CZ71198A3 - Taxanové hydrofobní deriváty podporující hydrolýzu - Google Patents
Taxanové hydrofobní deriváty podporující hydrolýzu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ71198A3 CZ71198A3 CZ98711A CZ71198A CZ71198A3 CZ 71198 A3 CZ71198 A3 CZ 71198A3 CZ 98711 A CZ98711 A CZ 98711A CZ 71198 A CZ71198 A CZ 71198A CZ 71198 A3 CZ71198 A3 CZ 71198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- taxane
- chx
- group
- paclitaxel
- formula
- Prior art date
Links
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 title description 8
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 98
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 77
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 47
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 46
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 15
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 61
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 56
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 54
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 43
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 7
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 4
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N (-)-Baccatin III Natural products O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 3
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 3
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 NH 2 + Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000145525 Spinach latent virus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 3
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 2
- SYDMVWLQJZBPIU-VHLOTGQHSA-N 19-hydroxybaccatin iii Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(CO)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 SYDMVWLQJZBPIU-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- TYLVGQKNNUHXIP-DIYBZAJCSA-N 7-epi 10-desacetyl paclitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-DIYBZAJCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical group NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLVGQKNNUHXIP-IDZUEFMLSA-N 10-Deacetyl-7-epi-taxol Natural products O=C(O[C@@H]1C(C)=C2[C@@H](O)C(=O)[C@@]3(C)[C@H](O)C[C@@H]4[C@@](OC(=O)C)([C@H]3[C@H](OC(=O)c3ccccc3)[C@](O)(C2(C)C)C1)CO4)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)c1ccccc1)c1ccccc1 TYLVGQKNNUHXIP-IDZUEFMLSA-N 0.000 description 1
- 229930182986 10-Deacetyltaxol Natural products 0.000 description 1
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZTPKMIMXLTOSK-UHFFFAOYSA-N 2-bromohexanoic acid Chemical compound CCCCC(Br)C(O)=O HZTPKMIMXLTOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 7-epi-10-deacetylbaccatin iii Chemical group O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoserine Chemical group OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002888 oleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N phosphorylcholine chloride Chemical group [Cl-].C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002569 water oil cream Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-UHFFFAOYSA-N α-Linolenic acid Chemical compound CCC=CCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Taxanové hydrofobní deriváty podporující hydrolýzu
Oblast techniky
Vynález se týká taxanových derivátů, ke kterým je připojen acylový řetězec; tento řetězec se derivatizuje tak, že se k němu připojí skupina podporující hydrolýzu. Dále se vynález týká prostředků, které obsahují takové sloučeniny, včetně farmaceutických prostředků obsahujících lipidový nosič a způsobů podávání těchto prostředků živočichům, jako jsou lidé postižení rakovinou.
Dosavadní stav techniky
Taxany mohou být izolovány z přírodních zdrojů a mohou být také připraveny syntheticky z prekurzorů vyskytujících se v přírodě. Paclitaxel (TAXOLR, Bristol-Myers Squibb) se může například připravit z baccatinu připojením chránících skupin k hydroxylovým skupinám baccatinu, které se stanou hydroxylovými skupinami paclitaxelu, přeměnou prekurzoru baccatinu na paclitaxel a odstraněním chránících skupin z hydroxylových skupin za získání paclitaxelu (viz, například WO 93/10076, 27.5.93; Κ. V. Rao, US patent č. 5 200 534; R.
A. Holton, US patent Č. 5 015 744; PCT/US92/07990; V. J. Stella a A. E. Mathew, US patent č. 4 960 790; K. C. Nicolau, Nátuře 364 (1993), str. 464-466; Nicolau K. C. a kol, Nátuře 367 (1994), str. 630-634; Holton R. A. a kol. J. Am. Chem. SOC. 116 (1994), Str. 1597-1600; WO 93/16059, 19.8.93; EP 528 729, 24.2.93; EP 522 958, 13.1.93; WO 91/13053, 5.9.91; EP 414 610, 27.2.91, které jsou zde uváděny jako odkaz).
Taxany se mohou účinně používat k léčbě různých druhů rakoviny. Bylo zjištěno, že například paclitaxel je účinný proti rakovinám vaječníku a prsu a rovněž proti malignímu melanomu, rakovině tlustého střeva leukémii a rakovině plic (viz. například Borman, Chemical & Engineering News, 2.9.91, • · · ·
str. 11-18; The Pharmacological Basis of Therapeutics (vyd. Goodman Gilman a kol.), Pergamon Press, New York (1990), str. 1239; Suffness, Antitumor Alkaloids, v: The Alkaloids, Vol. XXV, Academie Press, lne. (1985), kapitola 1, str. 6-18;
Rizzo a kol., J. Pharm. & Biomed. Anal. 8(2): 159-164 (1990); a Biotechnology 9: 933-938 (říjen, 1991). Paclitaxel působí proti rakovinovým buňkám vazbou na tubulin v buněčném jádře, čímž blokuje rozklad mikrotubulů a následně blokuje buněčné dělení (Sciff a kol., Nátuře 277: 665 (1979).
Nicméně formulace taxanů v therapeuticky užitečných nosičích, tak aby bylo možné taxany podávat živočichům působí problémy, které jsou způsobeny povahou taxanových molekul, které jsou málo rozpustné jak ve vodných, tak lipidových nosičích. Například paclitaxel je běžně dodáván jako emulze v polyoxyethylováném derivátu ricinového oleje a ethanolu (CremophorELR), poněvadž má nízkou signifikantní rozpustnost ve vodě nebo lipidech. Vzhledem k tomu, že cremophorový nosič může být sám toxický vůči živočichům, podávání paclitaxelové formulace za použití cremophoru obvykle vyžaduje premedikaci jinými léčivy a rovněž pomalá infuze většího množství formulace vyžaduje pobyt v nemocnici přes noc, což má za následek zvýšení nákladů.
Prostředky podle vynálezu zahrnují deriváty taxanů ke kterým je připojen acylový řetězec. Acylový řetězec zvyšuje rozpustnost taxanů v lipidech tak, že taxan je stabilně spojen s nosičem na lipidové bázi například s liposomem po prodlouženou dobu. Acylový řetězec samotný může být derivatizován tak, že se k němu připojí skupina podporující hydrolýzu, která je chemickou částí, která podporuje hydrolýzu derivátizováného acylového řetězce z výchozího taxanů, jakmile je taxan disosociován z nosiče na lipidové bázi, takže se získá výchozí taxan v terapeuticky užitečné formě.
• ·
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány živočichům jako takové nebo mohou být před podáním formulovány společně s nosičem založeném na lipidovém nosiči. Takové formulace zvyšují rozšiřování taxanu na příslušná místa působení u živočichů.
Podstata vynálezu
Vynález se týká taxanu obecného vzorce
kde
A1 znamená vodík nebo skupinu obecného vzorce Z-C (0) NHCH (CgHcj) CH (OR) C (0) - ; Z znamená Cg^-, CgH5CH2-O-, C(CH3)3-O- nebo CH(CH3)=C(CH3)-; A2 znamená H nebo CH3C(O)-; a A2 znamená H nebo OH. Každé R a R1 znamená H nebo skupinu obecného vzorce Y-^Y2, s tím, že alespoň jedno z R a R1 není H a s tím, že když A3 znamená H, pák R1 není H.
Y1 znamená skupinu obecného vzorce -C (0) CHX1 (CH2 ) nl (CH=CH) n2 (CH2) n3 (CH=CH) n4 (CH2 ) n5 (CH=CH) ng (CH2 ) n? (CH=CH)ng(CH2)n9Součet nl + 2n2 + n3 + 2n4 + n5 + 2n6 + n7 + 2n8 + n9 je celé číslo od 1 do 21, přičemž každé n2, n4, n6 a n8 je nezávisle 0 nebo 1, nl je rovné 0 nebo celému číslu od 1 do 21, n3 je rovné 0 nebo celému číslu od 1 do 18, n5 je rovné 0 nebo celému číslu od 1 do 15, n7 je rovné 0 nebo celému číslu od 1 do 12, n9 je rovné 0 nebo celému číslu od l do 9 a každé nl až n9 může být stejné nebo různé.
Y2 znamená -CH3, -CO2H nebo -CH2OH.
X1 je skupina podporující hydrolýzu (HPG) zahrnující, nikoliv však s omezením: F, Cl, Br, I, skupinu -OCgH4X2 nebo skupinu -C(O)X2, kde X2 znamená F, Cl, Br, I, NH2+, N02 nebo CN. Nejvýhodněji X1 znamená F, Cl, Br nebo I. Výhodně A1 je skupina Z-C(0)NHCH(CgHg)CH(OR)C(0)-; Z znamená výhodně CgHg a A1 znamená výhodněj i skupinu
CgHgC(0)NHCH(CgHg)CH(OR)C(0)-. Nejvýhodněji A1 znamená CgH5C(O)NHCH(CgH5)CH(OR)C(O)-, A2 znamená CH3C(O)- a A3 znamená H, tj. taxan je paclitaxel. Jestliže R1 znamená vodík, R je potom skupina -Y^-Y2 a když R znamená vodík, R1 je skupina -Υ-*-Υ2 . Skupina Y-^Y2 má výhodně vzorec -Y^-CH-j, výhodněji vzorec -C(0)CHX1(CH2)nlCH3. Nejvýhodněji nl potom znamená 3, 5, 9, 11, 13 nebo 15.
Vynález dále zahrnuje prostředky obsahující taxan podle vynálezu; takové prostředky mohou také obsahovat farmaceuticky přijatelné medium. Prostředky výhodně také obsahují nosič na lipidové bázi, například mastnou kyselinu, fosfolipid, lipoprotein, micelu, lipidový komplex liposomu, se kterými je taxan spojen tak, aby byl taxan dodáván na místo v těle, kde to je therapeuticky účinné.
Dále vynález také zahrnuje způsob podání taxanu živočichovi, který zahrnuje podání živočichovi prostředku podle vynálzu obsahující taxan. Živočich může být postižen rakovinou, například rakovinou mozku, žaludku, plic, tlustého střeva, prostaty, prsu nebo vaječníku nebo leukémií, lymfomu, • · · · · · • · · · · · • 4 · · · 9 · 4 4 _ C _ · 4 4 4 4 9 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
44 44 <· 44 44 44 karcinomem nebo sarkomem. Léčba rakoviny tímto způsobem zahrnuje podání protirakovině účinného množstí taxanu postiženému živočichovi. Typicky je toto protirakovině účinné množství taxanu v rozsahu 0,1 mg/kg hmotnosti těla živočicha až 1000 mg/kg. Při takovém protirakovinovém léčení podávaný prostředek výhodně obsahuje lipidový nosič. Výhodné , Ί protirakovinne taxany jsou paclitaxely, tj. taxany, kde A znamená CgH5C(O)NHCH(CgH5)CH(OR)C(0)-, A2 znamená CH3C(O)- a A3 znamená H. Výhodněji R nebo R1 znamenají
-C(0)CHX1(CH2)nlCH3 a nejvýhodněji nl je pak 3, 5, 9, 11, 13 nebo 15. Dále může být živočichovi podáno vedle taxanu i další bioaktivní činidlo.
Stručný popis obrázku
Obrázek 1
Účinek liposomů obsahujících paclitaxela 2'-(2-brom) hydrofobního derivátu paclitaxelu (HTD) na přežití SCID myší s nádorem 0VCAR3. Vyplněné kosočtverce: liposomy obsahující paclitaxel; vyplněné čtverce: 2-brom-C6 HTD (paclitaxel substituovaný s 6-karbonacylovým řetězcem připojeným k paclitaxelové hydroxylové skupině v poloze 2', kde acylový řetězec obsahuje atom bromu vázaný k jeho alfa uhlíku); vyplněné trojúhelníky: 2-brom-C8 HTD; nevyplněné kosočtverce: 2-brom-C12 HTD; vyplněné trojúhelníky:
2-brom-C14 HTD; nevyplněné kruhy: 2-brom-C16 HTD a *:
prázdné liposomy (liposomy neobsahující paclitaxel nebo substituovaný paclitaxelový derivát).
• · • · · · • · · · • · « · · · · · · · • · · · · ···· • ♦ · · · · · · · · · · • 9 · ···· · · · • · · · ·· « · «* ·· « ·
Vynález se týká taxanu, který má následující vzorec:
A1 znamená vodík nebo skupinu obecného vzorce Z-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)A2 znamená H nebo CH3C(O)- a A3 znamená H nebo OH. Z znamená CgH^-, CgH5CH2-O-,
C(CH3)3-O- nebo CH(CH3)=C(CH3)-. Nejvýhodněji A1 znamená C6H5C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)A2 znamená CH3C(O)- a A3 znamená H. Podle toho je nejvýhodnejší taxan paclitaxelový ([Sloučenina I]; TAXOLR (C47H51NO), Bristol Myers Squibb) derivát.
Nicméně, deriváty založené na taxoteru (II), které se liší od paclitaxelu tím, že mají terc.butoxy karbonylovou skupinu v poloze C-12, místo benzoylové skupiny a hydroxylovou skupinu místo acetyloxylové skupiny v poloze C-10 jsou rovněž zahrnuty ve vynálezu. Podle toho pro taxoter A1 znamená C(CH3)30C(0)NHCH(CgHg)CH(OR)C(0)-, A2 znamená H a A znamena H.
• · • · 9 99 9
9 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99
9 99 » 9 9 « » 9 9 9
9 9 « • · 4
Dále taxany užitečné podle vynálezu zahrnují, nikoliv však s omezením: Cephalomannin (III) ; 19-hydroxybaccatin [IV], Baccatin V [V], 10-deacetylcefalomannin [VI], 10-deacetyl paclitaxel [VII], 7-Epi-10-deacetyl paclitaxel [VIII], 7-Epi-10-deacetyl cefalomannin [IX] a 10-deacetyl baccatin III [X], jak je popsáno v následující tabulce.
Sloučenina
Az
A'
Paclitaxel (I)
C6H5C(0)NHCH(CgH5) CH(OR)C(O) CH3C(O)
Taxoter (II)
C(CH3)OC(O)NHCH (CgH5)CH(OR)C(0)Cefalomannin (III) (CH3)CH=C(CH3)C(0)NHCH CH3C(O) (CgH5)CH(OR)C(0)19-hydroxybaccatin III (IV)
CH3C(O)OH
Baccatin III (V)
CH3C(O)
10-Deacetylcefalomannin (VI) (CH3) CH=C (CH3) C (0) NHCH(C6H5)CH(OR)C(0)
10-Deacetyltaxol (7α-0Η) (VII)
C6H5C(0)NHCH(C6H5) CH(OR)C(O) 7-EpÍ-10deacetyltaxol (7S-0H)
C6H5C(0)NHCH(C6H5) • · 4
4
4 4 • 44
4 • 4
4
4·· ·· · · (VIII)
7-Epi-10- (CH3)CH=C(CH3)C(0) Η H deacetyl- NHCH(CgH5)CH(OR)C(O)cefalomannin (7E-OH) (IX)
10-Deacetyl- H baccanin III (X)
Každé R a R1 znamená vodík nebo skupinu obecného vzorce -Υ-*-Υ2, s tím, že alespoň jedno R a R1 neznamená vodík a s tím, že když A2 znamená H, pak R1 není Η. Y1 je skupina obecného vzorce
C(0)CHX1(CH2)nl(CH=CH)n2(CH2)n3(CH=CH)n4(CH2)n5(CH=CH)ng(CH2)n? (CH=CH)n8(CH2)n9Součet nl + 2n2 + n3 + 2n4 + n5 + 2n6 + n7 + 2n8 + n9 je celé číslo od 1 do 21, přičemž každé n2, n4, n6 a n8 je nezávisle 0 nebo 1, nl je rovné 0 nebo celému číslu od l do 21, n3 je rovné 0 nebo celému číslu od 1 do 18, n5 je rovné 0 nebo celému číslu od 1 do 15, n7 je rovné 0 nebo celému číslu od 1 do 12, n9 je rovné 0 nebo celému číslu od 1 do 9 a každé
-I nl až n9 může být stejné nebo různé. Výhodně je Y nasycená skupina, tj. neexistují žádné dvojné vazby mezi sousedními atomy uhlíku. Podle toho je výhodně každé n2, n4, n6 a n8 nula, n3, n5, n7 a n9 jsou rovněž každé nula a Y1 znamená výhodně -C(0)CHX1(CH2)nl-. Alternativně, Y1 může být nenasycená skupina, tj. může mít jednu nebo více dvojných vazeb a jednu nebo více jednotek CH=CH; podle toho je alespoň jedno z n2, n4, n6 a n8 potom 1. Například, jestliže nenasycený acylový řetězec obsahuje jednu dvojnou vazbu: n2 znamená 1, n4, n6 a n8 znamená každý nulu; Y1 je potom skupina -C(0)CHX1(CH2)nlCH=CH(CH2)n3-; nl je nula nebo celé • · * · · · ·· · · číslo od 1 do 18; n3 je rovněž nula nebo celé číslo od 1 do 18 , přičemž alespoň jedno z nl nebo n3 není nula a součet nl plus n3 je rovný celému číslu od 1 do 19.
Y2 znamená výhodně -CH3, acylový řetězec je tak odvozen od monokarboxylové kyseliny, ale může být také -CO2H, acylový řetězec je pak odvozen od omega-dikarboxylové kyseliny nebo -CH2OH, acylový řetězec je potom odvozen od omega hydroxykyseliny. Podle toho má skupina Y-^Y2 výhodně obecný vzorec -C(0)CHX1(CH2)nlCH3, kde nl znamená nejvýhodněji 3, 5, 9, 11 nebo 13, jestliže skupina je umístěna na R, R1 nebo jak R tak R1.
v . . . 19 » v
Připojeni skupiny -YY k taxanu znamena vytvořeni chemické vazby mezi skupinou a taxanem způsobem, obvykle používaným pro takovou vazbu. Připojení na taxan zahrnuje jednu nebo více reaktivních skupin, typicky hydroxyskupin. Připojení jakéhokoliv acylového řetězce k taxanu může stabilizovat spojení taxanu s lipidovým nosičem, takže taxan a nosič zůstávají spolu, například v plasmě živočicha po delší dobu, než v případě odpovídajícího spojení acylový řetězec-volný taxan. Zvýšená stabilita připojení zvyšuje množství taxanu v místě terapeutického působení in vivo.
Paclitaxel má například dvě hydroxylové skupiny, ke kterým může být acylový řetězec připojen; tyto skupiny jsou umístěny v poloze 2' a 7 s jejich relativním pořadím reaktivity (od nejreaktivnějších k nejméně reaktivním) 2'>7. Uhlovodíky mohou být připojeny k primární reaktivní skupině taxanu, například 2' OH skupině paclitaxelu, s využitím stechiometrického množství aktivní formy kyseliny, například chloridů nebo anhydridů. Hydroxylová skupina v 7 poloze paclitaxelu může být modifikována připojením acylového řetězce jak 2' tak 7 OH skupin a potom může být selektivně odstraněn 2' acylový řetězec tak, že acylový řetězec v 7 poloze zůstává připojen k paclitaxelu. Selektivní odstranění
0000 00 00 0« · 00 0 0000 0 0 00 * 0 * 00 0 000 0 0 0 000« 0 0 00 0000 000 0000 00 00 00 00 00
2' acylového řetězce může být provedeno za použití stechiometrického množství mírné báze, například hydrogenuhličitanu sodného. Dále, 7 OH skupina paclitaxelu může být modifikována chráněním 2' OH skupiny před kovalentním připojením paclitaxelu s acylovým řetězcem. 2' OH skupina může být chráněna skupinami, jako je například trifenylmethylová skupina, methoxytrifenylmethylová skupina, trifluoracetylová skupina a TrOC (trichlormethoxychlorformiátová) skupina, za použití postupů obvykle známých ve stavu techmiky. Chráněný paclitaxel potom reaguje s aktivní formou acylového řetězce, například anhydridy nebo chloridy v bezvodém organickém rozpouštědle a bázemi, jako je DMAP a pyridin. Chránící skupina může být pak odstraněna z 2' polohy známým a snadno proveditelným způsobem za slabě kyselých nebo zásaditých podmínek. TrOC skupiny mohou být například odstraněny redukčními reakcemi za použití zinku.
Reakce se typicky provádějí v přítomnosti báze, jako je pyridin, dimethylaminopyridin (DMAP), triethylamin nebo jiné a v obvyklých polárních, aprotických organických rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid apod. Postup reakce může být sledován řadou velmi dobře známých chromatografických metod, například chromatografií v tenké vrstvě za použití rozpouštědlového systému 3% methanólu v chloroformu. Identita sloučenin může být stanovena spektroskopickými způsoby, jako je NMR spektroskopie.
Například pro přípravu 2'-(+)-2-bromacyl paclitaxelů se může použít následující schéma při dále uvedených podmínkách:
4··
4 4 · · 4 4 · 4 4
4 44 4 4444 • 44« 4 4 · 4444 4
44 4444 44* «44« 44 ·· «4 ·· 44
Paditaxel i J-Dicydohexylcartxxliirod
Qn«c=n-0
4-DimethyUnunopyndin
N(CW)2
PhCONH Q
ČR
AcO
tnCCČ)
Specifické reakční podmínky a postupy čištění jsou závislé na řadě faktorů, zahrnující, nikolik však s omezením, použité suroviny a reaktanty, které jsou dobře odborníkům známé.
Acylové řetězce substituované skupinou podporující hydrolýzu na alfa uhlíku mohou být získány z komerčně dostupných zdrojů nebo mohou být syntetizovány jakýmkoliv způsobem používaným v oboru k substituci atomu vodíku na alfa uhlíku mastné kyseliny.
Skupiny podporující hydrolýzu (HPG) jsou substituce na acylových řetězcích alfa uhlíku (Ca), které urychlují hydrolýzu vazeb mezi výchozími taxany jeho připojeného acylového řetězce. Skupiny podporující hydrolýzu jsou elektronegativní vůči vodíku, což znamená, že přitahují elektrony více než kdyby byl ve stejné poloze molekuly atom vodíku. Podle toho substituce skupin urychlujících hydrolýzu za atom vodíku na alfa uhlíku vede k redistribuci elektronové flfl fl flfl · · · · · • · flflfl flflflfl _ i n _ » ···· ·· ··· # · ·♦····« ··· α··α ·* ·· >· ·· *· hustoty acylových řetězců a tím způsobuje indukční efekt v acylovém řetězci. Substituce aromatické části obsahující skupiny podporující hydrolýzu za atomy vodíku připojené k alfa uhlíku může také způsobit rezonanční efekty, které také zahrnují redestribuci v substituovaném acylovém řetězci. Indukční a rezonanční efekty zavedené skupinami podporující hydrolýzu stabilizují odpovídající bázickou formu kyseliny, ale ne kyselinu samotnou a tím způsobují, že kyselina je silnější než by bylo kdyby byla v acylovém řetězci acylová skupina namísto skupiny podporující hydrolýzu. Acylové řetězce substituované hydrolýzu podporující skupinami tak obecně mají nižší pKa než jejich odpovídající přírodní formy, tj. forma ve které je přítomná skupina CH2 v alfa poloze místo skupiny substituované skupinou podporující hydrolýzu a proto acylové řetězce substituované hydrolýzu podporující skupinou jsou mnohem snadno hydrolyzovatelné ze svých výchozích taxanů než nesubstituované řetězce. Podle toho, hydrolýzu podporující skupina X1 může být kterýkoliv atom nebo skupina atomů: (1) mající elektronegativitu větší než vodík, a (2) mohou být připojeny v alfa poloze acylového řetězce. X1 může být například F, Cl, Br, I, NH2, skupina -OCgH4X2 nebo skupina C(O)X2, X2 je například F, Cl, Br, I, NH3+, N02 nebo CN. Výhodně je X1 F, Cl, Br nebo I.
Vynález rovněž zahrnuje prostředek obsahující taxan podle vynálezu. Prostředek určený pro terapeutické použití taxanu výhodně také obsahuje farmaceuticky přijatelné medium, které je mediem obvykle určeným pro použití ve spojení s podáním aktivních složek živočichům, jako jsou terapeutická a diagnostická činidla. Toto medium zahrnuje, nikoliv však s omezením pevné formy, jako jsou pilulky, kapsle a tablety; gely; excipienty; a vodné nebo nevodné roztoky. Farmaceuticky přijatelná media jsou obvykle formulovány podle řady faktorů, známých odborníkům a jako příklady, nikoliv však s omezením se uvádějí: použitá aktivní složka, její koncentrace, stabilita a předpokládaná biologická dostupnost, nemoc, • · ·0· · • · ····
0 · · 0 · 0 0 0 0 • 0 000 00 00 · · 0 0 · · 0000 0 0 00 0000 0 0 0
0000 00 00 00 00 00 porucha nebo stav které mají být léčeny prostředkem; subjekt, jeho věk, velikost a stav; předpokládaná cesta podání prostředku, například nazální, orální, oftalmické, topické, transdermální, vaginální, subkutánní, intramammární, intraperitoneální, intravenózní nebo intramuskulární (viz. například J. G. Nairn, v: Remingtn's Pharmaceutical Science (vyd. A. Gennaro), Mack Publishing Co., Easton, PA, (1985), str. 1492-1517), uváděný zde jako odkaz. Typické farmaceuticky přijatelné prostředí používané při parenterálním podání léčiva zahrnuje například D5W, vodný roztok obsahující 5 % hmotnostních dextrózy a fyziologický roztok.
Prostředek obsahující taxan podle vynálezu výhodně obsahuje lipidový nosič, se kterým je taxan spojen. Lipidové nosiče jsou hydrofobní nebo amfifatické molekuly vhodné pro podání živočichům a zahrnují bez omezení: mastné kyseliny, fosfolipidy, micely, lipoproteiny, lipidové komplexy tj. neliposomální, na lipidech založené struktury, které mohou, ale nemusí obsahovat jednu nebo více nelipidových složek, a liposomy. Výhodně je lipidový nosič liposom.
Liposomy obsahují jednu nebo více dvojných vrstev lipidových molekul, přičemž každá vrstva obklopuje vodný prostor. Monolamenární liposomy mají jednu lipidovou dvojnou vrstvu a multilamenární liposomy mají více než jednu dvojnou vrstvu. Amfifatické lipidové molekuly, které vytvářejí lipidové dvojné vrstvy obsahují polární (hydrofilickou) vrchní skupinu a jeden nebo dva acylové řetězce. Polární skupiny mohou být fosfátové skupiny, sulfátové skupiny nebo skupiny založené na dusíku, výhodně fosfátové skupiny, jako jsou fosforylcholinové, fosforylethanolaminové, fosforylserinové, fosforylglycerolové nebo fosforylinositolové skupiny. Acylové řetězce obvykle obsahují 12 až 24 atomů uhlíku a mohou být nasycené (například laurová, myristová, *··· • 4 · · · ·
4 44 4 4444
444 4 4 44
-I Λ · · 4 · 4 4 4 ··· 4 4 ” l4! ~ 4444444 444
4444 44 «4 44 44 44 palmitová nebo stearová kyselina) nebo nenasycené (například olejová, linolenová nebo arachidonová kyselina). Liposomální lipid může také zahrnovat steroly, jako je cholesterol a jiné lipidy.
Liposomy mohou být připraveny různými způsoby, zahrnující: Banghamovy metody pro přípravu multilamelárních liposomů (MLV) zahrnující sušení roztoku obsahujícího soustavu lipid-organické rozpouštědlo a potom rehydrataci sušených lipidů vodným roztokem (viz. Bangham a kol., 1965); Lenkovu metodu pro přípravu MLV s v podstatě interlamenární distribucí rozpuštěné látky (SPLV) zahrnující tvorbu dvoufázové směsi vodné fáze a organického rozpouštědla obsahujícího lipid a potom emulgaci lipidu ve vodné fázi za odpaření organické látky (viz. US patenty č. 4 522 803, 5 030 453 a 5 169 637); Fountainovu metodu (US patent č. 4 588 578) přípravu SPLV za použití jednofázového rozpouštědlového systému; Cullisovu metodu (US patent č. 5 008 050) přípravy SPLV za použití opakovaných cyklů vymrazování a tavení; přípravu REV přes tvorbu emulze voda-olej, ze které se odpaří organická fáze a získá se gel, který se třepe a získají se oligolamelární liposomy (viz. Papahadjopoulos a kol., US patent č. 4 235 871); protlačování MLV k přípravě monolamelárních liposomů (viz. Cullis a kol., US patent č.
975 282); rovněž sonikaci nebo homogenizaci větších liposomů nebo etherové nebo ethanolové injekční postupy (viz například R. Deamer a P. Uster, Liposome Preparation:
Methods and Mechanisms v Liposomes (vyd. M. Ostro), Marcel Dekker, lne., New York (1983), str. 27-52), uváděné zde jako odkaz.
Asociace jak se zde používá znamená spojení mezi acylovým řetězcem připojeným k taxanu a hydrofobní částí lipidového nosiče. Aniž bychom se omezovali teorií, má se za to, že takové spojení je přes řadu vlivů, jako jsou Van der Walsový síly, obvykle působící mezi hydrofobními molekulami
00 0 0000 0 00 0 0000 • 00 0 0 · · 0 0 · 0 00 0000 000
00 ·0 ·0 00 ve vodném prostředí. Způsoby stanovení stability takových spojení, například stanovením regenerovatelného taxanu s fosforem, když lipidový nosič obsahuje fosfolipid jsou odborníkům známé.
Lipidové nosiče spojené s taxanem podle vynálezu mohou obsahovat další bioaktivní činidlo, tj. bioaktivní činidlo přidané k taxanu. Formulace založená na systému lipidový nosič - bioaktivní činidlo může zvýšit therapeutický index bioaktivního činidla, například pufrováním toxicity činidla a snížením rychlosti, při které se činidlo dostává z oběhu živočicha, čímž se dosáhne, že je potřeba menšího množství činidla k žádanému therapeutickému účinku. Bioaktivní činidla jsou sloučeniny nebo prostředky, které mají biologickou účinnost na živočišné buňky in vitro nebo když jsou podány živočichovi; bioaktivní činidla mohou mít therapeutickou a/nebo diagnostickou účinnost. Tato činidla zahrnují, nikoliv však s omezením: antimikrobiální, protizánětlivá a protirakovinová činidla, rovněž radioaktivní izotopy, enzymy a barviva. Další bioaktivní činidla také zahrnují bioaktivní lipidy, jako jsou některé ceramidy a etherové lipidy, které samotné mají therapeutické uspokojivé vlastnosti. Výhodné přidávané činidlo je protirakovinové činidlo.
Lipidové nosiče mohou také obsahovat jeden nebo více lipidů s modifikovanými hlavními skupinami, které obsahují polární skupiny derivatizované připojením části, která může inhibovat vazbu sérových proteinů na lipidové nosiče obsahující lipid s modifikovanými hlavními skupinami. Tím se mění farmakokinetické chování nosičů tak, že zůstávají déle v oběhu (viz například Blume a kol., Biochim. biophys. Acta. 1149:180 (1993); Gabizon a kol., Pharm. Res. 10(5):703 (1993); Park a kol., Biochim. biophys Acta. 1108:257 (1992); Woodle a kol., US patent č. 5 013 556; Allen a kol., US patent č. 4 837 028 a 4 920 016, uváděné zde jako odkaz.
·· 4444
44
4 44 4 444«
4 44 4 4444
444 4 44 4444 4
44 4444 444
4444 44 44 44 44 44
Lipidy s modifikovanými hlavními skupinami jsou typicky fosfatidylethanolaminy (PE), například dipalmitoyl fosfatidylathanolamin (DPPE), palmitoyloleyl fosfatidylethanolamin (POPE) a dioleyl fosfatidylethanolamin (DOPE). Takové lipidy mají hlavní skupiny obvykle derivatizovány organickými dikarboxylovými kyselinami, jako je kyselina jantarová nebo kyselina glutamová (GA) nebo jejich odpovídající anhydridy.
Množství lipidů s modifikovanými hlavními skupinami vpravené do lipidového nosiče obvykle závisí na řadě faktorů, které jsou odborníkům známé. Jako příklady se uvádějí, nikoliv však s omezením: typ lipidu a typ modifikace hlavní skupinou; typ a velikost nosiče a očekávané therapeutické použití formulace. Typicky je v systému lipid s modifikovanými hlavními skupinami - lipidový nosič 5 až 20 molárních procent lipidu s modifikovanými hlavními skupinami.
Dalším aspektem vynálezu je podáni taxanu živočichovi, které zahrnuje podání prostředku podle vynálezu živočichovi, výhodně savci, jako je člověk. Podání může být provedeno jakýmkoliv způsobem používaným pro podání therapeutických činidel živočichům, ale výhodně je intravenózní nebo intraperitoneální. Živočichové, kteří jsou postižení rakovinoumohou být léčeni therapeutickým podáním přípravku, který obsahuje taxan, přičemž přípravek obsahuje protirakovině účinné množství taxanu.
Obvykle jsou léčitelné tímto způsobem ty rakoviny, které jsou nebo mohou být léčeny odpovídajícím volným taxanem, tj. taxanem, který nemá připojené acylové řetězce. Tyto rakoviny zahrnují, nikoliv však s omezením, rakovinu mozku, prsu, tlustého střeva, plic, vaječníků, prostaty, slinivky a žaludku a dále leukémii, lymfom, sarkomy a karcinomy. Výhodně je léčena rakovina prsu a vaječníků.
0 000 0 ···· • · 0 0
0 · 0 0 0 ···· ·· · · · 0 0 0 0
000 0 00 0000 0 • · · ·00· 000 «00« 00 0« 00 «0 «0
Léčena může být rakovina která je odolná vůči standartnim therapeutickým režimům, tj. rakovina odolná léčivům.
Protirakovinová účinnost taxanů může být stanovena zkoumáním schopnosti taxanů inhibovat růst buněk in vitro, například inkubací rakovinové buněčné kultury s derivátem a potom vyhodnocením inhibice růstu buňky v kultuře. Alternativně může být taxan zkoušen in vivo na protirakovinovou účinnost, například nejprve zavedením nádorů do vhodných pokusných živočichů, například imunodeficientní myši, jako je SCID myš, podáním taxanů živočichovi a měřením inhibice růstu nádoru a míry přežití. Buňky vhodné pro takové in vitro nebo in vivo testy zahrnují, nikoliv však s omezením: myší leukémii P388, melanom B16, a Lewisovi plicní rakovinové buňky; lidský karcinom prsu MCF7, lidský MCF-7/ADR (odolný adriamycinu), lidský vaječníkový OVCAR-3, lidský karcinom tlustého střeva HT-29 a lidské plicní rakovinové buňky A549; a další buňky obvykle používané ve stavu techniky pro takové testy, včetně těch buněk, které jsou odolné vůči léčivům. Odborníci jsou dobře schopni vybrat zvláštní taxany pro aplikaci proti určitým rakovinám na základě takových faktorů, jako je Gl50, ED50, míra přežití a ostatní data odvozená od cesty in vitro nebo in vivo.
Protirakovinová účinná množství taxanů jsou jakákoliv množství taxanů schopná účinně zlepšovat, zmenšovat, inhibovat nebo zabraňovat rozvoji, růstu, metastázám, napadení nebo šíření rakoviny a můžou být stejná jako therapeutické dávky volného taxanů. Nicméně, připojení HPG-derivatizovaného acylového řetězce k taxanů a spojení tohoto taxanů s lipidovým nosičem může zvýšit therapeutický index taxanů. Tak protirakovinové množství tohoto taxanů derivatizovaného acylovým řetězcem může také být menší než množství při použití odpovídajícího volného taxanů. Protirakovinová účinná množství taxanů mohou být vybrána ve shodě s řadou faktorů, jako je například věk, velikost
9« 9999
9« a· 999«
9 » 9 · « • * »99 • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99
9«
9 • 9 9
99 • 9 9
9 9 a obecný stav subjektu, rakovina, která má být léčena a použitá cesta podání derivátu a stanovená řadou způsobů, například zkušebními dávkami, velmi dobře známými odborníkům. Obvykle je protirakovině účinné množství taxanu alespoň 0,1 mg taxanu/kg hmotnosti téla živočicha, kterému je prostředek obsahující taxan podáván. Typicky protirakovinové účinné množství taxanu je od 0,1 mg/kg hmotnosti těla živočicha do 1000 mg/kg, výhodně je protirakovinové.účinné množství 1 mg/kg až 200 mg/kg.
Výhodně prostředky obsahující taxan podle vynálezu také obsahují lipidový nosič, výhodněji liposom a ještě výhodněji monolamenární liposom mající průměr menší než 200 nm. Výhodně u protirakovinových taxanů je A1 skupina C6H5C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-, A2 je skupina CH3C(O)- a A3 je vodík, tj. paclitaxely. Alespoň jedno z R nebo R1 je výhodně -c(O)chx1(ch2)3ch3, -c(o)chx1(ch2)5ch3, -C(O)CHX1(CH2)9CH3, -C(O)CHX1(CH2)11CH3, nebo -C(O)CHX1(CH2)13CH3, kde X1 výhodně znamená F, Cl, Br nebo I.
Tabulky 3 a 4 dále ukazují výsledky akutní toxicity paclitaxelu nebo paclitaxelového derivátu u myší, tj. počet myší v každé skupině, které uhynuly prvních 14 dnů po aplikaci injekce. Výsledky ukazují, že oba liposomy obsahující paclitaxelový derivát byly méně toxické než liposomy obsahující paclitaxel jako takový kde všech pět myší ve skupině kterým bylo podáno 100 mg/kg paclitaxelu uhynulo v průběhu prvních 14 dnů. Liposomy obsahující 2-brom-C16 paclitaxelový (paclitaxel, ke kterému byl ve 2' poloze připojen acylový řetězec se 16 atomy uhlíku, kde acylový řetězec byl derivatizován substitucí atomem bromu na atomu vodíku alfa atomu uhlíku) derivát byly méně toxické než byly liposomy obsahující 2-brom-C6 paclitaxelový derivát. Tabulky 3 a 4 dále ukazují výsledky akutní toxicity paclitaxelu nebo paclitaxelového derivátu u myší tj. počet myší u každé zkoušené skupiny, které uhynuly v průběhu prvních 14 dnů po
aplikaci injekce. Výsledky ukazují, že oba liposomy obsahující paclitaxelový derivát byly méně toxické než liposomy obsahující paclitaxel jako takový, kde všech pět myší ve skupině, kterým bylo podáno 100 mg/kg uhynulo v průběhu prvních 14 dnů. Liposomy obsahující 2-brom-C16 paclitaxelový derivát (paclitaxel derivátizováný hexanoylovým řetězcem se 16 atomy uhlíku ke kterému byl připojen atom bromu na alfa uhlíku) byly méně toxické než liposomy obsahující 2-brom-C6 paclitaxelový derivát. Kromě toho, liposomy obsahující jak paclitaxel nebo 2'(2-brom) hydrofobní paclitaxelový derivát (obsahující acylový řetězec se 6 atomy uhlíku (C-6), C-8,
C-12, C-14 nebo C-16 ve 2' poloze) byly podány intraperitoneálně v 5 dávkách scid myším (vážná kombinovaná imunodeficience) majících lidskou rakovinu vaječníků (OvCar 3) v dávce 12,5 mg paclitaxelu/kg nebo v dávce 50 mg paclitaxelového derivátu/kg. Výsledky této léčby jsou uvedeny v obrázku 1 v termínech dnů které přežily myši po podání buď paclitaxelu nebo paclitaxelového dervátu. Tyto výsledky jasně ukazují, že léčba paclitaxelovým derivátem prodlužuje délku života u myší ve srovnání s léčbou buď paclitaxelem samotným nebo s prázdným liposomem tj. liposomem neobsahujícím žádný paclitaxel nebo paclitaxelový derivát. Navíc paclitaxelové deriváty které mají acylové řetězce vyšší délky jsou účinnější při prodlužování délky života.
Dále, aspektem vynálezu je další bioaktivní činidlo, které může být podáno živočichovi; další činidlo je výhodnou, nikoliv však nezbzytnou složkou prostředku obsahujícího taxan a je výhodně, nikoliv však nezbytně spojeno s lipidovým nosičem, jestliže prostředek obsahuje takový nosič. Výhodně je nosič liposom. Liposomům mohou být bioaktivní činidla dodána solubilizací činidla ve vodné nebo lipidové fázi použité k přípravě liposomů. Alternativně ionizovatelná bioaktivní činidla mohou být dodána do liposomů nejprve formováním liposomů, zavedením elektrochemického potenciálu, • · · · • · • · · · například pH gradientem, přes nej zevnější liposomovou dvojnou vrstvu a potom přidáním ionizovatelného činidla do vodného media vně liposomu (viz Bally a kol., US patent č. 5 077 056, uváděný zde jako odkaz).
Vynález je dále pro lepší pochopení popsán následujícími příklady, které však mají informativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu, který je definován svými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 2'-(+)-2-bromhexanoyltaxolu
2'-(±)-2-Brom oktanoyl, dodekanoyl, tetradekanoyl a hexadekanoyl paclitaxely se připraví (v 80 až 90% výtěžku) postupem popsaným dále a identifikují se 1H NMR elementární analýzou. K 10 minut míchanému roztoku (+)-2-bromhexanové kyseliny (229 mg, 1,17 mmol) a 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (241 mg, 1,17 mmol) v 30 ml suchého methylenchloridu se přidá taxol (500 mg, 0,586 mmol) a báze 4-dimethylaminopyridinu (71,5 mg, 0,586 mmol). Reakční směs se nechá reagovat při teplotě místnosti 5 minut. Bílá sraženina dicyklohexylmočoviny se filtruje přes celitový polštářek. Vzniklý filtrát se odpaří ve vakuu a získaný zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě ve směsi CHCl^ a MeOH v poměru 95:5) a získá se žádaný produkt (Rf = 0,58 v CHCl3:MeOH, 95:5). Po propašování přes Metricelův filtr (0,1 m) za účelem odstranění silikagelu z roztoku CHC13 se produkt lyofilizuje z cyklohexanu a získá se 507 mg (84% výtěžek) jako bílý prášek.
-Lh NMR (CDC13, 300 MHz) chemické posuny některých charakteristických píků při δ: (v ppm) 8,14 (d, J = 7,3 Hz, 2H, aromat.), 7,72 (d, J = 7,3 Hz, 2H, aromatic.), 7,61 (m,
- 21 • ·· · · · · 9 9 9 ···· ·· ·· ·· ·· ··
1H, aromatic.), 7,54 - 7,48 (m, 3H, aromatic.), 7,42 - 7,36 (m, 7H, aromatic.), 6,87 (dd, J = 2,4 Hz, 3,4 Hz, 1H, NH), 6,29 (m, 2H, H-10 a H-13), 6,0 (m, 1H, H-3'), 5,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H-2b), 5,50 (dd, J = 1,4 Hz, 1,0 Hz, 1H, H-2'), 4,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H-5), 4,45 (m, 1H, H-7), 4,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H, H-20a), 4,28 (m, 1H, CH(Br)), 4,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H-20b), 4,0 (š, OH), 3,81 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H-3), 0,86 (t, 3H, w-CH3). FABMS: (MH+) vypočteno pro ^53^60^15®r 1029,32. Nalezeno 1030.
Schéma I: Příprava 2'-(+)-2-bromacylpaclitaxelů (DCC =
1,3-dicyklohexylkarbodiimid, DMAP = 4-dimethylaminopyridin)
1-3-theyctotaexvlcartxxiiinxi
O-N.C.N-O
4-Dimethylammopyndin N(CJ«)2
Br
Příklad 2
Studie in vitro
Tabulka 1 (viz dále) ukazuje hodnoty G15Q (μΜ) (+ standartní odchylka), tj koncentraci požadovanou pro 50% inhibici růstu různých hydrolyzovatelných derivátů taxanu • fl flflflfl • fl fl flfl · flflflfl • 1» · · · flflflfl • · · · · flfl · · · · · • flfl flflflfl ··· ···· flfl flfl flfl ·· flfl (HTD) a buňky lidského karcinomu prsu MCF-7 následující po 72 hodinách inkubace buněk s HTD.
Tabulka 1 Cytotoxicita HTD
Derivát paclitaxelu_G15Q
2'-Hexanoyl21-21-Bromhexanoyl21- 6-Bromhexanoyl7-Hexanoyl7-2-Bromhexanoyl7-6-Bromhexanoyl2'-Acetyl-7-hexanoyl21,7-di-2-Bromhexanoyl2',7-di-Hexanoyl 2'-Troc-7-2-Bromhexanoyl 2'-Troc-7-6-Bromhexanoyl
0,500 + 0,151 0,003 + 0,0002 >10,000
0,027 + 0,019 0,0046 + 0,0001 0,018 + 0,002 4,46 + 0,06 1,43 + 0,72 >10,00
2,67 + 0,08 0,47 ± 0,03
2' indikuje připojení acylového řetězce v 2' poloze; 7': připojení v 7' poloze; brom: derivatizace připojeného acylového řetězce atomem bromu.
Tabulka 2 dále ukazuje hodnoty GI50 (μΜ) zprůměrované ze dvou oddělených pokusů (SRB standartní cytotoxická zkouška) pro paclitaxel a různé 2'-2-brom paclitaxelové deriváty a A-549 lidský plicní karcinom, MCF-7 lidský karcinom prsu, MCF-7/ADR (odolný vůči adriamycinu) a buňky karcinomu HT-29 lidského tlustého střeva po 72 hodinách inkubace buněk a HTD (C-6, 8, 12, 14 a 16: 6, 8, 12, 14 a 16- uhlíkaté acylové řetězce, respektive připojení k paclitaxelu).
• · • · · · • ·
- 23 Tabulka 2
Sensitivita in vitro
| HTD | A-549 | MCF-7 | MCF-7/ADR | HT-2 9 |
| Paclitaxel | 0,0023+ | <0,0015 | 4,1675+ | <0,0014 |
| 0,0002 | 0,7177 | |||
| 2'-2-Brom-C6-paclitaxel | 0,0039+ | 0,0023+ | >10,0000 | 0,0024± |
| 0.0008 | 0,0013 | 0,0009 | ||
| 2'-2-Brom-C8-paclitaxel | 0,0044+ | 0,0029+ | >10,0000 | 0,0031+ |
| 0,0001 | 0,0010 | 0,0003 | ||
| 2'-2-Brom-C12-paclitaxel | 0,0044+ | 0,0028± | >10,0000 | 0,0032± |
| 0,0001 | 0,0007 | 0,0002 | ||
| 2'-2-Brom-C14-paclitaxel | 0,0317+ | 0,0160+ | >10,0000 | 0,0206+ |
| 0,0047 | 0,0091 | 0,0057 | ||
| 2'-2-Brom-C16-paclitaxel | 0,1273+ | 0,0710+ | >10,0000 | 0,0595+ |
| 0,0356 | 0,0373 | 0,0187 |
Příklad 3
Studie in vivo
Samicím 5 až 10 myší CDF1 ve skupně se podají intraperitoneálně liposomy obsahující bud' paclitaxel-,
2'-C6-paclitaxelový derivát nebo 2'-C16- paclitaxelový derivát v jedné dávce nebo v 5 dávkách v množství 12,5, 25, 50, 100, 200, 300, 400 nebo 500 mg paclitaxelu nebo paclitaxelového derivátu na kg hmotnosti myši. Tabulky 3 a 4 dále ukazují výsledky akutní toxicity paclitaxelu nebo paclitaxelového derivátu u myší, tj. počet myší v každé léčené skupině, které uhynuly v průběhu 14 dnů po aplikaci injekce. Výsledky ukazují, že oba liposomy obsahující paclitaxelový derivát jsou méně toxické než paclitaxel kde všech pět myší ve skupině, kterým bylo podáno 100 mg/kg paclitaxelu uhynulo v průběhu prvních 14 dnů. Liposomy obsahující 2-brom-C16 paclitaxelový derivát byly méně toxické • · · 4 • · · · 4 « 4
| než liposomy | obsahující 2-brom-C6 paclitaxelový derivát. | ||
| Tabulka | 3 | ||
| Podání j edné | dávky | ||
| Dávka (mg/kq) | Paclitaxel | Derivát | paclitaxelu |
| 2-brom-C6 | 2-brom-C-16 | ||
| 500 | — | 5/5 | 0/5 |
| 400 | — | 5/5 | 1/5 |
| 300 | — | 4/5 | 1/5 |
| 200 | — | 0/2 | — |
| 100 | 5/5 | — | — |
| 50 | 0/10 | — | — |
| 25 | 0/10 | — | — |
| 12,5 | 0/10 | — | — |
| Tabulka | 4 | ||
| Podání pěti | dávek | ||
| Dávka | Paclitaxel | 2-brom-C6 | |
| Derivát | oaclitaxelu | ||
| 50 | 10/10 | 0/5 | |
| 25 | 10/10 | - | |
| 12,5 | 0/10 | - |
Liposomy, obsahující paclitaxel nebo 2'-(2-brom) hydrofobní paclitaxelový derivát (obsahující acylový řetězec se šesti atomy uhlíku (C-6), C-8, C-12, C-14 nebo C-16 ve 2' poloze) se podají intraperitoneálně v 5 dávkách myším scid vážná kombinovaná immunodeficience) s lidskou rakovinou vaječníků (OvCar 3) v dávce 12,5 mg paclitaxelu/kg nebo 50 mg paclitaxelového derivátu /kg. Výsledky této léčby jsou uvedeny v obrázku 1 v počtu dnů, které přežily myši po podání buď paclitaxelu nebo paclitaxelového derivátu. Tyto výsledky jasně ukazují, že léčba paclitaxelovým derivátem prodlužuje • · · · • · · · délku života u myší ve srovnání s léčbou buď paclitaxelem samotným nebo s prázdným liposomem tj. liposomem neobsahujícím žádný paclitaxel nebo paclitaxelový derivát. Navíc paclitaxelové deriváty které mají acylové řetězce vyšší délky jsou účinnější při prodlužování délky života.
Claims (25)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Taxan obecného vzorce kdeΊA znamena vodík nebo skupinu obecného vzorceZ-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)A2 znamená H nebo CH3C(O)a A3 znamená H nebo OH,Z znamená CgH5-, CgH5CH2-O-, C(CH3)3-O- nebo CH(CH3)=C(CH3)-, každé R a R^ znamená H nebo skupinu obecného vzorce Y^Y2, s tím, že alespoň jedno z R a R1 není Has tím, že když A3 znamená H, pak R1 není H,Y znamena skupinu obecného vzorce-C (0) CHX1 (CH2) nl (CH=CH) n2 (CH2) n3 (CH=CH) n4 (CH2) n5 (CH-CH) n6 (CH2 (CH=CH)n8(CH2)n9-, součet nl + 2n2 + n3 + 2n4 + n5 + 2n6 + n7 + 2n8 + n9 je celé číslo od 1 do 21, přičemž každé n2, n4, n6 a n8 je nezávisle 0 nebo 1, nl je rovné 0 nebo celému číslu od 1 do 21, n3 je rovné 0 nebo celému číslu od 1 do 18, n5 je rovné 0 nebo celému číslu od 1 do 15, n7 je rovné 0 nebo celému číslu od 1 do 12, n9 je rovné 0 nebo celému číslu od 1 do 9 a každé nl n7 • · · · ·« · 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · · · · · • ··· 9 · · · · · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 až n9 může být stejné nebo různé,X1 je skupina podporující hydrolýzu (HPG) Y2 znamená -CH3, -CO2H nebo -CH2OH.X 1
- 2. Taxan podle nároku 1, kde A znamena skupinu obecného vzorce Z-C(0)NHCH(CgH5)CH(OR)C(0)-.
- 3. Taxan podle nároku 2, kde R1 znamená H.
- 4. Taxan podle nároku 3, kde R znamená skupinu obecného vzorce Y1CH3 .
- 5. Taxan podle nároku 4, kde R znamená skupinu obecného vzorce -C(0)CHX1(CH2)3CH3, -C(0)CHX1(CH2)5CH3,-C(0) CHX1 (CH2) 9CH3, -C (0) CHX1 (CH2) 1:lCH3 nebo-C(O)CHX1(CH2)13CH3.
- 6. Taxan podle nároku 2, kde R znamená H.
- 7. Taxan podle nároku 6, kde R1 je skupina obecného vzorce Y1CHO.
- 8. Taxan podle nároku 7, kde R1 znamená skupinu obecného vzorce -C(0)CHX1(CH2)3CH3, -C(0)CHX1(CH2)5CH3, -C(O)CHX1(CH2) 9CH3, -C(0) CHX1 (CH2) 1]LCH3 nebo -C(0)CHX1(CH2)13CH3.
- 9. Taxan podle nároku 1, X1 znamená F, Cl, Br, I, skupinu -OCgH4X2 nebo skupinu -C(O)X2 a kde X2 znamená F, Cl, Br, I, CN, N02 nebo NH3 +.
- 10. Taxan podle nároku 2, kde Z znamená CgH5.
- 11. Taxan podle nároku 10, kde A2 znamená CH3C(O)- a kde A3 znamená H.• · · · • · 9 9 9 999 9 99 9 99999 999 99 99
- 12. Taxan podle nároku 11, kde R1 znamená H a R znamená skupinu obecného vzorce -C(0)CHX1(CH2)3CH3,-c(o)chx1(ch2)5ch3, -c(o)chx1(ch2)9ch3, -c(o)chx1(ch2)x1ch3 nebo -C(0)CHX1(CH2)13CH3.
- 13. Taxan podle nároku 12, kde X1 znamená F, Cl, Br nebo I.
- 14. Taxan podle nároku 11, kde R1 znamená H a R znamená skupinu obecného vzorce -C(0)CHX1(CH2)3CH3,-C(O)CHX1 (CH2) 5CH3, -C(O)CHX1(CH2)9CH3, -C(0) chx1 (ch2) 1:lch3 nebo -C(O)CHX1(CH2)13CH3.
- 15. Taxan podle nároku 14, kde X1 znamená F, Cl, Br nebo I.
- 16. Prostředek vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelné medium
- 17. Prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelné medium obsahuje lipidový nosič a kde taxan je spojen s lipidovým nosičem.
- 18. Prostředek podle nároku 17,vyznačující se tím, že lipidový nosič je masná kyselina, fosfolipid, lipoprotein, micel, lipidový komplex nebo liposom.
- 19. Způsob aplikace taxanu živočichovi, vyznačuj ící se t i m, že se živočichovi podá prostředek podle nároku 16.
- 20. Způsob podle nároku 19,vyznačující se tím, že živočich je postižen rakovinou a kde se podá protirakovinově účinné množství taxanu.
- 21. Způsob podle nároku 20,vyznačující se tím, že protirakovinově účinné množství taxanu je od 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti živočicha do 1000 mg/kg.• · · ·0 0 0 0 · · 0 0 0 0 ·· 0 0 0 0 · 00 QQ 0 0000 0000000 ” Z. Z7 ” 0000000 000
- 22. Způsob podle nároku 20,vyznačující se tím, že taxan je spojen s liposomem.
- 23. Způsob podle nároku 20,vyznačující se tím, že A1 je skupina obecného vzorce CgH^C(0)NHCH(CgH5)CH(OR)C(0)-, A2 je skupina vzorce CH3C(0)-, A3 je H a jeden z R nebo R1 je skupina obecného vzorce -C(O)CHX1(CH2)3CH3, -C(O)CHX1(CH2)5CH3, -C(0)CHX1(CH2)gCH3, -C(O) CHX1 (CH2) 11CH3 nebo -C (0) CHX1 (CH2) 13CH3
- 24. Způsob podle nároku 20,vyznačující se tím, že rakovina je rakovina plic, mozku, žaludku, prsu, vaječníků, prostaty nebo leukemie, lymfom, sarkom nebo karcinom.
- 25. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se živočichovi podá další bioaktivní činidlo.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US357595P | 1995-09-12 | 1995-09-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ71198A3 true CZ71198A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ288562B6 CZ288562B6 (cs) | 2001-07-11 |
Family
ID=21706522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998711A CZ288562B6 (cs) | 1995-09-12 | 1996-09-12 | Taxanové deriváty, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5703117A (cs) |
| EP (1) | EP0902783B1 (cs) |
| JP (1) | JP4192208B2 (cs) |
| KR (1) | KR100401220B1 (cs) |
| CN (1) | CN1100770C (cs) |
| AT (2) | ATE309235T1 (cs) |
| CA (1) | CA2231750C (cs) |
| CZ (1) | CZ288562B6 (cs) |
| DE (2) | DE69620802T2 (cs) |
| DK (2) | DK0902783T3 (cs) |
| ES (2) | ES2179208T3 (cs) |
| HK (1) | HK1016169A1 (cs) |
| HU (1) | HU226325B1 (cs) |
| IL (1) | IL123595A (cs) |
| MX (1) | MX9801871A (cs) |
| NO (1) | NO319521B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ318300A (cs) |
| PL (1) | PL187738B1 (cs) |
| PT (1) | PT902783E (cs) |
| SK (1) | SK283199B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800443T1 (cs) |
| WO (1) | WO1997010234A1 (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6107332A (en) * | 1995-09-12 | 2000-08-22 | The Liposome Company, Inc. | Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| US6667053B1 (en) * | 1996-02-16 | 2003-12-23 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | D and L etherlipid stereoisomers and liposomes |
| US5912264A (en) * | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
| US8853260B2 (en) | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| PT1964557E (pt) | 1997-11-10 | 2013-02-20 | Sloan Kettering Inst Cancer | Processo para a produção de formulações de trióxido de arsénio |
| BR9911031A (pt) * | 1998-05-20 | 2002-01-29 | Liposome Co Inc | Novas formulações em partìculas |
| US7314637B1 (en) | 1999-06-29 | 2008-01-01 | Neopharm, Inc. | Method of administering liposomal encapsulated taxane |
| US6146659A (en) * | 1998-07-01 | 2000-11-14 | Neopharm, Inc. | Method of administering liposomal encapsulated taxane |
| DE60004630T2 (de) * | 1999-01-12 | 2004-06-17 | Quanam Medical Corp., Santa Clara | Arzneimittel und verfahren zur verabreichung von wasserunlöslichen paclitaxelderivaten |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| CA2410632A1 (en) | 2000-06-22 | 2001-12-27 | David S. Garvey | Nitrosated and nitrosylated taxanes, compositions and methods of use |
| US6607689B1 (en) * | 2000-08-29 | 2003-08-19 | Micron Technology, Inc. | Layer thickness control for stereolithography utilizing variable liquid elevation and laser focal length |
| EP1304103B1 (en) * | 2001-10-22 | 2008-12-31 | Viroblock SA | New non-phospholipid lipid vesicles (npLV) and their use in cosmetic, therapeutic and prophylactic applications |
| EP1461056A4 (en) * | 2001-11-26 | 2006-01-25 | Supergen Inc | PROCESS FOR THE PREPARATION AND USE OF POLYOXYETHYLATED CICRIC OIL IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
| AU2003249882B2 (en) * | 2002-06-26 | 2008-09-18 | Medigene Ag | Novel method of stabilizing diagnostic and therapeutic compounds in a cationic carrier system |
| WO2004069224A2 (en) | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Neopharm, Inc. | Stable sterile filterable liposomal encapsulated taxane and other antineoplastic drugs |
| JP5139814B2 (ja) * | 2005-02-18 | 2013-02-06 | アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー | 医療装置に結合した改善された疎水性を有した薬剤 |
| WO2006110862A2 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Micelle composition of polymer and passenger drug |
| JP2011517683A (ja) * | 2008-04-10 | 2011-06-16 | アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー | 疎水性タキサン誘導体の組成物およびその使用 |
| AU2009234127B2 (en) * | 2008-04-10 | 2015-04-30 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof |
| WO2011038278A2 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Micelle encapsulation of therapeutic agents |
| CN105503844A (zh) * | 2015-12-11 | 2016-04-20 | 上海大学 | C-13和c-7位结构改造的紫杉醇类化合物及其制备方法 |
| CN111004195B (zh) * | 2019-12-03 | 2022-01-28 | 沈阳药科大学 | 卡巴他赛弱碱性衍生物及其制剂 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5278324A (en) * | 1990-08-28 | 1994-01-11 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| US5059699A (en) * | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| EP0626953A4 (en) * | 1992-12-23 | 1995-05-03 | Bristol Myers Squibb Co | NEW SIDE CHAINS WEARING TAXANS AND THEIR INTERMEDIATE PRODUCTS. |
| IL108316A (en) * | 1993-01-15 | 2006-10-31 | Univ Florida State | History of C-10 Texan and pharmaceuticals containing them |
| US5580899A (en) * | 1995-01-09 | 1996-12-03 | The Liposome Company, Inc. | Hydrophobic taxane derivatives |
-
1996
- 1996-09-12 JP JP51210297A patent/JP4192208B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 MX MX9801871A patent/MX9801871A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 TR TR1998/00443T patent/TR199800443T1/xx unknown
- 1996-09-12 NZ NZ318300A patent/NZ318300A/xx unknown
- 1996-09-12 WO PCT/US1996/014631 patent/WO1997010234A1/en active IP Right Grant
- 1996-09-12 CA CA002231750A patent/CA2231750C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 DK DK96930847T patent/DK0902783T3/da active
- 1996-09-12 PT PT96930847T patent/PT902783E/pt unknown
- 1996-09-12 EP EP96930847A patent/EP0902783B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 HU HU9901433A patent/HU226325B1/hu unknown
- 1996-09-12 US US08/712,684 patent/US5703117A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 DE DE69620802T patent/DE69620802T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 PL PL96325477A patent/PL187738B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 IL IL12359596A patent/IL123595A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 AT AT02008590T patent/ATE309235T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 ES ES96930847T patent/ES2179208T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 DK DK02008590T patent/DK1229030T3/da active
- 1996-09-12 AT AT96930847T patent/ATE216377T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 CN CN96198237A patent/CN1100770C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 DE DE69635428T patent/DE69635428T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 CZ CZ1998711A patent/CZ288562B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 KR KR10-1998-0701653A patent/KR100401220B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 SK SK334-98A patent/SK283199B6/sk unknown
- 1996-09-12 ES ES02008590T patent/ES2252347T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-11 NO NO19981071A patent/NO319521B1/no unknown
-
1999
- 1999-03-18 HK HK99101119A patent/HK1016169A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0802911B1 (en) | Hydrophobic taxane derivatives | |
| EP0902783B1 (en) | Hydrolysis-promoting taxane hydrophobic derivatives | |
| US6482850B2 (en) | Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives | |
| JP2019048851A (ja) | リポソームナノ粒子中で使用するための修飾薬物 | |
| US6051600A (en) | Liposomal hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives | |
| EP1229030B1 (en) | Hydrolysis-promoting taxane hydrophobic derivates | |
| AU706290C (en) | Hydrolysis-promoting taxane hydrophobic derivatives | |
| JP4972352B2 (ja) | ホウ素含有化合物およびこれを用いたリポソーム |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080912 |