CN109942629A - 一种含有三羟基的六季鏻阳离子抗菌剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种含有三羟基的六季鏻阳离子抗菌剂及其制备方法，属于季鏻盐化合物技术领域。该抗菌剂结构下所示，所述a为未取代的C1～C8的脂肪基团，b为C1～C10的脂肪基团，X为卤族化合物，选自Cl、Br、I。该抗菌剂的抗菌单元具有高的单元正电荷量，增强了与细菌细胞质膜的静电相互作用，从而体现出优异的抗菌性能。本发明设计的三羟基六季鏻盐可通过酚羟基与其他化合物反应后，通过化学键嵌入到材料主链中以实现对材料的功能化改性，既避免了小分子抗菌剂流失的问题，又扩大了抗菌剂的使用范围。

Description

一种含有三羟基的六季鏻阳离子抗菌剂及其制备方法

技术领域

本发明公开一种含有三羟基的六季鏻阳离子抗菌剂及其制备方法，属于季鏻盐化合物技术领域。

背景技术

在有机抗菌剂领域中，季鏻盐(QPS)以对于病原性细菌和真菌的高效广谱抗菌性能成为新一代抗菌剂。其主要因为季鏻阳离子与细菌细胞膜通过静电作用破坏细菌细胞质膜，导致细菌组分泄露，导致细菌裂解或死亡(Biomimetic antimicrobial polymers:recent advances in molecular design[J].Polymer Chemistry,2018,9(18):2407-2427)。同时，当抗菌单元相同时，其单位面积的电荷量与抗菌效果成正相关关系，即季鏻阳离子分子中拥有的电荷数越多，其抗菌性能更强。为此，此发明设计了三羟基六季鏻抗菌剂通过增加单元抗菌分子中的电荷数来增强抗菌性能。

与季鏻盐有关的抗菌剂公开报道文献和专利如下：

专利(申请号201710055535.2)公开的技术表明，其抗菌单体具有季铵阳离子、季鏻阳离子和苯甲醛等抗菌基团，具有协同抗菌作用。其所述的季鏻阳离子结构通式如式(1)所示，其中，R1、R₂、R₃和R₄分别为C1-C20的烷基与此发明季鏻盐结构不同，且合成过程也不相同。

本课题组专利(申请号201710337683.3)公开的技术表明，其抗菌单体为一种含有双羟基的四季鏻抗菌剂，其结构通式为[HO-R-P⁺(Ph)₂-(CH₂)x-P⁺(Ph)₂-R-O-Q-O-R’-P⁺(Ph)₂-(CH₂)_y-P⁺(Ph)₂-R’-OH]·4X^-，其中，R与R’为C4-C10的烷氧基苯基、苯基，Q为-(CH₂)_m-，m取4-10的整数，与此发明的结构不同。

文献1(Antimicrobial activities of phosphonium containingpolynorbornenes[J].RSC Advances,2016,6(89):86151-86157.)公开的技术表明，利用季鏻盐聚合物作为抗菌剂，对细菌具有高的抗菌效果。其结构如式(2)所示，其中该报道中并没有涉及多季鏻阳离子作为抗菌基团，与此发明结构不同，合成过程也不相同。

以上这些文献或专利并没有涉及含有三羟基六季鏻盐抗菌剂的研究。同时本发明的一种三羟基六季鏻阳离子抗菌剂可通过羟基与其他化合物嵌入到材料主链中以实现对材料的功能化改性。此外，六季鏻阳离子的抗菌单元具有高的单元电荷量，使得该抗菌剂具有优异的抗菌性能。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种含有三羟基六季鏻阳离子抗菌剂及其制备方法。所制备的抗菌剂不仅具备一般季鏻盐低毒，抗菌性高效广谱的特点，而且分子具有酚羟基，可与其他化合物反应后通过化学键嵌入材料中，既避免了小分子抗菌剂流失的问题，又扩大了抗菌剂的使用范围，同时六季鏻阳离子抗菌剂其抗菌单元具有高的单元正电荷，使该抗菌剂具有优异的抗菌性能。

本发明提供了一种含有三羟基的六季鏻阳离子抗菌剂，其特征在于，具有式(3)和式(4)所示结构：

其中，所述a为未取代的C1～C8的脂肪基团，b为C1～C10的脂肪基团；X为卤族化合物，选自Cl、Br、I。季鏻盐上具有酚羟基，其酚羟基个数为季鏻盐个数的1/2。

本发明提供了一种含有三羟基六季鏻阳离子抗菌剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a)选取式(5)所示有双羟基结构中的一个羟基被保护后的化合物，此处以三苯基氯甲烷作为保护剂时为例得到如式(8)所示结构，与式(6)或式(7)所示的反应物溶解于有机试剂中，优选一个羟基被保护后的化合物与式(6)或式(7)所示的反应物的摩尔比为4:1，并加入缚酸剂在60℃-80℃条件下回流搅拌，并通过TLC点板监测反应进行，反应完全后冷却至室温，之后通过柱层析技术进行产物提纯。

b)将步骤a得到的产物溶解于有机溶剂中，后将羟基脱保护，旋蒸除去有机溶剂得到淡黄色固体，即为目标产物。

其中缚酸剂可选氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺及其他碱性试剂。有机溶剂可选DMF、二氯甲烷、三氯甲烷以及其他手机溶剂。其中反应物式(5)、式(6)和式(7)中的X为卤族元素，可选Cl、Br、I，反应物式(5)中a可选未取代的C1～C8的脂肪基团，反应物式(6)和式(7)中b可选未取代的C1～C10的脂肪基团。

本发明所得含有三羟基的六季鏻阳离子抗菌剂嵌入到聚氨酯丙烯酸酯分子结构中，形成聚氨酯丙烯酸酯/六季鏻盐的低聚物，其制备方法在于，在制备聚氨酯丙烯酸酯的过程中，将含有三羟基的六季鏻阳离子抗菌剂、异佛尔酮二异氰酸酯、聚醚多元醇、催化剂混合反应，然后用丙烯酸-2-羟基乙酯对体系中的-NCO进行封端即可。

本发明所得聚氨酯丙烯酸酯/六季鏻盐的聚合物与活性稀释剂、引发剂通过紫外光固化作用形成抗菌涂膜。

式(5)所示有双羟基结构中的一个羟基被保护后的化合物，其中进行羟基保护的为常规的技术方案，如可采用三苯基氯甲烷、六甲基二硅氮烷，硅醚类等化合物进行羟基保护。

所制备的抗菌剂与现有抗菌剂相比，优点在于：

(1)设计的三羟基六季鏻盐具有酚羟基，可通过与其他化合物反应后，通过化学键嵌入到材料中，既避免了小分子抗菌剂流失的问题，又扩大了抗菌剂的使用范围。

(2)设计的三羟基六季鏻阳离子抗菌剂其抗菌单元具有高的单元正电荷，增强了与细菌细胞质膜的静电相互作用，使该抗菌剂具有优异的抗菌性能。

附图说明

图1为实施例1中三羟基六季鏻盐的核磁共振氢谱图。

图2为实施例3-5中制备得到的嵌入不同比例的三羟基六季鏻阳离子聚氨酯丙烯酸酯抗菌剂涂膜的全反射衰减红外光谱图。

图3为实施例3-5中制备得到的聚氨酯丙烯酸酯嵌入不同比例的三羟基六季鏻阳离子抗菌剂涂膜对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的结果示意图。随着添加的六季鏻阳离子的含量增加，其抗菌性能显著增强。和未添加六季鏻盐的聚氨酯丙烯酸酯的涂膜相比，当添加的六季鏻阳离子的质量分数为5％时，其涂膜对于革兰氏阳性菌葡萄球菌和革兰氏阴性菌大肠杆菌的抗菌率分别为97.78％和95.72％。

具体实施方法

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

实施例1

将8mmol化合物A和2mmol B分别添加到100mL三口烧瓶中，向其中加入30mL甲醇，再加入8mmol NaOH。在60℃中回流，通过TLC点板监测反应的进程。待反应完全后，冷却至室温，旋蒸除去溶剂甲醇后将粗产物溶于二氯甲烷后用去离子水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，后旋蒸除去二氯甲烷。得到淡黄色粗产物。用色谱层析柱(石油醚和乙酸乙酯)进行进一步提纯。

将提纯后的产物溶于二氯甲烷中，后滴加3mol·L^-1HCl溶液，通过TLC点板监测反应进行，反应完全后用去离子水对有机相进行洗涤，调节pH至溶液呈中性。旋蒸除去二氯甲烷，得到淡黄色产物即为目标产物。

实施例2

将8mmol化合物A和2mmol C分别添加到100mL三口烧瓶中，向其中加入30mL甲醇，再加入8mmol NaOH。在60℃中回流，通过TLC点板监测反应的进程。待反应完全后，冷却至室温，旋蒸除去溶剂甲醇后将粗产物溶于二氯甲烷后用去离子水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，后旋蒸除去二氯甲烷。得到淡黄色粗产物。用色谱层析柱(石油醚和乙酸乙酯)进行进一步提纯。

将提纯后的产物溶于二氯甲烷中，后滴加3mol·L^-1HCl溶液，通过TLC点板监测反应进行，反应完全后用去离子水对有机相进行洗涤，调节pH至溶液呈中性。旋蒸除去二氯甲烷，得到淡黄色产物即为目标产物。

实施例3

将实施例1得到的三羟基六季鏻盐(1wt％)，异佛尔酮二异氰酸酯(1.04g)加入到50mL三口烧瓶中，后在50℃用机械搅拌30分钟，随后向瓶中加入50mg催化剂二月桂酸二丁基锡，后在65℃逐滴加入聚醚多元醇HSH330N，继续搅拌反应1h后停止搅拌冷却。待体系降温至45℃后，用恒压滴液漏斗向体系中滴加丙烯酸-2-羟基乙酯(HEA)，对体系中的-NCO进行封端。反应3h后即得到了聚氨酯丙烯酸酯/六季鏻盐-1wt％低聚物。

将制备的聚氨酯丙烯酸酯/六季鏻盐-1wt％低聚物与活性稀释剂(1,6-己二醇二丙烯酸酯三羟甲基丙烷三丙烯酸酯，丙烯酸异冰片酯)和光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮以5:4.7:0.3质量比加入烧杯中搅拌均匀，随后将混合物超声处理1h后将其在涂抹到50mm×50mm聚碳酸酯板上，再覆盖一层聚乙烯薄膜以抑制光照时氧阻聚的发生。在高压汞灯下曝光一定时间获得紫外光固化聚氨酯丙烯酸酯/六季鏻盐-1wt％涂膜。

实施例4

将实施例1得到的三羟基六季鏻盐(3wt％)，异佛尔酮二异氰酸酯(1.13g)加入到50mL三口烧瓶中，后在50℃用机械搅拌30分钟，随后向瓶中加入50mg催化剂二月桂酸二丁基锡，后在65℃逐滴加入聚醚多元醇HSH330N，继续搅拌反应1h后停止搅拌冷却。待体系降温至45℃后，用恒压滴液漏斗向体系中滴加丙烯酸-2-羟基乙酯(HEA)，对体系中的-NCO进行封端。反应3h后即得到了聚氨酯丙烯酸酯/六季鏻盐-3wt％低聚物。

将制备的聚氨酯丙烯酸酯/六季鏻盐-3wt％低聚物与活性稀释剂(1,6-己二醇二丙烯酸酯三羟甲基丙烷三丙烯酸酯，丙烯酸异冰片酯)和光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮以5:4.7:0.3质量比加入烧杯中搅拌均匀，随后将混合物超声处理1h后将其在涂抹到50mm×50mm聚碳酸酯板上，再覆盖一层聚乙烯薄膜以抑制光照时氧阻聚的发生。在高压汞灯下曝光一定时间获得紫外光固化聚氨酯丙烯酸酯/六季鏻盐-3wt％涂膜。

实施例5

将实施例1得到的三羟基六季鏻盐(5wt％)，异佛尔酮二异氰酸酯(1.21g)加入到50mL三口烧瓶中，后在50℃用机械搅拌30分钟，随后向瓶中加入50mg催化剂二月桂酸二丁基锡，后在65℃逐滴加入聚醚多元醇HSH330N，继续搅拌反应1h后停止搅拌冷却。待体系降温至45℃后，用恒压滴液漏斗向体系中滴加丙烯酸-2-羟基乙酯(HEA)，对体系中的-NCO进行封端。反应3h后即得到了聚氨酯丙烯酸酯/六季鏻-5wt％盐低聚物。

将制备的聚氨酯丙烯酸酯/六季鏻盐-5wt％低聚物与活性稀释剂(1,6-己二醇二丙烯酸酯三羟甲基丙烷三丙烯酸酯，丙烯酸异冰片酯)和光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮以5:4.7:0.3质量比加入烧杯中搅拌均匀，随后将混合物超声处理1h后将其在涂抹到50mm×50mm聚碳酸酯板上，再覆盖一层聚乙烯薄膜以抑制光照时氧阻聚的发生。在高压汞灯下曝光一定时间获得紫外光固化聚氨酯丙烯酸酯/六季鏻盐-5wt％涂膜。

将上述实施例3-5中所得抗菌涂膜和没有嵌入抗菌剂的涂膜对细菌浓度均为10⁷CFU·mL^-1的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌进行抗菌测试，用没有嵌入六季鏻盐抗菌剂的涂膜作为对照组，通过平板计数法计算其抗菌率。每组平行实验三次取平均值。

Claims (10)

1.一种含有三羟基的六季鏻阳离子抗菌剂，其特征在于具有式(3)或式(4)所示结构：

其中，所述a可选未取代的C1～C8的脂肪基团，b可选未取代的C1～C10的脂肪基团；X为卤族元素，选自Cl、Br、I。

2.按照权利要求1所述的一种含有三羟基的六季鏻盐阳离子抗菌剂，其特征在于，季鏻盐上具有酚羟基，其酚羟基个数为季鏻盐个数的1/2。

3.一种包含权利要求1所述的含有三羟基六季鏻阳离子抗菌剂的制备，其特征在于，包括以下步骤：

a)选取式(5)所示有双羟基结构中的一个羟基被保护后的化合物，与式(6)或式(7)所示的反应物溶解于有机试剂中，并加入缚酸剂在60℃-80℃条件下回流搅拌，并通过TLC点板监测反应进行，反应完全后冷却至室温，之后通过柱层析技术进行产物提纯；

b)将步骤a得到的产物溶解于有机溶剂中，后将羟基脱保护，旋蒸除去有机溶剂得到淡黄色固体，即为目标产物。

4.按照权利要求3的方法，其特征在于，缚酸剂可选氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺或其他碱性试剂。

5.按照权利要求3的方法，其特征在于，有机溶剂可选DMF、二氯甲烷、三氯甲烷或其他有机溶剂。

6.按照权利要求3的方法，其特征在于，反应物式(5)、式(6)和式(7)中X为卤族元素，选自Cl、Br、I；反应物式(5)中a选取未取代的C1～C8的脂肪基团，X为卤族元素，反应物式(6)和式(7)中b选取C1～C10的脂肪基团。

7.按照权利要求3的方法，其特征在于，步骤a)中选取一个羟基保护后的化合物与反应物式(6)或式(7)的摩尔比为4:1。

8.权利要求1所述的含有三羟基的六季鏻阳离子抗菌剂的应用，所得含有三羟基的六季鏻阳离子抗菌剂嵌入到聚氨酯丙烯酸酯分子结构中，形成聚氨酯丙烯酸酯/六季鏻盐的聚合物。

9.权利要求8所述的含有三羟基的六季鏻阳离子抗菌剂的应用，聚氨酯丙烯酸酯/六季鏻盐的低聚物的制备，在制备聚氨酯丙烯酸酯的过程中，将含有三羟基的六季鏻阳离子抗菌剂、异佛尔酮二异氰酸酯、聚醚多元醇、催化剂混合反应，然后用丙烯酸-2-羟基乙酯对体系中的-NCO进行封端即可。

10.权利要求8所述的含有三羟基的六季鏻阳离子抗菌剂的应用，所得聚氨酯丙烯酸酯/六季鏻盐的聚合物与活性稀释剂、光引发剂通过紫外光固化作用形成抗菌涂膜。