化物、碱金属的硫酸盐、碱土金属的氢氧化物、碱土金属的卤化物、碱土金属的硫酸盐、属于周期表第IIIA族的金属的氢氧化物、属于周期表第IIIA族的金属的卤化物和属于周期表第IIIA族的金属的硫酸盐组成的组中的至少1种。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的制造方法，其中，在反应溶剂存在下进行第3工序中的反应。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的制造方法，其中，第3工序中，使氯进行反应，从而得到包含式[4]所示的1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚和式[7]所示的1,2,2,2-四氟乙基氯甲醚的混合物，
13.根据权利要求12所述的制造方法，其还包括下述工序：对所述混合物进行蒸馏纯化，从而从该混合物中分离去除式[7]所示的1,2,2,2-四氟乙基氯甲醚。
14.根据权利要求13所述的制造方法，其中，第3工序中，将通过进行蒸馏纯化而分离去除的式[7]所示的1,2,2,2-四氟乙基氯甲醚回收，作为第3工序的氯化反应中的起始原料使用。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的制造方法，其中，第4工序中，在气相中进行反应。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的制造方法，其中，第4工序中，在催化剂存在下进行反应。
17.根据权利要求16所述的制造方法，其中，第4工序中，催化剂为选自由四氯化锡、二氯化锡、四氟化锡、二氟化锡、四氯化钛、三氯化锑、五氯化锑和五氟化锑组成的组中的至少1种。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的制造方法，其中，在无催化剂共存的条件下进行第4工序中的反应。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的制造方法，其中，第4工序中，在液相中进行反应。
20.根据权利要求19所述的制造方法，其中，第4工序中，在-10℃～+150℃的温度范围且0.1MPa～2.0MPa的压力范围内进行液相中的反应。
21.根据权利要求1至14中任一项所述的制造方法，其中，第4工序中，在液相中使“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”进行反应，从而进行氟化氢与1,2,2,2-四氟乙基二氯甲醚的反应。
22.根据权利要求21所述的制造方法，其中，“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”中的有机碱为选自由三乙胺、二异丙基乙胺、三正丁胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯组成的组中的至少1种。
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Patent Citations (2)
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| CN1277380C (zh) * | 2003-08-07 | 2006-09-27 | 华为技术有限公司 | 无线局域网中用户终端确定网络选择信息的交互方法 |
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