CN109942485A - 一种克唑替尼中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种克唑替尼中间体的合成方法，属于中间体合成技术领域，是以2‑氨基‑3‑羟基‑5‑溴吡啶和(S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇为原料，经过光延反应，制得克唑替尼中间体。本发明提供的克唑替尼中间体的合成方法，步骤短，简单易控，十分适合放大工业化生产，节约时间成本，物料成本并且收率高，大大减少了废料排放，有显著的优点及工艺实用价值。
Description
技术领域
本发明涉及中间体合成技术领域，特别涉及一种克唑替尼中间体的合成方法。
背景技术
克唑替尼(Crizotinib)的化学名称是：3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基) 乙氧基]-5-[1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺。其化学结构如式：
本发明所提及的克唑替尼中间体为5-溴-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基) 乙氧基]-吡啶-2-胺，其结构式如式：
据报道，克唑替尼中间体的合成有以下几种方法：
使用3-羟基-2-硝基吡啶与手性化合物为原料经过Mitsunobu反应，制得硝基化合物，再经过还原溴化得到中间体A(Organic Process Research&Development，2011,15(5)：1018-1026)。该方法路线较长且使用大量浓硝酸和浓硫酸，造成废水废酸较多，污染大；NBS溴代颜色深粘稠不易脱色。其路线如下式：
中国专利CN105924431A，以手性中间体为原料和甲烷磺酰氯、3-羟基-2- 硝基吡啶反应得到硝基吡啶衍生物，再经雷尼镍还原，NBS溴化得到中间体A。该方法步骤长，镍还原时，容易脱卤素，产物杂，副产物多，收率低。其路线如下式：
发明内容
本发明克服了现有技术的缺点，提供了一种克唑替尼中间体的合成方法，该方法具有步骤少，高收率，高纯度，工艺合理，三废少的特点。
本发明以2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶为原料和手性化合物SM2即：(S)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙醇经过光延反应，直接获得克唑替尼中间体(Crizotinib-A)。反应方程式如下：
其中，所述光延反应包括下述步骤：
(1)向反应容器中加入甲苯、2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶、(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇和三苯基膦，在氮气保护下，冷却至-10℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯的甲苯溶液，温度控制≤-10℃，滴加完毕，升温至20-30℃，保温1-3 小时；
(2)反应结束后，25℃下加入水，保温搅拌3h；保温结束后，降温至-5℃～0℃，搅拌结晶0.5h，过滤，冷甲苯淋洗，母液浓缩，乙醇结晶，得克唑替尼中间体。
其中，优选地，所述甲苯的加入量相对于2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶为5-10ml/g。
其中，优选地，所述2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶与所述(S)-1-(2,6-二氯-3- 氟苯基)乙醇的摩尔比为：1：1。
其中，优选地，所述2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶与所述三苯基膦的摩尔比为1： (1.1～1.3)。
其中，优选地，所述2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶与所述偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为1：(1.1～1.3)。
其中，优选地，所述偶氮二甲酸二异丙酯的甲苯溶液中甲苯与偶氮二甲酸二异丙酯的体积质量比较为4.0～4.3ml/g。
本发明的有益效果：
本发明提供的克唑替尼中间体的合成方法，步骤短，简单易控，十分适合放大工业化生产，节约时间成本，物料成本并且收率高，大大减少了废料排放，有显著的优点及工艺实用价值。
具体实施方式
下面将结合本发明具体实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种克唑替尼中间体的合成方法，是以2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶和(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇为原料，经过光延反应，制得克唑替尼中间体，其中，具体包括下述步骤：
(1)三口烧瓶装有机械搅拌、温度计、滴液漏斗，向烧瓶中加入甲苯10ml、 2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶1.0g、手性化合物1.11g、三苯基膦1.53g。氮气保护下，冷却至-10℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯溶液(1.18gDIAD与5ml甲苯)，温度控制≤-10℃，滴加完毕，升温至25℃，保温2小时。
(2)保温结束，25℃下加入1.3g水，保温搅拌3h。保温结束后，降温至-5℃～0℃，搅拌结晶0.5h，过滤，冷甲苯淋洗，母液浓缩，乙醇结晶，得1.65g，收率：82.06％，纯度：98％(HPLC)。
实施例2
本实施例提供一种克唑替尼中间体的合成方法，是以2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶和(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇为原料，经过光延反应，制得克唑替尼中间体，其中，具体包括下述步骤：
(1)三口烧瓶装有机械搅拌、温度计、滴液漏斗，向烧瓶中加入甲苯64ml、 2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶12.8g、手性化合物14.16g、三苯基膦19.54g。氮气保护下，冷却至-10℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯溶液(15.06gDIAD与60ml甲苯)，温度控制≤-10℃，滴加完毕，升温至25℃，保温2小时。
(2)保温结束，25℃下加入17g水，保温搅拌3h。保温结束后，降温至-5℃～0℃，搅拌结晶2h，过滤，冷甲苯淋洗，母液浓缩，乙醇结晶，得27.9g，收率： 77.26％，纯度：98％(HPLC)。
实施例3
本实施例提供一种克唑替尼中间体的合成方法，是以2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶和(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇为原料，经过光延反应，制得克唑替尼中间体，其中，具体包括下述步骤：
(1)三口烧瓶装有机械搅拌、温度计、滴液漏斗，向烧瓶中加入甲苯100ml、 2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶17.96g、手性化合物19.86g、三苯基膦27.42g。氮气保护下，冷却至-10℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯溶液(21.14gDIAD与90ml甲苯)，温度控制≤-10℃，滴加完毕，升温至25℃，保温2小时。
(2)保温结束，25℃下加入24g水，保温搅拌3h。保温结束后，降温至-5℃～0℃，搅拌结晶2h，过滤，冷甲苯淋洗，母液浓缩，乙醇结晶，得19.56g，收率： 76.00％，纯度：97％(HPLC)。
实施例4
本实施例提供一种克唑替尼中间体的合成方法，是以2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶和(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇为原料，经过光延反应，制得克唑替尼中间体，其中，具体包括下述步骤：
(1)三口烧瓶装有机械搅拌、温度计、滴液漏斗，向烧瓶中加入甲苯300ml、 2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶50g、手性化合物55.3g、三苯基膦90.20g。氮气保护下，冷却至-10℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯溶液(69.54gDIAD与200ml甲苯)，温度控制≤-10℃，滴加完毕，升温至25℃，保温2小时。
(2)保温结束，25℃下加入65g水，保温搅拌3h。保温结束后，降温至-5℃～0℃，搅拌结晶2h，过滤，冷甲苯淋洗，母液浓缩，乙醇结晶，得86.12g，收率： 85.66％，纯度：98％(HPLC)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种克唑替尼中间体的合成方法，其特征在于是以2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶和(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇为原料，经过光延反应，制得克唑替尼中间体。
2.根据权利要求1所述的一种克唑替尼中间体的合成方法，其特征在于所述光延反应包括下述步骤：
(1)向反应容器中加入甲苯、2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶、(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇和三苯基膦，在氮气保护下，冷却至-10℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯的甲苯溶液，温度控制≤-10℃，滴加完毕，升温至20-30℃，保温1-3小时；
(2)反应结束后，25℃下加入水，保温搅拌3h；保温结束后，降温至-5℃～0℃，搅拌结晶0.5h，过滤，冷甲苯淋洗，母液浓缩，乙醇结晶，得克唑替尼中间体。
3.根据权利要求2所述的一种克唑替尼中间体的合成方法，其特征在于：所述甲苯的加入量相对于2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶为5-10ml/g。
4.根据权利要求2所述的一种克唑替尼中间体的合成方法，其特征在于：所述2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶与所述(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的摩尔比为：1：1。
5.根据权利要求2所述的一种克唑替尼中间体的合成方法，其特征在于：所述2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶与所述三苯基膦的摩尔比为1：(1.1～1.3)。
6.根据权利要求2所述的一种克唑替尼中间体的合成方法，其特征在于：所述2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶与所述偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为1：(1.1～1.3)。
7.根据权利要求2所述的一种克唑替尼中间体的合成方法，其特征在于：所述偶氮二甲酸二异丙酯的甲苯溶液中甲苯与偶氮二甲酸二异丙酯的体积质量比较为4.0～4.3ml/g。
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