CN110128284A - 一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氨基‑3‑联苯基丙酸的制备方法，步骤如下：步骤1：以对溴苯甲醛和苯硼酸为原料，在碱和催化剂的作用下，以有机溶剂为反应溶剂，进行反应得到联苯基甲醛(II)；步骤2：将联苯基甲醛(II)与氰基乙酸乙酯在碱的作用下反应得到中间体(III)；步骤3：中间体(III)在Pd/C的催化作用下，在氢气氛围下，与氢气发生还原反应，得到中间体(IV)；步骤4：中间体(IV)在碱的作用下，在无水乙醇中水解成酰胺化合物(V)；步骤5：酰胺化合物(V)与溴素和氢氧化钠的作用下，反应得到2‑氨基‑3‑联苯基丙酸。本方法原材料廉价易得，生产成本低，反应步骤短，反应条件温和，后处理方便，收率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法。
背景技术
沙库巴曲(Sacubitril)，是由瑞士诺华公司开发的脑啡肽酶抑制剂，它与血管紧张素II受体抑制剂缬沙坦形成的三钠半五水化合物Entresto于2015年7月首次被FDA批准上市，临床用于II-IV级及射血分数降低的慢性心衰的治疗。
沙库巴曲作为Entresto的重要原料，其合成方法及中间体的制备有较多报道，其中中间体2-氨基-3-联苯基丙酸可以用来合成沙库巴曲，其结构式如下：
但是，关于2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，很少有文献报道。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，与现有技术相比，该方法原材料廉价易得，生产成本低，反应步骤短，反应条件温和，解决了2-氨基-3-联苯基丙酸的制备问题。
技术方案：本发明一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，其制备方法步骤如下：
步骤1：以对溴苯甲醛和苯硼酸为原料，在碱和催化剂的作用下，以有机溶剂为反应溶剂，进行反应得到联苯基甲醛(II)；
步骤2：将联苯基甲醛(II)与氰基乙酸乙酯在碱的作用下反应得到中间体(III)；
步骤3：中间体(III)在Pd/C的催化作用下，在氢气氛围下，与氢气发生还原反应，得到中间体(IV)；
步骤4：中间体(IV)在碱的作用下，在无水乙醇中水解成酰胺化合物(V)；
步骤5：酰胺化合物(V)与溴素和氢氧化钠的作用下，反应得到2-氨基-3-联苯基丙酸(I)；
反应式表示如下：
进一步的，所述步骤1中的苯硼酸和对溴苯甲醛的摩尔比为1.1～1.5：1，催化剂与对溴苯甲醛的摩尔比为0.02～0.05：1，碱与对溴苯甲醛的摩尔比为1～2：1。
进一步的，所述步骤1中的催化剂为四(三苯基膦)钯或醋酸钯，碱为碳酸钠或碳酸钾，有机溶剂为DMF、DMA或DMSO。
进一步的，所述步骤1中的反应在有机溶剂的回流温度下进行。
进一步的，所述步骤2中的氰基乙酸乙酯与联苯基甲醛(II)的摩尔比为1～1.2：1，碱与联苯基甲醛(II)的摩尔比为1～1.2:1。
进一步的，所述步骤2中的碱为三乙胺、吡啶或哌啶。
进一步的，所述步骤3中的Pd/C与中间体(III)的质量比为0.02～0.05：1。
进一步的，所述步骤4中的碱与中间体(IV)的摩尔比为2～2.5：1，步骤4的反应温度为室温至回流温度之间。
进一步的，所述步骤4中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或多种。
进一步的，所述步骤5中的溴素与酰胺化合物(V)的摩尔比为1～1.2:1，氢氧化钠与酰胺化合物(V)的摩尔比为3～5:1。
有益效果：本发明的制备方法提供了一种合成沙库巴曲中间体2-氨基-3-联苯基丙酸的新思路，合成方法路线短，原材料廉价易得，生产成本低，操作简单且反应条件温和易于控制，反应步骤短，工艺可靠，后续处理十分方便，产物收率高，适合大规模工业化生产，具有较大的经济效益和社会效益。
具体实施例
下面结合实施例对本发明做进一步描述：
实施例1
将1mol对溴苯甲醛、0.02mol四(三苯基膦)钯、20mLDMF和40mL碳酸钠水溶液(2mol碳酸钠溶于40mL水中)加入到100mL三颈瓶中，搅拌下，再加入1.1mol苯硼酸，得到混合物溶液；
随后加热混合物溶液，使其产生回流反应，反应结束后，将混合物溶液降至室温，其中多余的苯硼酸用双氧水淬灭，并加入甲基叔丁基醚萃取，有机相则用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到联苯基甲醛(II)，收率88％；
将1mol联苯基甲醛(II)、1mol氰基乙酸乙酯、1mol三乙胺和100mL甲苯加入到500mL三颈瓶中，加热至回流，油水分离器分出混合物溶液中产生的水，反应结束后，反应液分别用1N的稀盐酸和饱和氯化钠水溶液进行洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到中间体(III)，收率80％；
将1mol中间体(III)、5.5g Pd/C和100mL乙醇加入到500mL反应瓶中，搅拌下，通入氢气将反应体系中的空气排净，再室温下发生还原反应，直至反应结束，反应结束后，将反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，得到中间体(IV)，收率90％；
将1mol中间体(IV)、200mL无水乙醇和2mol固体氢氧化钠加入到500mL反应瓶中，反应混合物加热至回流温度，并在此温度下反应，直至反应完全，反应结束后，将混合物冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，残留物加入水后析出固体，过滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得到酰胺化合物(V)，收率95％；
将0.3mol酰胺化合物(V)与50mL NaOH水溶液(0.3molNaOH溶于50mL水)放入反应瓶中，冷却至5℃以下备用；在另一反应瓶中加入100mL NaOH水溶液(1.2molNaOH溶于100mL水)，然后滴加0.3mol溴素；再将所得含有溴素的溶液滴加到先前制备的酰胺溶液中，升温至80℃保温反应，反应结束后，加入70mL浓盐酸，冷却，过滤，冷水洗涤，烘干，得到2-氨基-3-联苯基丙酸。
实施例2
将1mol对溴苯甲醛、0.05mol四(三苯基膦)钯、50mLDMF和20mL碳酸钾水溶液(1mol碳酸钾溶于20mL水中)加入到200mL三颈瓶中，搅拌下，再加入1.5mol苯硼酸，得到混合物溶液；
随后加热混合物溶液，使其产生回流反应，反应结束后，将混合物溶液降至室温，其中多余的苯硼酸用双氧水淬灭，并加入甲基叔丁基醚萃取，有机相则用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到联苯基甲醛(II)，收率91％；
将1mol联苯基甲醛(II)、1.2mol氰基乙酸乙酯、1.2mol吡啶和150mL甲苯加入到500mL三颈瓶中，加热至回流，油水分离器分出混合物溶液中产生的水，反应结束后，反应液分别用1N的稀盐酸和饱和氯化钠水溶液进行洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析分离，得到中间体(III)，收率84％；
将1mol中间体(III)、13.8g Pd/C和100mL乙醇加入到500mL反应瓶中，搅拌下，通入氢气将反应体系中的空气排净，再室温下发生还原反应，直至反应结束，反应结束后，将反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，得到中间体(IV)，收率95％；
将1mol中间体(IV)、300mL无水乙醇和2.5mol固体氢氧化钾加入到500mL反应瓶中，反应混合物在室温下反应，直至TLC监测反应完全，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，残留物加入水后析出固体，过滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得到酰胺化合物(V)，收率97％；
将0.3mol酰胺化合物(V)与50mL NaOH水溶液(0.3molNaOH溶于50mL水)放入反应瓶中，冷却至5℃以下备用；在另一反应瓶中加入50mL NaOH水溶液(0.6molNaOH溶于50mL水)，然后滴加0.3mol溴素；再将所得含有溴素的溶液滴加到先前制备的酰胺溶液中，升温至80℃保温反应，反应结束后，加入70mL浓盐酸，冷却，过滤，冷水洗涤，烘干，得到2-氨基-3-联苯基丙酸。
实施例3
将1mol对溴苯甲醛、0.03mol醋酸钯、30mLDMSO和40mL碳酸钾水溶液(2mol碳酸钾溶于40mL水中)加入到200mL三颈瓶中，搅拌下，再加入1.3mol苯硼酸，得到混合物溶液；
随后加热混合物溶液，使其产生回流反应，反应结束后，将混合物溶液降至室温，其中多余的苯硼酸用双氧水淬灭，并加入甲基叔丁基醚萃取，有机相则用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到联苯基甲醛(II)，收率90％；
将1mol联苯基甲醛(II)、1.15mol氰基乙酸乙酯、1.1mol哌啶和150mL甲苯加入到500mL三颈瓶中，加热至回流，油水分离器分出混合物溶液中产生的水，反应结束后，反应液分别用1N的稀盐酸和饱和氯化钠水溶液进行洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析分离，得到中间体(III)，收率82％；
将1mol中间体(III)、8g Pd/C和100mL乙醇加入到500mL反应瓶中，搅拌下，通入氢气将反应体系中的空气排净，再室温下发生还原反应，直至反应结束，反应结束后，将反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，得到中间体(IV)，收率93％；
将1mol中间体(IV)、300mL无水乙醇和2.4mol碳酸钠加入到500mL反应瓶中，反应混合物加热至回流温度，并在此温度下反应，直至反应完全，反应结束后，将混合物冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，残留物加入水后析出固体，过滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得到酰胺化合物(V)，收率94％；
将0.3mol酰胺化合物(V)与50mL NaOH水溶液(0.3molNaOH溶于50mL水)放入反应瓶中，冷却至5℃以下备用；在另一反应瓶中加入100mL NaOH水溶液(0.9molNaOH溶于100mL水)，然后滴加0.36mol溴素；再将所得含有溴素的溶液滴加到先前制备的酰胺溶液中，升温至80℃保温反应，反应结束后，加入70mL浓盐酸，冷却，过滤，冷水洗涤，烘干，得到2-氨基-3-联苯基丙酸。
Claims (10)
1.一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，其特征在于：其制备方法步骤如下：
步骤1：以对溴苯甲醛和苯硼酸为原料，在碱和催化剂的作用下，以有机溶剂为反应溶剂，进行反应得到联苯基甲醛(II)；
步骤2：将联苯基甲醛(II)与氰基乙酸乙酯在碱的作用下反应得到中间体(III)；
步骤3：中间体(III)在Pd/C的催化作用下，在氢气氛围下，与氢气发生还原反应，得到中间体(IV)；
步骤4：中间体(IV)在碱的作用下，在无水乙醇中水解成酰胺化合物(V)；
步骤5：酰胺化合物(V)与溴素和氢氧化钠的作用下，反应得到2-氨基-3-联苯基丙酸(I)；
反应式表示如下：
2.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的苯硼酸和对溴苯甲醛的摩尔比为1.1～1.5：1，催化剂与对溴苯甲醛的摩尔比为0.02～0.05：1，碱与对溴苯甲醛的摩尔比为1～2：1。
3.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的催化剂为四(三苯基膦)钯或醋酸钯，碱为碳酸钠或碳酸钾，有机溶剂为DMF、DMA或DMSO。
4.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的反应在有机溶剂的回流温度下进行。
5.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤2中的氰基乙酸乙酯与联苯基甲醛(II)的摩尔比为1～1.2：1，碱与联苯基甲醛(II)的摩尔比为1～1.2:1。
6.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤2中的碱为三乙胺、吡啶或哌啶。
7.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤3中的Pd/C与中间体(III)的质量比为0.02～0.05：1。
8.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤4中的碱与中间体(IV)的摩尔比为2～2.5：1，步骤4的反应温度为室温至回流温度之间。
9.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤4中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤5中的溴素与酰胺化合物(V)的摩尔比为1～1.2:1，氢氧化钠与酰胺化合物(V)的摩尔比为3～5:1。
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