CN109939089A

CN109939089A - 一种吸入用肺宁溶液制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN109939089A
Application number: CN201711389061.1A
Authority: CN
Inventors: 张保献; 胡杰
Original assignee: Ying Kerui (hengqin) Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Current assignee: Ying Kerui (hengqin) Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date: 2017-12-21
Filing date: 2017-12-21
Publication date: 2019-06-28

Abstract

本发明属于制剂学领域,具体涉及一种吸入用肺宁溶液制剂及其制备方法。本发明的吸入用肺宁溶液制剂，包括：返魂草提取物、等渗剂和溶剂；其中，在每升所述吸入用肺宁溶液制剂中，包括：由不少于100g返魂草提取得到的所述返魂草提取物。本发明的吸入用肺宁溶液制剂不仅安全、有效、生物利用度高，且使用剂量少、起效快、疗效好，无其他毒副作用；另外，该溶液制剂具有最佳的物理参数，通过雾化器可以快速形成气溶胶。

Description

一种吸入用肺宁溶液制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于制剂学领域,具体涉及一种吸入用肺宁溶液制剂及其制备方法。

背景技术

返魂草为菊科千里光属多年生草本植物，又名麻叶千里光、紫苑等。该植物全草入药，其性凉、味苦，具有清热祛痰、止咳平喘的功效。

近年来，很多药企以返魂草为主要成分研发了多种返魂草制剂，比如肺宁口服液、肺宁颗粒(返魂草冲剂)、肺宁胶囊(返魂草胶囊)、肺宁片等药物剂型。上述药物剂型均采用口服方式服用，因此药物不能直接作用于病患部位，需要通过肝脏的首过效应，进入循环系统作用于病患部位，不仅起效较慢，且在一定程度上限制了患者的用药。此外，上述药物还具有服用剂量大、疗程长的弊端。中国专利申请“一种治疗肺内感染、慢性支气管炎的药物及其制备方法”(申请号为201210187873.9)公开了“由返魂草单味原料药添加适量辅料制成的缓释浓缩微丸或浓缩丸剂”，但其剂型也不能从根本上改变药物的作用机制。

杨晓波等(吸入用返魂草素干粉微粒制备工艺的优化研究，中国药学杂志，2016年，第51卷，第14期，第1241-1244页)公开了“以返魂草素、壳聚糖、壳聚糖寡糖、二棕榈酰磷脂酰胆碱、冰乙酸、亮氨酸、四丁基溴化铵为原料，采用喷雾干燥技术制备返魂草素干粉吸入剂的方法”。但吸入干粉剂对病人肺活量要求较高，导致使用吸入干粉剂药物的普遍性降低。

雾化吸入疗法作为呼吸系统相关疾病的重要治疗手段，可将药物直接作用于靶器官，具有起效迅速、疗效佳、全身不良反应少、不需要患者刻意配合等优势，被国内外广泛应用。但目前关于如何以返魂草为原料制备成雾化吸入溶液还未见报道。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种吸入用肺宁溶液制剂及其制备方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种吸入用肺宁溶液制剂，包括：返魂草提取物、等渗剂和溶剂；

其中，在每升所述吸入用肺宁溶液制剂中，包括：由不少于100g(比如100～2800g、100～2400g、200g、300g、400g、500g、600g、700g、800g、900g、1000g、1100g、1200g、1300g、1500g、1600g、1700g、1800g、1900g、2100g、2500g)返魂草提取得到的所述返魂草提取物。

在上述吸入用肺宁溶液制剂中，作为一种优选实施方式，在每升所述吸入用肺宁溶液制剂中，包括：由100～3000g返魂草提取得到的所述返魂草提取物。

在上述吸入用肺宁溶液制剂中，作为一种优选实施方式，在每升所述吸入用肺宁溶液制剂中，包括：由100～2000g返魂草提取得到的所述返魂草提取物。

在上述吸入用肺宁溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述等渗剂为无机盐等渗剂或糖类等渗剂。

在上述吸入用肺宁溶液制剂中，作为一种优选实施方式，每升所述吸入用肺宁溶液制剂中，所述无机盐等渗剂的质量为1-15g(比如1.5g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、11g、12g、13g、14g、14.5g)，优选为2-10g。

在上述吸入用肺宁溶液制剂中，作为一种优选实施方式，每升所述吸入用肺宁溶液制剂中，所述糖类等渗剂的质量为20-100g(比如25g、30g、40g、50g、60g、70g、80g、90g、95g)，优选为20-80g。

通过调节等渗剂的含量不仅可以调节吸入用肺宁溶液制剂的渗透压，还可以使该溶液制剂具有最佳的物理参数，从而使其更易于形成气溶胶。

在上述吸入用肺宁溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述无机盐等渗剂为氯化钠、氯化镁、氯化钙中的一种或多种。采用无机盐类等渗剂形成的吸入用肺宁溶液制剂，不仅利于普通患者的使用，更有利于糖尿病患者的使用，使用范围较广。

在上述吸入用肺宁溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述糖类等渗剂为葡萄糖、果糖、甘露醇中的一种或多种。

在上述吸入用肺宁溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述溶剂为注射用水或纯化水。

在上述吸入用肺宁溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述吸入用肺宁溶液制剂具有240～500mOsmol/kg(比如260mOsmol/kg、280mOsmol/kg、290mOsmol/kg、300mOsmol/kg、305mOsmol/kg、310mOsmol/kg、350mOsmol/kg、400mOsmol/kg、450mOsmol/kg、490mOsmol/kg)的重量克分子渗透浓度；优选为240～400mOsmol/kg。

在上述吸入用肺宁溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述吸入用肺宁溶液制剂的pH值为4.0-8.5(比如4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0)；所述pH值优选为4.5-7.0。通过控制吸入用肺宁溶液制剂的pH值，不仅可以减少其对黏膜的刺激作用，且还可以优化溶液制剂的物理性能，进而来提高其形成气溶胶的能力。

在本发明中，采用超声雾化器或者空气压缩式雾化器，将所述吸入用肺宁溶液制剂以雾化形式吸入呼吸系统，可直接作用于病灶部位，起效快，且安全有效。

返魂草提取物药理作用：实验研究表明，返魂草提取物能有效抑制金色葡萄球菌、枯草芽孢菌的生长；宽叶返魂草水煎剂对小鼠的免疫功能有明显的抑制作用，对非特异性巨噬细胞吞噬功能也有抑制；返魂草提取物对腺病毒和呼吸道合胞病毒也有一定的抑制作用；返魂草素对全氟异丁烯所致肺水肿与炎性渗出具有抑制作用，并能有效对抗全氟异丁烯所致动物死亡；返魂草提取物能减轻炎症细胞的浸润，抑制炎性细胞因子的释放，从而促进胃溃疡的愈合，提高胃溃疡愈合质量。

本发明目的之二是提供一种上述吸入用肺宁溶液制剂的制备方法，依次包括如下步骤：

步骤一，取返魂草加水进行N次煎煮提取，N为大于等于1的自然数，N优选为1或2或3，每次煎煮提取后进行过滤，得到N份滤液，合并N份滤液并浓缩，得到返魂草膏；

步骤二，向所述步骤一的返魂草膏中加入乙醇，搅拌均匀后静置，滤过，浓缩，得到返魂草纯化物；

步骤三，将所述步骤二的返魂草纯化物进行脱色处理后，过滤收集滤液，并将所述滤液静置24～72h后再经过滤、超滤，得到返魂草脱色溶液；

步骤四，向所述步骤三中的所述返魂草脱色溶液中加入溶剂、等渗剂，再加入pH值调节剂调节pH值，然后经过滤得到滤液，所述滤液经灌封、灭菌得到所述吸入用肺宁溶液制剂。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤一中，所述第N次煎煮的用水量为所述返魂草体积的6～12倍(比如7倍、8倍、9倍、10倍、11倍)，优选为8～10倍；更优选地，第N-1次煎煮的用水量小于所述第N次煎煮的用水量。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤一中，所述每次煎煮温度为60～100℃(比如82℃、85℃、90℃、95℃、98℃)，煎煮时间为1～4h(比如1.1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、3.9h)；优选地，所述煎煮温度为80～100℃，煎煮时间为1～2h；优选地，第N-1次煎煮时间小于所述第N次煎煮时间。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤一中，所述返魂草膏60℃的相对密度为1.05-1.10。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤二中，所述乙醇的加入量为使所述返魂草膏和所述乙醇形成的混合液中乙醇的质量分数为40-80％(比如42％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、78％)；优选为50-70％。在本发明的混合液中乙醇的质量分数范围内，可有效除去大分子、鞣质等杂质。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤二中，所述静置时间为8～48h(比如10h、15h、20h、25h、30h、35h、40h)，所述静置温度为0～20℃(比如2℃、5℃、8℃、10℃、15℃、18℃)；所述静置温度优选为0～10℃。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤三中，所述脱色处理为：向所述返魂草纯化物加水，再加入活性炭，煮沸10～20min(比如12min、15min、17min、19min)，放冷过滤，得到滤液；优选地，所述活性炭的质量为所述返魂草纯化物质量的0.1～0.8％(比如0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％)。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤三中，所述超滤的超滤膜的截留分子量为2K～30K(比如3K、4K、6K、7K、8K、9K、12K、15K、20K、25K、28K)，优选为5K～10K。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤四中，所述pH值调节剂为无机酸或无机碱；所述无机酸优选为盐酸、枸橼酸、柠檬酸、磷酸、醋酸；所述无机碱优选为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或多种。

与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：

1、经测定，在本发明提供的吸入用肺宁溶液制剂中，重量克分子渗透浓度为240～500mOsmol/kg。

2、本发明提供的吸入用肺宁溶液制剂，具有最佳的物理参数，通过雾化器可以快速形成气溶胶，且不会引起呛咳反应。

3、本发明提供了一种安全、有效、生物利用度高的吸入用肺宁溶液制剂，该制剂不仅使用剂量少、起效快、疗效好，且无其他毒副作用。

4、本发明的吸入用肺宁溶液制剂的制备方法，不仅简单易操作、生产成本低，且易于工业化生产。

5、本发明提取返魂草的方法不仅简单高效，且提取率高。

具体实施方式

以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围。

实施例1

(1)取返魂草1000g，加8倍体积水，煎煮2h，收集滤液；然后向滤渣中加入6倍体积水，煎煮1h，收集滤液；再向滤渣中加入6倍体积水，煎煮1h，收集滤液；合并三次煎煮后的滤液，浓缩得返魂草膏，其相对密度为1.08(60℃热测)；

(2)向返魂草膏中加入乙醇，并使返魂草膏与乙醇的混合物中乙醇含量达70％，搅匀，0℃冷藏24h，滤过，滤液浓缩，得到返魂草纯化物；

(3)向返魂草纯化物中加入水、0.5％活性炭，加热至100℃微沸15min，放冷，滤过，静置12h，滤过，然后滤液采用截留分子量为9K的超滤膜进行超滤，收集滤液；

(4)向超滤后的滤液中加入2g氯化钠，并加入注射用水定容至1000ml，滤过，滤液灌封灭菌，得吸入用肺宁溶液制剂。

实施例2～5

实施例2～5除“步骤(1)中浓缩后得到的返魂草膏的相对密度”、“步骤(4)中等渗剂的种类和使用量、pH值调节剂的种类和吸入用肺宁溶液制剂的pH值”不同于实施例1外，其它参数和操作均与实施例1相同。

序号	相对密度(60℃)	等渗剂(g)	pH值调节剂	pH值
					实施例2	1.08	氯化钠2g	0.1M HCl	3.5
实施例3	1.08	氯化钠2g	氢氧化钠	8.5
					实施例4	0.80	氯化钠2g	无	4.5
实施例5	1.20	氯化钠2g	无	5.5

实施例6

(1)取返魂草600g，加6倍体积水，煎煮2h，收集滤液；然后向滤渣中加入6倍体积水，煎煮1h，收集滤液；再向滤渣中加入6倍体积水，煎煮1h，收集滤液；合并三次煎煮后的滤液，浓缩得返魂草膏，其相对密度为1.05(60℃热测)；

(3)向返魂草纯化物中加入水、0.5％活性炭，加热至100℃微沸15min，放冷，滤过，静置12h，滤过，然后滤液采用截留分子量为10K的超滤膜进行超滤，收集滤液；

(4)向超滤后的滤液中加入20g葡萄糖，并加入注射用水定容至1000ml，滤过，滤液灌封灭菌，得吸入用肺宁溶液制剂。

实施例7

(1)取返魂草2000g，加8倍体积水，煎煮2h，收集滤液；然后向滤渣中加入6倍体积水，煎煮1h，收集滤液；再向滤渣中加入6倍体积水，煎煮1h，收集滤液；合并三次煎煮后的滤液，浓缩得返魂草膏，其相对密度为1.10(60℃热测)；

(2)向返魂草膏中加入乙醇，并使返魂草膏与乙醇的混合物中乙醇含量达80％，搅匀，0℃冷藏24h，滤过，滤液浓缩，得到返魂草纯化物；

(4)向超滤后的滤液中加入5g氯化钠，并加入注射用水定容至1000ml，滤过，滤液灌封灭菌，得吸入用肺宁溶液制剂。

实施例8

(1)取返魂草3000g，加8倍体积水，煎煮2h，收集滤液；然后向滤渣中加入8倍体积水，煎煮1h，收集滤液；再向滤渣中加入6倍体积水，煎煮1h，收集滤液；合并三次煎煮后的滤液，浓缩得返魂草膏，其相对密度为1.08(60℃热测)；

(2)向返魂草膏中加入乙醇，并使返魂草膏与乙醇的混合物中乙醇含量达60％，搅匀，0℃冷藏24h，滤过，滤液浓缩，得到返魂草纯化物；

(4)向超滤后的滤液中加入6g氯化钠，并加入注射用水定容至1000ml，滤过，滤液灌封灭菌，得吸入用肺宁溶液制剂。

实施例9

(1)取返魂草100g，加8倍体积水，煎煮2h，收集滤液；然后向滤渣中加入6倍体积水，煎煮2h，收集滤液；再向滤渣中加入6倍体积水，煎煮1h，收集滤液；合并三次煎煮后的滤液，浓缩得返魂草膏，其相对密度为1.08(60℃热测)；

(3)向返魂草纯化物中加入水、0.5％活性炭，加热至100℃微沸15min，放冷，滤过，静置12h，滤过，然后滤液采用截留分子量为15K的超滤膜进行超滤，收集滤液；

(4)向超滤后的滤液中加入3g氯化钠，并加入注射用水定容至1000ml，滤过，滤液灌封灭菌，得吸入用肺宁溶液制剂。

实施例10

(1)取返魂草3500g，加8倍体积水，煎煮2h，收集滤液；然后向滤渣中加入6倍体积水，煎煮1h，收集滤液；再向滤渣中加入6倍体积水，煎煮1h，收集滤液；合并三次煎煮后的滤液，浓缩得返魂草膏，其相对密度为1.08(60℃热测)；

(4)向超滤后的滤液中加入8g氯化钠，并加入注射用水定容至1000ml，滤过，滤液灌封灭菌，得吸入用肺宁溶液制剂。

为了说明本发明实施例制备得到的吸入用肺宁溶液制剂的参数、安全性、药效，设计如下试验例。

试验例1

本发明实施例1～10制备得到的吸入用肺宁溶液制剂的物理参数如表1所示。

表1实施例1～10吸入用溶液制剂的物理参数

试验例2

利用试验型德国百瑞在线系统评价实施例1～10吸入用溶液制剂的性能。通过激光衍射测量粒子尺寸参数，测量的中位粒径(MMAD)和粒径分布(几何标准差-GSD)以及总输出速率(TOR)结果示于表2中。

表2实施例1～10吸入用溶液制剂的性能

序号	MMAD(um)	GSD	TOR(mg/分钟)	％<5um	％<2um
						实施例1	2.00	1.5	320	93	60
实施例2	2.15	1.7	320	88	62
						实施例3	2.35	1.5	320	87	58
实施例4	2.65	1.2	320	92	62
						实施例5	2.25	2.0	320	89	59
实施例6	2.52	2.2	350	90	59
						实施例7	2.86	1.5	330	89	59
实施例8	1.50	1.6	380	88	58
						实施例9	1.90	1.5	340	87	60
实施例10	2.96	1.8	360	89	65

由表2可知，本发明实施例1～10吸入用溶液制剂的雾化性能良好。

试验例3

取大鼠260只，雌雄各半，随机分为13组，每组20只；其中，第1～11组为药物组，第12组染毒对照组，第13组为正常对照组。

第1～10组的大鼠提前1d通过雾化吸入分别给予实施例1～10的吸入用溶液制剂，一组大鼠对应一个实施例的吸入用溶液制剂，每天给药1次，每次给药1ml，染毒前3天最后1次给药，共给药3次；第11组大鼠提前1d通过静脉注射给予实施例1的吸入用溶液制剂，每隔8h给药1次，每次给药1ml，染毒前1h最后1次给药，共给药3次。

将给药后的第1～11组的大鼠与第12组的大鼠放入染毒室，密封染毒室。打开染毒系统搅拌装置，将称取的120mgPFIB(全氟异丁烯)气体经注射器缓慢推入染毒室，使PFIB与染毒装置中空气混合均匀，染毒浓度为0.2mg/L，染毒10min。染毒完成后经染毒柜排废气口使染毒柜内毒气通过盛有5％KMnO4溶液的销毁装置后排入大气。

本试验例通过将大鼠染毒后产生急性肺损伤，来考察实施例1～10的吸入用溶液制剂对大鼠急性肺损伤的预防作用。观察第1～12组和正常对照组大鼠72h的存活情况，计算各组大鼠的存活率，具体情况显示于表3中。

表3第1～13组大鼠的存活情况

结论：吸入用肺宁溶液和注射肺宁溶液均能显著提高急性肺损伤后大鼠的存活率，与染毒对照组相比具有极显著差异(P＜0.01)；同时吸入用肺宁溶液组比注射给药效果更好。

Claims

1.一种吸入用肺宁溶液制剂，其特征在于，包括：返魂草提取物、等渗剂和溶剂；

其中，在每升所述吸入用肺宁溶液制剂中，包括：由不少于100g返魂草提取得到的所述返魂草提取物。

2.根据权利1所述的吸入用肺宁溶液制剂，其特征在于，在每升所述吸入用肺宁溶液制剂中，包括：由100～3000g返魂草提取得到的所述返魂草提取物。

3.根据权利2所述的吸入用肺宁溶液制剂，其特征在于，在每升所述吸入用肺宁溶液制剂中，包括：由100～2000g返魂草提取得到的所述返魂草提取物。

4.根据权利1～3任一项所述的吸入用肺宁溶液制剂，其特征在于，所述等渗剂为无机盐等渗剂或糖类等渗剂；优选地，每升所述吸入用肺宁溶液制剂中，所述无机盐等渗剂的质量为1-15g，优选为2-10g；优选地，每升所述吸入用肺宁溶液制剂中，所述糖类等渗剂的质量为20-100g，优选为20-80g；优选地，所述无机盐等渗剂为氯化钠、氯化镁、氯化钙中的一种或多种；优选地，所述糖类等渗剂为葡萄糖、果糖、甘露醇中的一种或多种。

5.根据权利1～4任一项所述的吸入用肺宁溶液制剂，其特征在于，所述吸入用肺宁溶液制剂具有240～500mOsmol/kg的重量克分子渗透浓度；优选为240～400mOsmol/kg；优选地，所述溶剂为注射用水或纯化水。

6.根据权利1～5任一项所述的吸入用肺宁溶液制剂，其特征在于，所述吸入用肺宁溶液制剂的pH值为4.0-8.5；所述pH值优选为4.5-7.0。

7.权利要求1～6任一项所述吸入用肺宁溶液制剂的制备方法，其特征在于，依次包括如下步骤：

步骤四，向所述步骤三中的所述返魂草脱色溶液中加入溶剂、等渗剂，再加入pH值调节剂调节pH值，然后经过滤得到滤液，所述滤液经灌封、灭菌得到所述吸入用肺宁溶液制剂；优选地，所述pH值调节剂为无机酸或无机碱；所述无机酸优选为盐酸、枸橼酸、柠檬酸、磷酸、醋酸；所述无机碱优选为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或多种。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤一中，所述第N次煎煮的用水量为所述返魂草体积的6～12倍，优选为8～10倍；更优选地，第N-1次煎煮的用水量小于所述第N次煎煮的用水量；优选地，所述每次煎煮温度为60～100℃，煎煮时间为1～4h；优选地，所述煎煮温度为80～100℃，煎煮时间为1～2h；优选地，第N-1次煎煮时间小于所述第N次煎煮时间；优选地，所述返魂草膏60℃的相对密度为1.05-1.10。

9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤二中，所述乙醇的加入量为使所述返魂草膏和所述乙醇形成的混合液中乙醇的质量分数为40-80％；优选为50-70％；优选地，所述静置时间为8～48h，所述静置温度为0～20℃；所述静置温度优选为0～10℃。

10.根据权利要求7～9任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤三中，所述脱色处理为：向所述返魂草纯化物加水，再加入活性炭，煮沸10～20min，放冷过滤，得到滤液；优选地，所述活性炭的质量为所述返魂草纯化物质量的0.1～0.8％；优选地，所述超滤的超滤膜的截留分子量为2K～30K，优选为5K～10K。