CN1100770C - 促进水解的紫杉烷疏水性衍生物 - Google Patents

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Abstract

在此提供具有在2’和/或7位上连接的烃基的紫杉烷，所述烃基的α位被“促进水解的基团”(“HPG”)所占据。一般占据α位的作为亚甲基单元的HPG取代增强体内烃基-紫杉烷键的水解，从而增强紫杉烷的治疗活性。在此，也提供含紫杉烷的组合物和给予动物(包括患有癌症的动物)紫杉烷的方法。

Description

促进水解的紫杉烷疏水性衍生物
                      本发明的范围
本发明提供连接酰基链的紫杉烷(taxane)化合物；通过在其上连接促进水解基团，已经使该酰基链衍生化。在此也提供含有这类化合物的组合物，包括含有脂质载体的药用组合物，以及将这类组合物给予动物例如癌症患者的方法。
                      本发明的背景
可以从天然来源分离紫杉烷，也可以由天然存在的前体经合成制备。例如，紫杉醇(TAXOL，Bristol-Myers Squibb)可以通过将保护基连接到浆果赤霉素的羟基上(它们将成为紫杉醇的羟基)，将前体浆果赤霉素转变成紫杉醇，然后自所述羟基除去保护基团得到紫杉醇，从而由浆果赤霉素制备而得(例如见：WO93/10076，int.pub.date 05/27/93；K.V.Rao，U.S.Patent No.5200534；R.A.Holtow，U.S.Patent No.5015744；PCT/US 92/07990；V.J.Stella and A.E.Mathew，U.S.Patent No.4960790；K.C.Nicolau，Natrue  364(1993)，PP.464-466；Nicolau，K.C.et al.Nature  367(1994)PP.630-634；Holton，R.A.，et al.J.Am.Chem，Soc. 116(1994)PP.1597-1600；WO93/16059，int pub，date 08/19/93；EP528729，published 02/24/93；EP522958，published01/13/93；WO91/13053，int.pub.date 09/05/91；EP414610，int.pub，date 02/27/91；在此将这些文献的内容结合到本发明中作为参考)。
紫杉烷可有效地用于治疗各种癌症。例如已经发现紫杉醇具有抑制卵巢癌和乳腺癌，以及抑制恶性黑素瘤、结肠癌、白血病和肺癌的活性[例如见：Borman，Chemical&Engineering News，September 2，1991，pp，11-18；The Pharmacological Basis of Therapeutics(GoodmanGilman et al.，eds.)，Pergamon Press，New York(1990)，P，1239；Suffness，Antitumor Alkaloids，in：“The Alkaloids，Vol.XXV”，AcademicPress，Inc.(1985)，Chapter 1，pp.6-18；Rizzo et al.，J.Pharm&Biomed.Anal.8(2)：159-164(1990)；and Biotechnology 9：933-938(October，1991)。紫杉醇通过与细胞核中的tubulin结合，从而阻滞微管的分解，进而抑制细胞分裂[Schiff et al.，Nature  277：665(1979)]来发挥抑制癌症的作用。
然而，由于紫杉烷分子的性质(在含水和脂质载体中的溶解性均很差)使得将紫杉烷配制在用于治疗的载体中，以便将紫杉烷给予动物变得困难。例如，目前以在蓖麻油和乙醇的聚氧乙烯化衍生物中的乳剂形式(Cremophor EL)提供紫杉醇，因此紫杉醇不具有显著的水溶性或脂溶性。然而，由于cremopher载体本身可能对动物具有毒性，给予所述cremophor基紫杉醇制剂一般需要其它药物的前驱给药，以及缓慢输注大体积量的上述制剂，从而需要在医院过夜并增加护理费用。
所述组合物提供以紫杉烷上已连接酰基链化合物形式的紫杉烷。所述酰基链增强了紫杉烷的脂溶性，以致紫杉烷可以稳定地与脂质基载体例如脂质体长时间结合。通过在其上连接促进水解的基团已经使所述酰基链本身衍生化，该促进水解的基团为一旦紫杉烷已经自脂质基载体解离产生用于治疗的母体紫杉烷形式，可以促进所述衍生的酰基链自母体紫杉烷上水解的化学部分。
可以将所述化合物给予动物或可以在给药以前与脂质基载体一起配制后给药。这类制剂增强将紫杉烷传递到动物体上所需要的作用部位的作用。
                      本发明的概述
本发明提供具有下式的紫杉烷：
其中：A1为H或具有式Z-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-的基团；Z为C6H5-、C6H5CH2-O-、C(CH3)3-O-或CH(CH3)＝C(CH3)-；A2为H或CH3C(O)-；和A3为H或OH。每个R和R1为H或具有式Y1Y2的基团，假定至少一个R和R1不是H。
Y1为具有式-C(O)CHX1(CH2)n1(CH＝CH)n2(CH2)n3(CH＝CH)n4(CH2)n5(CH＝CH)n6(CH2)n7(CH＝CH)n8(CH2)n9-的基团。n1+2n2+n3+2n4+n5+2n6+n7+2n8+n9的和为1-21的整数，其中每个n2、n4、n6和n8独立为零或1。n1等于零或1-21的整数，n3等于零或1-18的整数，n5等于零或1-15的整数，n7等于零或1-12的整数，n9等于零或1-9的整数，n1-n9中每一个在每种情况下可以相同或不同。Y2为-CH3、-CO2H或-CH2OH。
X1为促进水解基团(“HPG”)包括(但不限于)：F、Cl、Br、I、-OC6H4X2基或-C(O)X2基，其中X2为F、Cl、Br、I、NH+ 3、NO2或CN。最优选X1为F、Cl、Br或I。优选A1为Z-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-基团；Z优选为C6H5和A1更优选为C6H5C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-基团。最优选A1为C6H5C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-，A2为CH3C(O)-和A3为H，即所述紫杉烷为紫杉醇。当R1为氢时，则R为-Y1Y2，及当R为氢时，R1为-Y1Y2。所述-Y1Y2基团优选具有式-Y1CH3，更优选具有式-C(O)CHX1(CH2)n1CH3。最优选n1为3、5、9、11、13或15。
在此也提供含有本发明的紫杉烷的组合物；该组合物也可以包含药学上可接受的介质。所述组合物也优选包含脂质基载体例如脂肪酸、磷脂、脂蛋白、胶粒、脂质复合物或脂质体，紫杉烷与其结合以便传递紫杉烷到体内它可以发挥有效治疗作用的部位。
在此还提供将紫杉烷给予动物的方法，它包括将含有紫杉烷的本发明组合物给予动物。所述动物患有癌症，例如脑、胃、肺、结肠、前列腺、乳腺或卵巢癌或白血病、淋巴组织瘤、癌或肉瘤。用该方法治疗癌症包括将抗癌有效量的紫杉烷给予受感染的动物。一般而言，所述紫杉烷的抗癌有效量为每kg动物体重约0.1mg至每kg体重约1000mg。就此抗癌治疗而言，给予的组合物优选含有脂质载体。优选的抗癌紫杉烷为紫杉醇，即其中A1为C6H5C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-、A2为CH3C(O)-和A3为H的紫杉烷。更优选R或R1为-C(O)CHX1(CH2)n1CH3，及最优选n1为3、5、9、11、13或15。此外，可以将另外的生物活性剂作为给予动物的紫杉烷的一部分给药。
                           附图简介
图1.包含紫杉醇-和2’-(2-溴)疏水性紫杉醇衍生物(“HTD”)的脂质体对于患OVCAR3癌SCID小鼠存活率的影响。实心菱形：紫杉醇脂质体；实心方形：2-溴-C6HTD(具有连接到紫杉醇的2’位羟基上的6-碳酰基链取代的紫杉醇，该酰基链具有连在其α位碳上的溴原子)；实心三角形：2-溴-C8HTD；空心菱形：2-溴-C12HTD；空心三角形：2-溴-C14HTD；空心圆形：2-溴-C16HTD；和*：“空白”脂质体(脂质体不含有紫杉醇或取代的紫杉醇衍生物)。
                   本发明的详细介绍
本发明提供具有下式的紫杉烷：A1为H或具有式Z-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-的基团；A2为H或CH3C(O)-和A3为H或OH。Z为C6H5-、C6H5CH2-O-、C(CH3)3-O-或CH(CH3)＝C(CH3)-。最优选A1为C6H5C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-，A2为CH3C(O)-和A3为H。因而，在此最优选的紫杉烷为紫杉醇([化合物I]；TAXOL(C47H51NO)，Bristol-Myers Squibb)衍生物。
然而，在此也提供基于taxotere(II)的衍生物，它们与紫杉醇的不同之处在于：在C-12位上具有叔丁氧基羰基代替苯甲酰基，在C-10位上具有羟基代替乙酰氧基。因此，对于taxotere而言，A1为C(CH3)3OC(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-，A2为H及A3为H。
根据本发明的实施其它有用的紫杉烷包括(但不限于)下表中所述的三尖杉宁碱(Cephalomannine)(III)、19-羟基浆果赤霉素III(IV)、浆果赤霉素V[V]、10-去乙酰基三尖杉宁碱[VI]、10-去乙酰基紫杉醇[VII]、7-表-10-去乙酰基紫杉醇[VIII]、7-表-10-去乙酰基三尖杉宁碱[IX]和10-去乙酰基浆果赤霉素III[X]。
化合物      A 1                            A 2       A 3
紫杉醇     C6H5C(O)NHCH(C6H5)        CH3C(O)-   H
(I)        CH(OR)C(O)-
Taxotere   C(CH3)3OC(O)NHCH              H          H
(II)       (C6H5)CH(OR)C(O)-
三尖杉       (CH3)CH＝C(CH3)C(O)NHCH      CH3C(O)-    H
宁碱         (C6H5)CH(OR)C(O)-
(III)
19-羟基浆果   H                             CH3C(O)-    OH
赤霉素III
(IV)
浆果赤霉素III H                             CH3C(O)-    H
(V)
10-去乙酰基   (CH3)CH＝C(CH3)C(O)         H           H
三尖杉宁碱    NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-
(VI)
10-去乙酰     C6H5C(O)NHCH(C6H5)        H           H
基紫杉醇      CH(OR)C(O)-
(VII)
(7α·OH)
7-表-10-去    C6H5C(O)NHCH(C6H5)        H           H
乙酰基紫杉    CH(OR)C(O)-
醇(7β-OH)
(VIII)
7-表-10-去乙  (CH3)CH＝C(CH3)C(O)          H          H
酰基三尖杉    NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-
宁碱(7β-
OH)
(IX)
10-去乙酰基   H                              H           H
浆果赤霉素III
(X)
每个R和R1为H或具有式-Y1Y2的基团，假设至少R和R1之一不是H。
Y1为-C(O)CHX1(CH2)n1(CH＝CH)n2(CH2)n3(CH＝CH)n4(CH2)n5(CH＝CH)n6(CH2)n7(CH＝CH)n8(CH2)n9-基团。n1+2n2+n3+2n4+n5+2n6+n7+2n8+n9的和为1-21的整数，其中每个n2、n4、n6和n8独立为零或1。n1等于零或1-21的整数，n3等于零或1-18的整数，n5等于零或1-15的整数，n7等于零或1-12的整数，n9等于零或1-9的整数。在每种情况下，n1-n9中的每一个可以相同或不同。优选Y1为饱和基团，即相邻碳原子之间没有双键。因此，n2、n4、n6和n8各优选为零，n3、n5、n7和n9也各为零，并优选Y1为-C(O)CHX1(CH2)n1-。可选Y1为不饱和，即它可以具有一个或多个双键和一个或多个CH＝CH单元；因此，至少n2、n4、n6和n8之一为1。例如，当所述不饱和酰基链具有一个双键时，n2为1，n4、n6和n8各为零；Y1为-C(O)CHX1(CH2)n1-CH＝(CH)n3-；n1为零或1-18的整数；n3也为零或1-18的整数，至少n1或n3之一不为零，n1+n3的和为1-19的整数。
Y2优选为-CH3，衍生自一羧酸的酰基链，然而也可以是-CO2H，衍生自ω-二羧酸的酰基链，或-CH2OH，衍生自ω-羟基酸的酰基链。因此，基团Y1Y2优选具有式-C(O)CHX1(CH2)n1CH3，其中n1最优选等于3、5、9、11或13，无论该基团位于R、R1还是R和R1上。
-Y2Y2基团“连接”到紫杉烷上指的是利用本领域内普遍接受的用于形成化学连接的方法形成该基团与紫杉烷之间的化学连接。将一个或多个活性基团，一般为羟基连接到紫杉烷上。将任何酰基链连接到紫杉烷上可以使紫杉烷-脂质载体的结合变得稳定，以致与相应的不包含酰基链的紫杉烷相比，所述紫杉烷和载体一起保留在动物血浆中更长时间。结合稳定性的增强也就提高了达到体内其治疗作用部位紫杉烷的量。
例如，紫杉醇具有两个可以连接酰基链的羟基；它们位于2’和7位上，其相对反应活性顺序据信一般为(从最高活性至最低活性)2’＞7。利用化学计算量的所述酸的活性形式例如酰氯或酸酐，可以使烃类连接到紫杉烷的主要活性基团例如紫杉醇的2’-OH上。可以通过将酰基链连接到2’和7OH上，然后选择性除去2’-酰基链，以使7位上的酰基链仍连接在紫杉醇上，可以修饰紫杉醇7位上的羟基。使用化学计算量的温和碱例如碳酸氢钠可以完成选择性除去2’酰基链的过程。此外，通过在共价连接紫杉醇与所述酰基链之前“保护”2’OH可以修饰紫杉醇的7OH。也可以使用例如像三苯甲基、甲氧基三苯甲基、三氟乙酰基和TrOC(三氯甲氧基氯甲酸酯)基团，利用对于普通技术人员所周知的方法保护2’OH。然后使被保护的紫杉醇与所述酰基链的活性形式例如酸酐或酰氯在无水有机溶剂和碱例如DMAP和吡啶中反应。可以通过众所周知和容易使用的方法，在温和的酸性或碱性条件下从2’位上除去保护基团；例如可以通过锌还原反应除去TrOC基团。
反应一般在碱例如吡啶、二甲氨基吡啶(“DMAP”)、三乙胺或其它碱的存在下，在普通的极性、质子惰性有机溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜等溶剂中进行。通过众所周知的一些层析方法，例如使用3％甲醇的氯仿溶液的溶剂体系的薄层层析法可以监测反应的进程。可以使用光谱法例如NMR光谱法确认所述化合物。
例如，可以利用下列反应图示和以下介绍的资料制备2’-(±)-2-溴代酰基紫杉醇：
然而，一般预计根据某些因素包括(但不限于)：所用原料和反应剂可以改变特定的反应和纯化条件，这些因素对于了解本发明的普通技术人员而言，容易确定和控制。
在α-碳上具有促进水解基团取代的酰基链可以从市场上买到或根据本领域一般可接受的任何一种方法，通过取代脂肪酸α-碳上的氢原子合成而得。
“促进水解基团”(“HPGs”)为酰基链α-碳(Cα)上的取代基，它们可以促进母体紫杉烷与其所连接的酰基链之间键的水解。HPGs相对氢为电负性的，意味着它们吸引电子的能力大于氢原子(如果氢原子在同一分子的相同位置的话)。因此，促进水解基团代替所述α-碳上的氢原子导致酰基链电子密度的重新分布，从而在酰基链中产生诱导作用。含有芳基部分的HPGs取代连接α-碳的氢也产生共振效应，该效应也包括在取代酰基链中电子密度的重新分配。HPG-31起的诱导和共振效应使酸的相应碱形式而不是酸本身稳定，从而使得所述酸成为比如果在所述酰基链中用CH2基代替HPG更强的酸。从而，HPG-取代酰基链一般具有比其相应的原形式，即其中在α位存在CH2基替代HPG取代基团的形式更低的PKa’s，因而，HPG-取代酰基链比未取代链更容易从其母体紫杉烷上水解。因此，所述促进水解基团X1可以是任何原子或原子基团：(1)具有大于氢的电负性；和(2)可以连接到酰基链的α-位。例如，X1可以是F、Cl、Br、I、NH+ 3、-OC6H4X2基团或C(O)X2基团；X2例如是F、Cl、Br、I、NH+ 3、NO2或CN。优选X1为F、Cl、Br或I。
在此也提供包含本发明的紫杉烷的组合物。用于紫杉烷治疗用途的组合物也包括药学上可接受的介质，它是一般与活性成分例如治疗剂或论断剂给予动物一起使用的介质。这些介质包括(但不限于)：固体例如丸剂、胶囊和片剂；凝胶；赋形剂；及含水或不含水的溶液。一般根据普通技术人员所能确定和说明的一些因素配制药学上可接受的介质，这些因素包括(但不限于)：所用具体活性成分、其浓度、稳定性和要求的生物利用度；用所述组合物治疗的疾病或症状；受治疗者、其年龄、体重和一般状况；及所述组合物的给药途径例如：鼻、口腔、眼、表面、经皮的、阴道、皮下、乳房内、腹膜内、静脉或肌内等(例如见J.G.Nairn，in： Remington’s Pharmaceutical Science(A.Gennaro，ed)，Mack Publishing Co.，Easton，PA，(1985)，PP.1492-1517，在此将其内容结合到本发明中作为参考)。一般用于胃肠外给药的药学上可接受的介质包括：例如D5W，含有5％(重量/体积)葡萄糖的水溶液和生理盐水的水溶液。
在此提供的包含紫杉烷的组合物优选包含与紫杉烷结合的脂质载体。“脂质载体”为适合给予动物的疏水性或两亲性分子，包括(但不限于)：脂肪酸、磷脂、胶粒、脂蛋白、脂质复合物即非脂质体的、脂质基结构，它们可以(但不是必需)含有一种或多种非脂质成分，及脂质体。优选所述脂质载体为脂质体。
“脂质体”包含一个或多个脂质双分子层，每个双分子层包含一个含水室。单室脂质体具有单一双分子脂质层，多室脂质体具有一个以上的双分子层。组成双分子脂质层的两亲脂质分子包括一个极性(亲水性)首基和一个或两个酰基链。所述极性基团可以是磷酸盐-、硫酸盐-或氮-基基团，然而优选磷酸盐基团，例如磷酸胆碱、磷酸乙醇胺、磷酸丝氨酸、磷酸甘油或磷酸肌醇基团。所述酰基链一般包含12-24个碳原子，并可以是饱和的(如月桂酸、十四烷酸、棕榈酸或硬脂酸)或不饱和的(例如油酸、亚油酸、亚麻酸或花生四烯酸)。脂质体的脂质也可以包括甾醇例如胆固醇和其它脂质。
脂质体可以通过不同的方法制备，包括：用于制备多室脂质体(MLVs)的Bangham’s方法，它包括干燥脂质/有机溶剂溶液，然后用溶液再水化该干燥脂质(见Bangham等人，1965)；用基本相同的层间溶质分配(SPLVs)制备MLVs的Lenk’s方法，它包括形成水相和含脂质有机相的两相混合物，然后将所述脂质乳化在水相中，同时蒸发其有机相(见美国专利第4522803、5030453和5169637号)；使用单相溶剂体系制备SPLVs的Fountain’s方法(美国专利第4588578号)；使用重复冷冻和融化循环制备SPLVs的Cullis’方法(美国专利第5008050号)；通过形成油包水乳剂制备REVs，由此蒸发有机相产生凝胶，然后搅拌产生低室(oligolamellar)脂质体(见Papahadjopoulos等人，美国专利第4235871号)；挤压MLVs制备单室脂质体(例如见Cullis等人美国专利第4975282号)；其及超声或匀化较大的脂质体，或醚或乙醇注射过程(例如见R.Deamer and P.Uster，“Liposome Preparation：Methods and Mechanisms”in Liposomes(M.Ostro ed.)，Marcel Dekker，Inc.，New York(1983)，pp.27-52)。在此结合到本发明中作为参考。
在此所用“结合”一般指的是连接紫杉烷的酰基链与所述脂质载体的疏水部分之间的结合。不准备受理论的限制，据认为这种结合受一些因素的影响，例如Van der Waal’s力，共知的在含水环境中疏水性分子间的作用。测定这种结合的稳定性的方法，例如通过用磷测定可回收紫杉烷的百分数(当所述脂质载体含有磷脂时)可以由普通的技术熟练人员根据本发明所述内容容易地实施。
与本发明紫杉烷结合的脂质载体可以包含其它生物活性剂，即除了紫杉烷以外的生物活性剂。脂质载体/生物活性剂配伍可以提高所述生物活性剂的治疗指数，例如通过缓冲所述药物的毒性及通过降低该药物自动物血液中清除的速度，因而意味着只需要给予较少的药物可以达到所需的治疗效果。“生物活性剂”为体外对动物细胞具有活性或给予动物时具有活性的化合物或这类物质的组合物；生物活性剂可以具有治疗和/或诊断活性。这类活性剂包括(但不限于)：抗微生物剂、抗炎剂和抗癌剂以及放射活性同位素、酶和染剂。其它生物活性剂也包括生物活性脂质例如某些N-脂酰基鞘氨醇和醚脂质，它们本身具有治疗性的有益性质。优选所述其它的生物活性剂为抗癌剂。
脂质载体也可以包括一种或多种“首基改性脂质”。它们包含通过连接到能抑制血清蛋白与含有首基改性脂质脂质载体结合的部分上衍生的极性基团。这改变了所述载体的药物动力学行为，例如它们在血液中停留时间更长(例如见Blume等人，Biochim.Biophys.Acta.1149：180(1993)；Gabizon等人，Pharm，Res， 10(5)：703(1993)；Park等人，Biochim.Biophys.Acta. 1108：257(1992)；Woodle等人，美国专利第5013556号；Allen等人，美国专利第4837028和4920016号；在此将其结合到本发明中作为参考)。
首基改性脂质一般为磷脂酰乙醇胺(PE’s)，例如其中包括：二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(“DPPE”)、棕榈酰基油酰基磷脂酰乙醇胺(“POPE”)和二油酰酰基磷脂酰乙醇胺(“DOPE”)等。这类脂质一般具有由有机二羧酸例如丁二酸或戊二酸(“GA”)或其相应的酸酐衍生的首基。
加入所述脂质载体中的首基改性脂质的量一般取决于为普通技术人员所熟知的或不需要实验就能确定的一些因素。它们包括(但不限于)：脂质的类型和首基改性的类型；载体的类型和尺寸及所述组成的治疗用途。一般在含有首基改性脂质的脂质载体中，约5％(摩尔)-约20％(摩尔)的脂质为首基改性脂质。
在此也提供将紫杉烷给予动物的方法，它包括将本发明的组合物给予动物，优选哺乳动物例如人类。给药为通过任何其它普遍的、用于给予动物治疗剂的方法，但优选静脉注射或腹膜内注射。可以通过治疗性给予含有紫杉烷的组合物治疗患有癌症的动物，其中所述组合物包括抗癌有效量的紫杉烷。
一般而言，通过该方法可治疗的癌症为可以用相应的游离紫杉烷(即不具有连接的酰基链的紫杉烷)治疗的癌症。它们包括(但不限于)：脑、乳腺、结肠、肺、卵巢、前列腺、胰腺和胃癌；其及白血病、淋巴瘤、内瘤和癌。优选治疗的癌症为乳腺癌或卵巢癌。所治疗的癌症可以是对标准治疗药物耐药的癌症即耐药性癌症。
通过检验紫杉烷抑制体外细胞生长的能力，例如通过孵育加有所述衍生物的癌细胞培养基，然后评价在该培养基中细胞生长的抑制情况可以检验紫杉烷的抗癌活性。另外，可以进行体内紫杉烷抗癌活性检验，例如首先在合适的试验动物如免疫缺陷小鼠(例如SCID小鼠)中建立瘤模型，给予该动物紫杉烷，然后测定肿瘤生长抑制率和存活率。适合该体外或体内检验的细胞包括(但不限于)：鼠P388白血病、B16黑素瘤和Lewis肺癌细胞；人乳腺癌MCF7、人MCF-7/ADR(耐阿霉素)、人卵巢OVCAR-3、人HT-29结肠癌和A549人肺癌细胞；和其它本领域内普遍接受用于该检验的细胞，包括那些耐药的细胞。普通技术人员按照本发明所述内容，根据像GI50、ED50、存活率和其它来自体外或体内实验的数据这样一些因素，能够充分选择用于抗某些癌症的具体的紫杉烷。
紫杉烷的“抗癌有效量”为可以有效地改善、减轻、抑制或预防癌的出现(establishment)、生长、转移、侵入或扩散的任何量的紫杉烷，并可以是与相应游离紫杉烷治疗剂量相同的量。然而，将HPG-衍生的酰基链连接到紫杉烷上和将该紫杉烷与脂质载体结合可以提高紫杉烷的治疗指数。因而，这种衍生化酰基链的紫杉烷的抗癌有效量也可以低于相应游离紫杉烷的抗癌有效量。紫杉烷抗癌有效量可以根据例如年龄、体重及患者的一般状况、治疗的癌种类和所述衍生物的给药途径等一些因素，通过了解本发明内容的普通技术人员所熟知并容易实施的各种方法(例如剂量范围试验)来选择。一般而言，所述紫杉烷的抗癌有效量为给予含紫杉烷组合物的动物每kg体重至少约0.1mg的紫杉烷。一般所述紫杉烷的抗癌有效量为动物每kg体重约0.1mg至每kg体重约1000mg；优选的抗癌有效量为约1mg/kg体重至约200mg/kg体重。
在此提供的含有紫杉烷的组合物也优选包含脂质载体，更优选脂质体，最优选直径小于约200nm的单室脂质体。优选的紫杉烷具有下列取代基：A1为C6H5C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-，A2为CH3C(O)-和A3为H，即紫杉醇。至少R或R1之一优选为-C(O)CHX1(CH2)3CH3、-C(O)CHX1(CH2)5CH3、C(O)CHX1(CH2)9CH3、-C(O)CHX1(CH2)11CH3或-C(O)CHX1(CH2)13CH3，及X1优选为F、Cl、Br或I。
表3和表4(如下)给出显示紫杉醇或紫杉醇衍生物在小鼠中的急性毒性试验结果，即在给药后最初14天内，每个治疗组死亡小鼠的数目。该结果显示两种含紫杉醇衍生物的脂质体毒性低于含紫杉醇的脂质体，其中在接受100mg/kg体重量紫杉醇组中全部五只小鼠均在最初14天内死亡。含有2-溴代-C16紫杉醇(在其2’位上已经连接16个碳的酰基链的紫杉醇，该酰基链通过用溴原子取代α碳上氢原子衍生而成)衍生物的脂质体的毒性低于含2-溴代-C6紫杉醇衍生物的脂质体。表3和表4(如下)给出显示紫杉醇或紫杉醇衍生物在小鼠中的急性毒性试验的结果，即在注射后最初14天内每个治疗组中小鼠死亡的数目。该结果显示两种含紫杉醇衍生物的脂质体的毒性均低于含紫杉醇的脂质体，其中接受100mg/kg体重量紫杉醇组中全部五只小鼠在最初14天内均死亡。含2-溴代-C16紫杉醇衍生物(由其α碳上已经连接溴原子的16-碳己酰链衍生的紫杉醇)的脂质体毒性低于含2-溴代-C6紫杉醇衍生物的脂质体。此外，以12.5m/kg体重量的紫杉醇或50/kg体重量的紫杉醇衍生物，分5次剂量经腹膜内将含有紫杉醇或2’(2-溴代)疏水性紫杉醇衍生物(在其2’位上含有6个碳(C-6)、C-8、C-12、C-14或C-16酰基链)的脂质体给予带有人卵巢癌(OVCar3)的scid(严重综合免疫缺陷)小鼠。根据给予紫杉醇或紫杉醇衍生物后小鼠存活的天数，该治疗的结果表示于图1中。这些结果清楚地显示用紫杉醇衍生物治疗与用紫杉醇本身或用“空白”脂质体(即不含紫杉醇或紫杉醇衍生物的脂质体)治疗相比延长了小鼠的寿命。此外，具有增加长度的酰基链的紫杉醇衍生物在延长寿命上增加了疗效。
此外，可以给予所述动物其它的生物活性剂作为本发明方法的一部分；所述其它的生物活性剂优选(但不是必须)是含紫杉烷组合物的组分，当所述组合物含有载体时，优选(但不是必须)与该脂质载体结合。优选该载体为脂质体。通过将生物活性剂溶解在用于制备脂质体的脂质或水相中，可以将所述生物活性剂加入脂质体中。此外，通过首先形成脂质体，建立电化学势(例如借助穿过最外层脂质体双分子层的pH递度)，然后将离子化剂加入所述脂质体外部的含水介质中的过程，可以将离子化的生物活性剂加入脂质体中(见Bally等人，美国专利第5077056号，在此将其结合到本发明中作为参考)。
通过下列实施例将更好地理解本发明。然而，本领域内的普通技术人员将容易理解这些实施例仅用于说明如在以后的权利要求书中所定义的本发明。
                             实施例
实施例12’-(±)-2-溴代己酰基紫杉醇
通过以下介绍的方法制备2’-(±)-2-溴代辛酰基、十二酰基、十四酰基和十六酰基紫杉醇(收率80-90％)，并通过1HNMR和元素分析鉴定。将紫杉醇(500mg，0.586mmol)和碱4-二甲氨基吡啶(71.5mg，0.586mmol)加入(±)-2-溴代己酸(229mg，1.17mmol)和1，3-二环己基碳二亚胺(241mg，1.17mmol)在30ml干燥二氯甲烷溶液中搅拌10分钟。使该反应混合物在室温下进行反应5分钟。通过硅藻土滤垫滤出二环己基脲白色沉淀。真空下蒸发所形成的滤液，并经制备薄层层析[CHCl3∶MeOH(95∶5)]纯化所得残留物，产生所需产物(Rf＝0.58，CHCl3∶MeOH95∶5)。使其通过Metricel滤器(0.1m)以除去所述CHCl3溶液中的硅胶后，将产物自环己烷中冷冻干燥产生507mg(收率84％)的白色粉末。
一些特征峰的1HNMR(CDCl3，300MHz)化学位移为：δ(inppm)：8.14(d，J＝7.3Hz，2H，芳氢)，7.72(d，J＝7.3Hz，2H，芳氢)，7.61(m，1H，芳氢)，7.54-7.48(m，3H，芳氢)，7.42-7.36(m，7H，芳氢)，6.87(dd，J＝2.4Hz，3.4Hz，1H，NH)，6.29(m，2H，H-10 and H-13)，6.0(m，1H，H-3′)5.68(d，J＝6.9Hz，1H，H-2b)，5.50(dd，J＝1.4Hz，1.0Hz，1H，H-2′)，4.97(d，J＝7.8Hz，1H，H-5)，4.45(m，1H，H-7)，4.32(d，J＝7.3Hz，1H，H-20a)，4.28(m，1H，CH(Br))，4.20(d，J＝8.3Hz，1H，H-20b)，4.0(br，OH)，3.81(d，J＝6.9Hz，1H，H-3)，0.86(app.t.3H，w-CH3).FABMS：(MH+)计算值C53H60NO15Br1029.32.实测值1030.
图式1：合成2’-(±)-2-溴代酰基紫杉醇的途径(“DCC”＝1，3-二环己基碳二亚胺，“DMAP”＝4-二甲氨基吡啶)
实施例2
体外试验研究
表1(见下表)显示GI50(μM)值(±标准误差)，即用HTD孵育人MCF-7乳腺癌细胞72小时后，达到对该细胞50％生长抑制率所需各种可水解的紫杉烷衍生物(HTDs)的浓度。
                    表1
                 HTD细胞毒性
紫杉醇衍生物                      GI 50
2’-己酰基-                     0.500±0.151
2’-2-溴代己酰基-               -0.003±0.0002
2’-6-溴代己酰基-               ＞10.000
7-己酰基-                       0.027±0.019
7-2-溴代-己酰基-                0.0046±0.0001
7-6-溴代-己酰基-                0.018±0.002
2’-乙酰基-7-己酰基-            4.46±0.06
2’，7-二-2-溴代己酰基-         1.43±0.72
2’，7-二己酰基-                ＞10.00
2’-Troc-7-2-溴代己酰基-        2.67±0.08
2’-Troc-7-6-溴代己酰基-        0.47±0.03“2’”表明乙酰链连接紫杉醇的2’位上；“7’”连接到7’位上；“溴代”：连接带溴原子的酰基链衍生化。
表2(见下表)显示在所述细胞和HTDs(“C-6、8、12、14和16”：分别连接到紫杉醇上的6、8、12、14和16个碳的酰基链)72小时孵育后，对于紫杉醇和各种2’-2-溴代紫杉醇衍生物和A-549人肺癌、MCF-7人乳腺癌、MCF-7/ADR(耐阿霉素)及HT-29人结肠癌细胞而言，两个独立的实验(SRB标准细胞毒性测试)平均的GI50(μM)值。
                    表2
                 体外敏感性
                  A-549    MCF-7     MCF-7/ADR    HT-29HTD紫杉醇                0.0023± ＜0.0015   4.1675±         ＜0.0014
                  0.0002              0.71772’-2-溴代-C6-紫杉醇  0.0039±  0.0023±  ＞10.0000      0.0024±
                  0.0008    0.0013               0.00092’-2-溴代-C8-紫杉醇  0.0044±  0.0029±  ＞10.0000      0.0031±
                  0.0001    0.0010               0.00032’-2-溴代-C12-紫杉醇 0.0044±  0.0028±  ＞10.0000      0.0032±
                  0.0001    0.0007               0.00022’-2-溴代-C14-紫杉醇 0.0317±  0.0160±  ＞10.0000      0.0206±
                  0.0047    0.0091               0.00572’-2-溴代-C16-紫杉醇 0.1273±  0.0710±  ＞10.0000      0.0595±
                  0.0356    0.0373               0.0187
实施例3
体内试验研究
按一次剂量或分五次剂量，以小鼠每kg体重12.5、25、50、100、200、300、400或500mg量的紫杉醇或紫杉醇衍生物，经腹膜内给予CDF1雌性小鼠(每组5或10只小鼠)含紫杉醇、2’-C6-紫杉醇衍生物或2’-C16-紫杉醇衍生物的脂质体。表3和4(下表)给出显示紫杉醇或紫杉醇衍生物在所述小鼠中的急性毒性试验的结果，即注射后最初14天内每个治疗组内小鼠的死亡数目。该结果显示两个含紫杉醇衍生物的脂质体的毒性均低于含紫杉醇的脂质体，其中接受100mg/kg体重量的紫杉醇组中的五只小鼠在最初的14天内全部死亡。含2-溴代-C16紫杉醇衍生物的脂质体的毒性低于含2-溴代-C6紫杉醇衍生物的脂质体的毒性。
                         表3
                     单剂量给药剂量(mg/kg)      紫杉醇        紫杉醇衍生物
                         2-溴代-C6     2-溴代-C16
500           -----          5/5          0/5
400           -----          5/5          1/5
300           -----          4/5          1/5
200           -----          0/2          -----
100            5/5           -----        -----
50             0/10          -----        -----
25             0/10          -----        -----
12.5           0/10          -----        -----
                         表4
                     五剂量给药
剂量(mg/kg)        紫杉醇      2-溴代-C6
                                 紫杉醇衍生物
50                  10/10           0/5
25                  10/10           -----
12.5                0/10            -----
以12.5m/kg体重量的紫杉醇或50/kg体重量的紫杉醇衍生物，分5次剂量经腹膜内将含有紫杉醇或2’-(-2-溴代)疏水性紫杉醇衍生物(在其2’位上含有6个碳(C-6)、C-8、C-12、C-14或C-16酰基链)的脂质体给予带有人卵巢癌(OVCar3)的scid(严重的综合免疫缺陷)小鼠。根据给予紫杉醇或紫杉醇衍生物后小鼠存活天数的治疗结果示于图1中。这些结果清楚地表明：用紫杉醇衍生物治疗与用紫杉醇本身或用“空白”脂质体(即不含紫杉醇或紫杉醇衍生物的脂质体)治疗相比，延长了小鼠的寿命。此外，具有增加长度的酰基链的紫杉醇衍生物在延长寿命上增加了疗效。

Claims (20)

1.具有下式的紫杉烷：
Figure C9619823700021
其中：A1为H或具有式Z-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)-C(O)-的基团，A2为H或CH3C(O)-和A3为H或OH；Z为C6H5-、C6H5CH2-O-、C(CH3)3-O-或CH(CH3)＝C(CH3)-；每个R和R1为H或具有式Y1Y2的基团，假设至少R和R1之一不是H，Y1为-C(O)CHX1(CH2)n1(CH＝CH)n2(CH2)n3(CH＝CH)n4(CH2)n5(CH＝CH)n6(CH2)n7(CH＝CH)n8(CH2)n9-；n1+2n2+n3+2n4+n5+2n6+n7+2n8+n9的和为1-21的整数，每个n2、n4、n6和n8为零，n1为零或1-21的整数，n3为零或1-18的整数，n5为零或1-15的整数，n7为零或1-12的整数，n9为零或1-9的整数，及在每种情况下，n1-n9中的每一个可以相同或不同；X1为具有大于氢的电负性的基团；Y2为-CH3、-CO2H或-CH2OH。
2.权利要求1的紫杉烷，其中A1为具有式Z-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-的基团。
3.权利要求2的紫杉烷，其中R1为H。
4.权利要求3的紫杉烷，其中R为具有式Y1CH3的基团。
5.权利要求4的紫杉烷，其中R为-C(O)CHX1(CH2)3CH3、-C(O)CHX1(CH2)5CH3、-C(O)CHX1(CH2)9CH3、-C(O)CHX1(CH2)11CH3或-C(O)CHX1(CH2)13CH3。
6.权利要求2的紫杉烷，其中R为H。
7.权利要求6的紫杉烷，其中R1为具有式Y1CH3的基团。
8.权利要求7的紫杉烷，其中R1为-C(O)CHX1(CH2)3CH3、-C(O)CHX1(CH2)5CH3、-C(O)CHX1(CH2)9CH3或-C(O)CHX1(CH2)13CH3。
9.权利要求1的紫杉烷，X1为F、Cl、Br、I、-OC6H4X2基团或-C(O)X2基团，其中X2为F、Cl、Br、I、CN、NO2或NH+ 3。
10.权利要求2的紫杉烷，其中Z为C6H5。
11.权利要求10的紫杉烷，其中A2为CH3C(O)-及其中A3为H。
12.权利要求11的紫杉烷，其中R1为H和R为-C(O)CHX1(CH2)3CH3、-C(O)CHX1(CH2)5CH3、-C(O)CHX1(CH2)9CH3、-C(O)CHX1(CH2)11CH3或-C(O)CHX1(CH2)13CH3。
13.权利要求12的紫杉烷，其中X1为F、Cl、Br或I。
14.权利要求11的紫杉烷，其中R为H及R1为-C(O)CHX1(CH2)3CH3、-C(O)CHX1(CH2)5CH3、-C(O)CHX1(CH2)11CH3、-C(O)CHX1(CH2)13CH3或-C(O)CHX1(CH2)13CH3。
15.含有权利要求1的紫杉烷和药学上可接受介质的组合物。
16.权利要求15的组合物，其中所述药学上可接受的介质包括质脂载体及其中所述紫杉烷与所述脂质载体结合。
17.权利要求16的组合物，其中所述脂质载体为脂肪酸、磷脂、脂蛋白、胶粒、脂质复合物或脂质体。
18.权利要求1的紫杉烷在制备用于治疗癌症的药物方面的用途。
19.权利要求18的用途，其中A1为具有式C6H5C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-的基团，A2为CH3C(O)-，A3为H及R或R1之一为-C(O)CHX1(CH2)3CH3、-C(O)CHX1(CH2)5CH3、-C(O)CHX1(CH2)9CH3、-C(O)CHX1(CH2)11CH3或-C(O)CHX1(CH2)13CH3。
20.权利要求18的用途，其中所述癌症为肺、结肠、脑、胃、乳腺、卵巢癌、前列腺或胃癌或白血病、淋巴瘤、肉瘤或癌。
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