CN109862957A - 用于确定中空纤维膜的渗透性能的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种确定中空纤维膜的渗透性能的方法，其中，中空纤维膜的渗透性能是在引入到壳体中的中空纤维膜束上测定的，所述中空纤维膜束在所述中空纤维膜束的第一端处包括在末端处开口的中空纤维膜和在所述中空纤维膜束的第二端处包括在末端处封闭的中空纤维膜。特别地，本发明涉及一种用于确定清除率，特别是中空纤维膜的扩散清除率的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种确定中空纤维膜的渗透性能的方法。更特别地，本发明涉及一种从量化的渗透性能确定中空纤维膜的清除率，更特别是扩散清除率的方法。
此外，本发明还涉及一种用于实施确定中空纤维膜束中的中空纤维膜的渗透性能的方法的设备及其用途。
此外，本发明还涉及一种由具有预定的渗透性能的中空纤维膜生产中空纤维膜束的方法。
背景技术
中空纤维膜广泛用于液体的净化。更特别地，中空纤维膜被用于水处理和血液净化的生物医学工程中，特别是在肾功能不足患者的透析中。这种中空纤维膜作为中空纤维膜束组装到过滤器模块中。用于血液净化的这种过滤器模块已经形成批量生产规模。
中空纤维膜过滤器模块的构造和用于透析的中空纤维膜的生产在现有技术是已知的(Uhlenbusch-Bonnie-Schorn，Grassmann，Vienken“UnderstandingMembranes and Dialysers(了解膜和透析器)”出版商：帕布斯特科学出版社，2004年)。
用于血液净化的中空纤维膜通常由聚砜(PSU)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)组成，并且通常是在干-湿纺丝工艺中生产的。在这类工艺中，将含有聚合物PSU和PVP和溶剂的纺丝溶液通过环形模具挤出以纺出中空长丝。纺丝最初是垂直引导通过气隙的。在挤出纺丝的同时，凝结介质被挤出到纺丝的管腔中，使得在纺丝内部随后发生凝结过程。凝结伴随着相转化，以在纺丝内形成溶胶和凝胶相。在通过气隙之后，纺丝被引入到凝结浴中，在所述凝固浴中完成纺丝的凝结，以形成中空纤维膜的固体结构。然后，所获得的中空纤维膜通过多个漂洗浴和干燥区。根据预设的纺丝条件，所获得的中空纤维膜孔结构不同。本文中的术语“PSU”应理解为具有砜基团的任何聚合物的通称，包括例如聚醚砜和聚苯砜以及包含它们的共聚物。
一般来说，在生产厂中同时且并行挤出多个中空纤维膜，使得在通过生产厂之后所获得的中空纤维膜纤维可组合为长丝片材或纤维束并由卷轴卷起。
生产中空纤维膜的过程是在生产现场中作为三班制操作的连续过程。因此，始终需要监测所获得的纤维的质量，以避免在任何显著程度上的错误生产。因此，测试是连续进行的，以检查所获得的中空纤维膜的性能是否符合规格，并且生产过程是否根据预设条件进行。
根据工艺条件，可获得具有不同渗透性能的不同中空纤维膜，示例为高通量或低通量中空纤维膜。相应的中空纤维膜的分离特性不同，因此适用于不同的治疗方法，例如在肾功能不足的患者的透析中。为了量化中空纤维膜的渗透性能，迄今为止必须首先将所获得的中空纤维膜束组装到过滤器模块中，然后才能在测试方法中确定膜的分离性能，例如，如DIN/EN/ISO 8637：2014中所述。
为了构造过滤器模块，必须将中空纤维膜束压入到过滤器壳体中并被末端灌封。用于中空纤维膜束的在纤维末端处的灌封化合物是可固化树脂，特别是聚氨酯。灌封和固化是耗时的操作。过滤器模块构造和随后在厂实验室中对过滤器的分析可能需要几个小时。但中空纤维膜还在持续生产。在极端情况下，几小时后的分析结果将表明所获得的中空纤维膜不再符合规格，因此必须丢弃几个小时的制造产量。
相反，当分析结果表明所获得的中空纤维膜确实符合规格时，就制造的中空纤维膜而言，相应的产量可以进一步加工成相应的过滤器模块。
如上所述，这种中空纤维膜过滤器模块用于肾功能不足的患者的血液透析。肾功能不全的患者的血液透析是基于跨膜型传质的原理。在血液透析中，血液沿着中空纤维膜的中空内部，也称为管腔流动，而适当类型的透析液体在外表面上流动。液体沿相反方向流动，产生逆流式过滤。
根据肾功能不足患者的血液治疗中的过滤条件，诸如尿素、肌酸酐、β2-微球蛋白、白细胞介素-6、磷酸盐等不期望的代谢物通过穿过膜壁渗透并被透析液体取代而从血液中去除。类似地，透析液体的溶解成分也可以通过膜壁渗透到血液侧。透析液体作为含有电解质(例如Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Cl-)、葡萄糖和缓冲剂(例如碳酸氢钠)的生理水溶液提供。
在上述血液透析或血液净化方案中的跨膜型传质原则上可以通过对流转移或扩散转移两种方式进行。
在对流转移中，液体和其中存在的物质沿着跨膜压力梯度渗透通过膜。在扩散转移中，物质凭借溶解物质的固有的分子运动和跨膜壁的浓度梯度渗透通过膜。
根据中空纤维膜的类型和/或中空纤维膜的孔径以及血液和透析液的既定的流率，过滤过程可以以一种方式或另一种方式进行。当例如血液滤过或血液透析滤过过程中的血液治疗利用具有相对大的孔和/或对两种液流-血液和透析液具有高流率的中空纤维膜时，部分过滤将通过对流进行。
相反，当血液治疗采用简单透析的形式时，使用具有较小孔的膜并且传质是扩散的。在这些条件下，特别是例如尿素、电解质、肌酸酐和磷酸盐等低分子量的物质渗透。
然而，只有在可以进行对流型传质的治疗过程中，才能从肾功能不足的患者的血液中去除有害类型的血浆蛋白。这种血浆蛋白质发生在所谓的中分子范围内。中分子范围内的常见蛋白质是β2-微球蛋白或白细胞介素-6。
在血液净化中通过中空纤维膜去除有害代谢物的程度称为清除率。用于确定中空纤维膜的清除率的程序在现有技术中是已知的。例如，DIN/EN/ISO 8637：2014标准描述了量化清除率的标准化方法。
在中空纤维膜的制造中，规格、更特别是关于清除率的规格，更特别是中空纤维膜的扩散清除率的规格，对于能够监控制造过程是重要的。
现有技术公开了一种确定中空纤维膜的渗透相关性能的方法，其描述于WO 2013/034611中。WO 2013/034611 A1在第18页描述了一种确定中空纤维膜束上的水力渗透性的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题
已经发现，在制造中空纤维膜中现有的质量控制方法需要改进。因此，本发明的目的是提供一种确定渗透性能、特别是清除率、进一步特别是中空纤维膜的扩散清除率的简化方法。
本发明的目的还在于提供一种用于测试中空纤维膜束以确定中空纤维膜的扩散清除率的设备。
此外，本发明的目的还在于提供一种生产中空纤维膜的方法，由此可以在制造过程中获得中空纤维膜，从而使得能够生产出就至少一种渗透性能，更特别是清除率，甚至更特别是扩散清除率方面符合在生产之前为中空纤维膜限定的值范围。
本发明的限定和概述
在本发明的第一方面，令人惊讶地发现，通过提供根据权利要求1的方法解决了确定渗透性能的所述的问题。根据第一方面，权利要求2至12阐述了本发明的优选实施例。
在本发明的第二方面中还发现，所描述的问题是通过根据权利要求13的设备解决的。
在另一方面，本发明提供了一种通过根据权利要求1至12的方法制造根据权利要求15至17的中空纤维膜过滤器模块的方法。
本文中的术语膜的“渗透性能”是指跨膜型传质的特征，其涉及物质通过膜壁的渗透。膜的渗透性能提供了关于膜的孔结构的信息，并且被视为能够关于其孔结构表征膜的度量。由于跨膜型传质而观察到的任何渗透通常被认为与其它量有关。更特别地，该术语在本文中也应理解为意指通过渗透每单位时间可以从液体中分离出多少物质。基于物质的起始浓度，该渗透值表示清除率。就本发明而言，所述清除率被视为所述膜的渗透性能描述。
为了生产中空纤维膜过滤器模块，现有技术工序是将中空纤维膜束压入到过滤器模块的壳体中，并在壳体中用浇铸树脂进行末端灌封。在该过程中，纤维之间的末端空隙填充有浇铸树脂，使得末端没有液体可以通过纤维之间的空隙渗透。最初，中空纤维膜的管腔也在端部封闭。通过末端分离出灌封的封装体的一部分，再次露出中空纤维膜的管腔。为了通过本发明的方法确定渗透性能，更特别是超滤系数，不需要末端封装中空纤维膜束和构建中空纤维膜过滤器模块。在本发明的上下文中，中空纤维膜仅仅必须在一侧末端封闭并且被引入到壳体中以便测量。相比之下，在本发明的方法中，将中空纤维膜嵌入灌封树脂中是多余的。
就本发明而言，术语“压入”应理解为意指将中空纤维膜束引入到壳体中的过程。中空纤维膜束是可变形的，因此可以在被压缩的同时被引入到壳体中，使得壳体的内部中的束处于张拉状态并且在壳体的内表面上施加力。因此，术语“引入”也可以理解为意指这样的过程：将压缩的中空纤维膜束引入到壳体中，使得中空纤维膜束由其张力引起膨胀并且实际上中空纤维膜填充壳体的整个内部空间。就本发明而言，在中空纤维膜束由于压缩而处于张力下的同时将中空纤维膜束引入到壳体中，因此中空纤维膜将基本上填满壳体的空间，这也称为中空纤维膜束“压入”到壳体中。
将多个中空纤维膜组合成中空纤维膜束的行为产生中空纤维膜的包封体，其中，中空纤维膜以由包封体预定的填装密度包装在一起。中空纤维膜束在诸如中空纤维膜束的包装中产生阻力。结果，中空纤维膜束是可压缩的并且响应于压缩而提供恢复力。压缩的中空纤维膜束想要恢复到松弛状态。恢复力更特别地还与在其形成过程中在中空纤维膜上形成的波纹图案相关联。形成中空纤维膜和中空纤维膜束的相应方法从现有技术中已知，例如从DE 100 07 327 A1已知。
就本发明而言，术语“测试液体”应理解为意指可以在渗透性能方面测试膜的液体。这种测试液体可以是例如水溶液或纯水，但更特别是血浆或血液。测试液体或其至少一部分是膜渗透物。本文中的术语“膜渗透物”应理解为意指测试液体或其一部分能够从中空纤维膜的管腔穿过膜壁渗透到中空纤维膜的外部环境中。
就本发明而言，术语“测试物质”应理解为意指作为测试液体的组成部分的物质。更特别地，测试物质可以构成测试液体的溶解成分，例如盐或水溶性化合物。
本发明的详细描述
在本发明的第一方面中发现，令人惊讶的是，通过一种确定中空纤维膜的渗透性能的新方法解决了上述问题。
以本发明的方式确定中空纤维膜的至少一种渗透性能，更特别是清除率的方法包括以下步骤：
(a)提供中空纤维膜束，其包括多个具有第一端和第二端的中空纤维膜，其中，中空纤维膜的管腔在所述中空纤维膜束的第一端处是末端开口的、更特别是液体可渗透的，并且在所述中空纤维膜束的第二端处是末端封闭的、更特别是液密的，
(b)提供用于接收中空纤维膜束的壳体，其具有第一端和第二端，其中，所述第一端具有至少一个液体入口，
(c)将中空纤维膜束引入到壳体中，其中，中空纤维膜的管腔的末端开口的中空纤维膜束的第一端朝向在壳体的第一端处的至少一个液体入口取向，
(d)确定中空纤维膜的渗透性能。
已经发现，所述的方法步骤使确定中空纤维膜的渗透性能成为可能，而无需首先必须由中空纤维膜束形成中空纤维膜过滤器模块。因此，不需要繁琐地形成测试过滤器模块。在不首先灌封中空纤维膜束的情况下确定中空纤维膜的渗透性能。
在一个实施例中，本发明的方法包括以下步骤：
(a)提供中空纤维膜束，其包括多个具有第一端和第二端的中空纤维膜，其中，中空纤维膜的管腔的开口在所述中空纤维膜束的第一端处是末端开口的、更特别是液体可渗透的，并且在所述中空纤维膜束的第二端处是末端封闭的、更特别是液密的，
(b)提供用于接收中空纤维膜束的壳体，其具有第一端和第二端，其中，所述壳体的第一端具有至少一个液体入口，并且所述壳体的第二端具有至少一个液体出口，
(c)将中空纤维膜束引入到壳体中，使得中空纤维膜的管腔的末端开口的中空纤维膜束的第一端朝向所述至少一个液体入口取向，并且中空纤维膜的管腔的末端封闭的中空纤维膜束的第二端朝向所述至少一个液体出口取向，
(d)提供第一测试液体和第二测试液体，其中，至少第一或第二测试液体包括至少一种测试物质，并且所述第二测试液体与所述第一测试液体不同，更特别是至少在所述至少一种测试物质的浓度方面不同，
(e)通过将第一测试液体经过壳体的第一端处的所述至少一个液体入口引导到壳体的内部和/或中空纤维膜束的内部来填充壳体和/或中空纤维膜束，
(f)使第二测试液体通过壳体的第一端处的至少一个液体入口流入到壳体的内部和/或中空纤维膜束/中空纤维膜的内部，
(g)测量所述至少一种测试物质在壳体的一个或两个以上液体出口处的浓度，同时第二测试液体通过至少一个液体入口流入到壳体和/或中空纤维膜束中。
本发明的方法具有以下优点：中空纤维膜的清除率，更特别是扩散清除率可以以快速且可靠的方式确定。这具有的优点是，特别是在用于生产中空纤维膜的过程中，能够通过参考所获得的清除率值迅速控制生产过程。这样，任何重大的错误生产都是可以避免的。
在另一实施例中，本发明的方法包括以下步骤：
(a)提供中空纤维膜束，其包括多个具有第一端和第二端的中空纤维膜，其中，中空纤维膜的管腔的开口在所述中空纤维膜束的第一端处是末端开口的、更特别是液体可渗透的，并且在所述中空纤维膜束的第二端处是末端封闭的、更特别是液密的，
(b)提供用于接收中空纤维膜束的壳体，其具有第一端和第二端，其中，所述壳体的第一端具有至少一个液体入口，并且所述壳体的第二端具有至少一个液体出口，
(c)将中空纤维膜束引入到壳体中，使得中空纤维膜的管腔的末端开口处的中空纤维膜束的第一端朝向所述至少一个液体入口取向，并且中空纤维膜的管腔的末端封闭处的中空纤维膜束的第二端朝向所述至少一个液体出口取向，
(d)提供第一测试液体和第二测试液体，其中，至少第一或第二测试液体包括测试物质，并且所述第二测试液体与所述第一测试液体不同，更特别是至少在所述至少一种测试物质的浓度方面不同，
(e)通过将第一测试液体通过壳体的第一端处的所述至少一个液体入口引导到壳体的内部和/或中空纤维膜束/中空纤维膜的内部来填充壳体和/或中空纤维膜束，
(f)使第二测试液体通过壳体的第一端处的至少一个液体入口流入到壳体的内部和/或中空纤维膜束的内部，
(g)测量所述至少一种测试物质在壳体的一个或两个以上液体出口处的浓度，同时第二测试液体通过至少一个液体入口流入到壳体和/或中空纤维膜束中。
根据本发明的方法的第一步骤包括提供一种包含多个具有第一端和第二端的中空纤维膜的中空纤维膜束，其中，中空纤维膜的管腔在所述中空纤维膜束的第一端处的开口是末端开口的，更特别是液体可渗透的，并且在所述中空纤维膜束的第二端处是末端封闭的，更特别是液密的。
本文中的术语“中空纤维膜束”应理解为意指由多个中空纤维膜形成的束。“中空纤维膜”具有毛细管结构。更特别地，中空纤维膜是由多孔材料组成并且具有基本上圆形直径的中空长丝形状的膜。根据膜材料，可以提供用于透析的这种中空纤维膜的壁厚可以在10至100μm的范围内。具有这种类型的中空纤维膜的管腔直径一般在150μm至250μm之间、特别是在180μm至220μm之间，而纤维长度在150μm至300mm的范围内、特别是在250mm至300mm之间。液体能够冲洗通过中空纤维膜的中空内部。中空纤维膜更特别地被提供用于依赖于物质从中空纤维膜的外表面到中空内部，或者从中空内部到外表面的跨膜渗透的分离过程。这种中空纤维膜通常用于血液的治疗。
中空纤维膜的材料可以选自聚合物，优选选自聚砜、聚醚砜、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯、聚丙烯腈、聚酰胺、聚乙烯醚、纤维素、纤维素再生物、醋酸纤维素或其混合物。特别优选的是中空纤维膜包含、更特别由疏水聚合物材料，例如聚砜或聚醚砜，以及亲水性聚合物材料，例如聚乙烯吡咯烷酮组成。中空纤维膜具有多个孔，这些孔设计成能够在中空纤维膜的内部与中空纤维膜的周围之间进行传质。“管腔”是中空纤维膜的中空内部的名称。在本发明的上下文中使用的中空纤维膜束是未灌封的，即中空纤维膜束的末端没有嵌入塑料基质中。
就本发明而言，术语“管腔”应理解为意指沿着长度方向在中空纤维膜的内部中延伸的连贯腔。中空纤维膜的管腔被多孔膜壁包围，使得流经管腔的内部的液体沿着中空纤维膜与膜壁传质接触，并且可观察到物质的跨膜通过。在纤维末端处的管腔的开口构成了流体、更特别是液体能够通过纤维内部流动的接入点。管腔是可通过例如加热来末端封闭的；更特别地，管腔可以以使中空纤维膜的特定端是流体密封的、更特别是液密的方式封闭。
将多个中空纤维膜组合成中空纤维膜束的行为导致各个中空纤维膜之间产生同样能够输送液体和/或气体的空隙。中空纤维膜束的优选数目为至少50至20000个中空纤维膜。中空纤维膜束的典型直径在15mm至50mm的范围内。本发明的方法中所使用的中空纤维膜束是未灌封的，即中空纤维膜束的末端不灌封在浇铸树脂中。
中空纤维膜束具有第一端和第二端，所述第一端与所述第二端不同。所述中空纤维膜束的第一端具有开口的中空纤维膜。更特别地，在中空纤维膜束的第一端处的中空纤维膜的管腔的开口是末端开口的。这样，液体和/或气体能够从管腔流出到周围环境中或从周围环境进入管腔中。
通过本发明的方法确定渗透性能是从由多个中空纤维膜组成的中空纤维膜束进行的，所述中空纤维膜的渗透性能，更特别是清除率将被量化。中空纤维膜束是从现有技术制造工艺中获得的，并进一步用于制造中空纤维膜过滤器模块。在该方法的第一步骤中，中空纤维膜束中的中空纤维膜的管腔的开口在一端封闭。在中空纤维膜束的一端封闭中空纤维膜的工序在现有技术中是已知的。中空纤维可通过加热，例如经由热辐射或热接触，通过填充蜡或塑料，或经由激光辐射封闭。在本发明中优选一种涉及与铝箔热接触的方法。在这种情况下，封闭应理解为意指纤维端是液密的，使得液体不能经由纤维端进入或离开纤维的管腔。
然后将具有在第二端处末端封闭的中空纤维膜和在第一端处末端开口的中空纤维膜的中空纤维膜束压入到细长的，优选垂直直立的壳体中。本文中的术语“壳体”应理解为意指用于接收多个中空纤维膜的中空体。当由多个中空纤维膜组成的中空纤维膜束被引入到壳体中时，这就在壳体中、在中空纤维膜之间以及在壳体的内壁与中空纤维膜的外表面之间留下空间，液体能够通过所述空间流动。合适的壳体可具有细长的形状，使得壳体的一个维度的尺寸比第二和第三维度的尺寸长，因此可以称为壳体的纵向轴线。根据所提供的壳体的纵向形状，它可垂直和水平地以优选的取向使用。
在一个优选形状中，这种壳体是圆筒形的，例如是套筒形式。相应的套筒形壳体可以至少在一端开口，使得中空纤维膜束可引入到套筒中。随后，可将壳体封闭或与相应的端盖或连接器组合。用作中空纤维膜束的壳体的相应套管在现有技术中从透析器的构造中是已知的。相应的壳体优选地由不能弯曲的塑料材料，例如聚碳酸酯、聚丙烯或聚甲醛，或金属，例如铝或不锈钢构成。
压入到壳体中的中空纤维膜束的填装密度优选在20％至80％的范围内、更优选在50％至小于65％的范围内。细长壳体具有第一端和第二端，并且所述壳体还具有在所述第一端处的液体入口和在所述第二端处的液体出口。中空纤维膜束在壳体中的布置使得末端开口的中空纤维膜朝向液体入口取向，而末端封闭的中空纤维膜朝向液体出口取向。
进一步的步骤包括提供第一测试液体和第二测试液体，其中至少第一测试液体含有测试物质。壳体填充有第一测试液体。填充通过从中空纤维膜的孔、中空纤维膜之间的空间以及中空纤维膜的管腔排出的以及从壳体中冲出的任何空气实现。在填充步骤期间，第一测试液体冲洗整个中空纤维膜束，使得中空纤维膜束被第一测试液体完全包围。
由于壳体已满，可以设想过量的第一测试液体在壳体的液体出口处溢出。优选设定流入的测试液体的体积速率使得存在中空纤维膜束的壳体的容积在30秒至5分钟之间更换一次。更特别地设想允许测试液体以20至150ml/min的体积速率流入。
然后终止第一测试液体的流入，并开始第二测试液体的流入。第二测试液体至少在测试物质的浓度上与第一测试液体不同。第二测试液体优选由蒸馏水组成。在第二测试液体流入期间，使用合适的测量装置测量在壳体的液体出口处的测试物质的浓度。测量装置可以是对于测试物质传递浓度依赖性信号的检测器。这种类型的检测器可以是例如电导率检测器或光度检测器。其它检测器在现有技术中是众所周知的。
由于第二测试液体含有一些其它浓度的测试物质或根本不含有测试物质，所以在壳体的液体出口处的流出液体中所测量的测试物质的浓度通常与第一测试液体中的测试物质的浓度不同。优选地，测试物质以低于在第一测试液体中的浓度存在于第二测试液体中或者根本不存在于第二测试液体中，使得在壳体的液体出口处可观察到的浓度将随着第二液体的流入时间的增加而表现出较低的浓度。
后一种情况引起液体出口处的可观察到的测试物质的浓度的降低，首先是因为中空纤维膜的空隙体积被流入的另外的液体冲洗掉测试液体。这在一侧的中空纤维空隙与另一侧的中空纤维膜的孔空间和管腔侧之间产生测试物质的浓度梯度。随着时间的推移，测试物质将根据浓度梯度渗透通过膜壁(以消除所述浓度梯度)并且将被第二测试液体流冲向液体出口。
已经发现，通过测量装置量化的浓度，更特别是液体出口处的测试物质的浓度的量化轨迹，是中空纤维膜束中的测试的中空纤维膜的渗透行为的特征。因此，例如从中空纤维膜的渗透性能在中空纤维膜的制造过程期间变化的方式可以推断制造过程的质量和/或所获得的中空纤维膜的质量。
为了确定取自中空纤维膜生产线的中空纤维膜的渗透行为，本发明的方法不像迄今为止的传统方法那样要求从生产线上取下的中空纤维膜形成的中空纤维膜束制造单独的测试过滤器模块。因此，不需要繁琐的测试过滤器模块的准备。就本发明而言，待测试的中空纤维膜束仅仅必须是单侧封闭的，从而避免了制备即用型测试过滤器模块所需的所有其它步骤。
在这方面，测试过滤器模块应理解为指代类似于透析器的构造的过滤器模块，但是专门用于确定制造的中空纤维膜束的渗透性能，并且随后被处理掉。为了准备测试过滤器模块，必须执行制造过滤器的所有常规步骤。也就是说，中空纤维膜束被压入到测试过滤器模块的壳体中并且在壳体中用浇铸树脂末端灌封，这是不利的。
根据第一方面的本发明的进一步效果在于，中空纤维膜在短时间内，即在形成后的几分钟内，可测试其渗透性能。现有技术的测试程序，需要构建完整的测试过滤器模块，需要至少3小时的时间。通过使用本发明的方法可避免在这段时间内可以产生的大量的废料。
在本发明的第一方面的一个实施例中，发现对所获得的测量结果的合适评估使得能够借助于测试物质确定清除率，更特别是扩散清除率。清除率，更特别是扩散清除率被认为是中空纤维膜的特征渗透性能。在中空纤维膜的制造中，量化的清除率和量化的扩散清除率也相应地用作衡量制造过程是否按照规定的工艺参数运行，或者制造过程是否可能在不知不觉中违反了工艺参数的规定。
为了确定清除率，更特别是扩散清除率，如上所述，在第二测试液体作为时间的函数流入到壳体中期间，在壳体的一个或两个以上液体出口处重复或连续测量测试物质的浓度。所获得的测量值或测量值轨迹用于记录液体出口处的测试物质的浓度轨迹。优选地，第二测试液体要么不包括测试物质，要么包括浓度低于第一测试液体的测试物质，使得记录的浓度轨迹表示测试物质的浓度随时间降低。令人惊讶地发现，清除率，更特别是扩散清除率可经由记录的浓度轨迹的特征曲线参数来量化。
为了量化特征曲线参数，一个步骤包括用数学函数拟合量化的浓度轨迹的曲线的至少一部分。有用的数学函数包括例如已知的拟合函数。
在最简单的情况下，直线可适合于拟合量化的浓度轨迹的近似线性部分。其它合适的拟合函数可以构成指数函数或S函数。
进一步的步骤包括确定所拟合的数学函数的至少一个特征参数。这可以是例如数学函数的浓度轨迹的被检查部分中的斜率。
在本发明的第一方面的一个实施例中，进一步发现，量化的特征参数可以用于确定第二参数以直接表示渗透性能，或者更确切地说是清除率，更特别是扩散清除率。
为此，先前量化的校准值被用于将曲线参数的量化特征值分配给用于清除率，更特别是扩散清除率的特定值。先前确定的校准值可以是表的形式，并且清除率，更特别是扩散清除率可从所拟合的数学函数的特征参数确定。先前量化的校准值可以用于例如建立校准函数或校准曲线，以使得描述数学拟合函数的第一参数能与清除率相关，更特别是与扩散清除率相关。
校准曲线优选使用清除率值使用已知工序确定的中空纤维膜建立。清除率可例如在包含待测试的中空纤维膜的灌封的中空纤维膜束的测试过滤器模块上按照DIN/EN/ISO标准8637：2014中提到的工序确定。然后，使用本发明的方法测量相同的中空纤维膜束。针对测试物质量化的浓度轨迹用于例如量化特征斜率值，所述特征斜率值与测试过滤器模块的已知清除率值相关。对中空纤维膜的孔构成不同的中空纤维膜束进行多种这样的评价分析和相关性分析。随后使用多个这些相关性来建立校准曲线。确定了在已知的清除率值与评估的曲线参数值之间可以建立明确相关性的曲线轨迹。
在根据第一方面的本发明的另一实施例中，发现根据本发明量化的清除率，更特别是扩散清除率的评估分析以及进而的精确度，可以通过拟合适当的曲线-拟合函数作为测试物质的浓度的量化递减轨迹的数学函数来改进。
在测试物质的浓度的递减轨迹在多个部分上是大致线性的情况下，方程式1作为快速评估的数学函数是有用的。
Y＝A1-A2·t 方程式1
A1涉及根据方程式1的直线的截距
A2涉及直线的斜率。
在一种替代性使用中，在本发明的方法中将测试物质的浓度的递减轨迹与根据方程式2的数学指数函数拟合可能是有利的：
在另一替代性使用中，在本发明的方法中将测试物质的浓度的递减轨迹与根据方程式3的数学S函数拟合可能是有利的：
C1涉及曲线的起点
C2表示到拐点的X轴部分
C3确定拐点处的斜率
在根据本发明的方法中为了根据方程式1至3中的任何一个来评估浓度轨迹，还必须根据方程式1至3中的任何一个以相同的方式评估相应的校准曲线。用于评估具有未知的清除率值的中空纤维膜束的特征曲线参数与也用于确定相应的校准曲线的参数相同。
在本发明的第一方面的另一实施例中已经发现，为了确定清除率值，特别是在数学函数的一点、例如S数学函数的拐点处的斜率来拟合于测试物质的浓度的递减轨迹，这对评估是有利的。
测试液体的测试物质有利地是这样一种物质：所述物质在流出液体中的浓度易于检测并且能够代表所测试的渗透性能。更特别的是，钠、肌酸酐、磷酸盐或维生素B12已被证明有利于确定中空纤维膜的扩散清除率。这些物质是特别优选的，因为它们是低分子量的，因此凭借它们的固有的分子运动而是扩散型传质的代表。
在根据本发明的第一方面的另一实施例中，选择测试液体中的测试物质的浓度，以确保良好的可检测性。根据本发明的第一方面的另一实施例规定NaCl用作浓度为30至100g/l、更优选70至90g/l的测试物质，以便能够通过在测量设备的壳体的液体出口处的电导率测量确定可再现的测试结果。
进一步发现，维生素B12作为测试物质非常有用，因为维生素B12具有非常良好的光度可检测性。由于其与NaCl相比具有更高的分子量，因此可以另外获得关于所测试的中空纤维膜的孔径分布的一些信息。因此，根据本发明的第一方面的另一实施例使用浓度为100至3000mg/l、优选200至2000mg/l、优选400至600mg/l的维生素B12作为测试物质。
根据中空纤维膜的类型，流入的第二测试液体的体积速率对于本发明的方法可能是重要的。
根据中空纤维膜的孔结构，有利的是使通过膜的对流型传质最小化来确定扩散清除率。因此，在根据本发明的第一方面的另一实施例中，发现当测试设备的液体出口处的体积速率在10至120ml/min、优选在40至100ml/min、优选在60至80ml/min的范围内时，可确保测量的准确性。
在流动条件下，跨膜压差还进一步受到测量设备的壳体中的中空纤维膜的填装密度的影响。在根据本发明的第一方面的另一实施例中，如果测试设备的壳体中的填装密度在20％至80％的范围内，则可成功测试数量为50至20000中空纤维膜的中空纤维膜束。发现在填装密度低于80％时，在测试方法的流动状态下没有显著的跨膜压差。由此也避免或减少了跨膜壁的对流型传质，这对于确定扩散清除率特别重要。
在第二方面，本发明提供了一种根据本发明的第一方面的至少一个实施例的用于实施所述方法的设备。
因此，该设备包括
·至少一个贮存器，用于接收至少一种液体，更特别是第一测试液体和/或第二测试液体，
·测量室，包括具有第一端和第二端的用于接收中空纤维膜束的壳体，其中，壳体的所述第一端具有至少一个液体入口并且壳体的所述第二端具有至少一个液体出口，
·至少一个传导设备，更特别是泵送装置和液体传导装置，用于使至少第一测试液体和/或至少第二测试液体通过壳体的第一端上的所述至少一个液体入口所述至少一个贮存器流入到壳体中，
·检测器，用于检测所述至少一种测试物质在壳体的第二端处的所述至少一个液体出口处的浓度。
在第三方面，本发明涉及根据本发明的第二方面的设备用于实施根据本发明的第一方面的方法的用途。
在第四方面，本发明涉及中空纤维膜过滤器模块的生产，其中，根据本发明的第一方面的方法用于生产具有预定渗透性能的中空纤维膜。
该方法包括以下步骤：
(a)确定用于生产中空纤维膜过滤器模块的中空纤维膜的至少一种或两种以上渗透性能的至少一个值范围，
(b)选择一个或两个以上制造参数，以生产具有步骤(a)中限定的值范围的所述至少一种或两种以上渗透性能的中空纤维膜，
(c)根据步骤(b)中选择的所述一个或两个以上制造参数，通过纺丝工艺生产中空纤维膜，
(d)将所获得的中空纤维膜集束成中空纤维膜束，
(e)实施一种根据本发明的第一方面的实施例的确定中空纤维膜的一种或两种以上渗透性能、更特别是清除率的方法，
(f)一旦确定所述一种或两种以上渗透性能落在步骤(a)中限定的所述至少一个值范围内，就使用所述中空纤维膜束来构造过滤器模块。
该生产方法的第一步骤包括限定用于生产中空纤维膜的渗透性能值范围。这种类型的值范围可以是例如用于清除某种测试物质、例如NaCl的某一范围。该值范围是预先限定的，以便例如凭借其扩散的NaCl清除率精确地生产适用于透析中的某些治疗方法的中空纤维膜。
进一步的步骤包括使用针对所述渗透性能所待要实现的值范围来确定至少一个制造参数，但更特别是确定多个制造参数，以便可以生产出相应的中空纤维膜。制造参数涉及对生产中空纤维膜的纺丝工艺有影响的参数。制造参数包括，例如，纺丝溶液的组成、内部凝结剂的组成、挤出纺丝溶液的环形模具的温度、挤出速度或气隙的大小。在现有技术中描述了对中空纤维膜的渗透性能有影响的多个制造参数。随后，根据规定的制造参数并通过纺丝工艺生产的中空纤维膜被集束并以中空纤维膜束的形式提供来进一步生产中空纤维膜过滤器模块。
随后，使用本发明提供的方法测试代表数量的这些中空纤维膜束，以根据本发明的第一方面的实施例确定一种或两种以上渗透性能。这使得能够确定所述一种或两种以上渗透性能是否落入先前限定的值范围内。更特别是可以以这种方式确定特定中空纤维膜束的所生产的中空纤维膜是否落入关于例如清除率的先前限定的值范围内。
由于根据本发明的第一方面的方法提供了一种快速确定所生产的中空纤维膜的渗透性能的方式，因此本发明的所述方法可以用于实现对生产过程的迅速控制。更特别地，可以测试所生产的中空纤维膜是否符合先前限定的清除率值范围，例如，以查看中空纤维膜是否可以因此被批准用于构造中空纤维膜过滤器模块。
在制造过程不能将制造的中空纤维膜的性能保持在先前限定的值范围内或仅是临界地保持在先前限定的值范围内的情况下，则可以对制造参数进行适当的推算。随后可以调整制造参数，使得所获得的中空纤维膜的性能符合所限定的值范围。如此调节的制造过程重复步骤(a)至(d)，直到能够确定所生产的中空纤维膜可用于构造中空纤维膜过滤器模块为止。
上述生产方法对于制造基于膜材料聚砜和聚乙烯吡咯烷酮生产的中空纤维膜是非常有用的。用于形成这种中空纤维膜的纺丝溶液含有聚砜(PSU)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，它们通常溶解在极性非质子溶剂中。合适的溶剂的示例包括N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和二甲基乙酰胺。已经确定，成批的聚砜/聚乙烯吡咯烷酮纺丝溶液使得特别难以以精确的方式保持产品中空纤维膜的渗透性能，更特别是扩散清除率，因为它们以非常敏感的方式响应于生产参数的变化。本发明的生产方法已经被确定为特别有利于形成PSU/PVP中空纤维膜，因为它允许在非常短的时间内检测由生产参数的变化引起的偏差，并且相应地调整制造过程。
具体实施方式
借助于示例描述本发明
示例1-用于确定中空纤维膜的渗透性能的设备
图1示出了用于确定中空纤维膜束上的中空纤维膜的渗透性能的设备。
所描绘的设备包括蒸馏水贮存器1，其温度由恒温器调节至25℃。水浴池保持另一容器2，所述容器包含第一测试液体。测试液体是浓度为90g/l的测试物质NaCl和浓度为500mg/l的维生素B12的水溶液。泵3可以用于选择性地输送水或第一测试液体。泵送的流体通向使用O形环密封并放置在套筒形壳体4的底端的封闭件。在这种情况下，壳体4具有套筒的形状，中空纤维膜束5已经被引入到所述套筒中。封闭件具有4mm的中心钻孔，液体通过所述孔渗入到套筒中并所述孔用作液体入口6。
根据本发明的方法，将中空纤维膜束压入到套筒中。本实施例中的套筒具有330mm的总长度，并且在其顶端处是敞开的。在图1的本实施例中，具有54mm的内径的顶端略宽于套筒的具有34mm的内径的其余部分。中空纤维膜束本身位于该较窄区域中并且终止于该较窄区域的上边缘处。在本实施例中，从套筒中铣出宽约1mm，高10mm的环7，以获得用于测试液体的排出口。在所述环上方约2mm处是用于取样的液体出口8。
示例2-确定中空纤维膜的渗透性能的方法
为了制备第一测试液体，在连续搅拌下，将90g氯化钠和500mg维生素B12溶解在约500ml的蒸馏水中，并用蒸馏水将溶液补足至1升并在水浴池中将温度调节至25℃。
将待测试的中空纤维膜束在约300℃下在热板上使用铝箔在一侧5b熔化而封闭。在束冷却之后，将铝箔剥离并将束压入到套筒形壳体4中，如图1所示。蠕动泵设定为70ml/min的流速，并且壳体4初始填充第一测试液体。中空纤维膜束5的开口端5a与钻孔6相邻。
由于膜只要是在保持干燥的情况下就是透气的，因此应注意确保不仅中空纤维膜的空隙，而且中空纤维膜的管腔侧和孔容积空间完全充满第一测试液体，并且没有气泡。
一旦浓缩物完全覆盖纤维束的封闭侧5b，蠕动泵3就从泵送第一测试液体切换到泵送第二测试液体。第二测试液体是蒸馏水。结果，蒸馏水通过液体入口流入到壳体中。在出口短管处，从第二测试液体的流入开始，每分钟取出10ml样品。替代性地，浓度测量也可以连续地进行。
维生素B12浓度是用光度计在每个样品上测定的。相应样品中NaCl的浓度可以通过电导率测量确定。
示例3-渗透性能的评估
根据图2，相对于时间绘制了示例2中为特定样品量化的浓度。在本示例中，液体出口处的测试物质NaCl和维生素B12的浓度轨迹通过按照方程式3所示的S函数拟合：
C1涉及曲线的起点
C2表示到拐点的X轴部分
C3确定拐点处的斜率
使用软件程序、例如Scilab程序或Excel 2010软件程序将S函数数学地拟合到测量值。在Excel 2010软件程序中，例如，可以使用称为求解器的外接程序来优化参数C1至C3，以便最小化最小二乘的总和。通过优化策略，已经确定使用“GRG非线性”解法取得了良好的结果。对于方程式3中的C3获得的值优选用于确定扩散清除率。
示例4-使用维生素B12清除率作为一个示例与常规清除率测量的比较
使用现有技术中描述的程序，更特别是以DIN/EN ISO 8637标准在市售透析器上定量出维生素B12的以下清除率值：
表1
| 透析器 | 清除率值 |
| Fresenius LX | 140ml/min |
| Fresenius FX 60 | 160ml/min |
| Fresenius FX 60 H | 163ml/min |
| Fresenius FX 60 HC | 175ml/min |
所测试的透析器是来自Fresenius Medical Care的透析器。
具有表1中列出的名称的透析器中的中空纤维膜束通过本发明的方法进一步测试。用方程式3的函数拟合量化的测量曲线。从拟合方程式3获得的C3值得出以下结果：
表2
| 中空纤维膜束 | C3 |
| Fresenius LX | 0.815 |
| Fresenius FX 60 | 1.025 |
| Fresenius FX 60 H | 1.055 |
| Fresenius FX 60 HC | 1.113 |
清除率值相对于量化的C3值绘制的图示于图3中。该图示出了在透析器上测量的维生素B12清除率值与通过本发明的方法量化的C3值之间的高度相关性。该相关性又可以用合适的数学函数拟合，因此可以用作用于进一步测试的校准曲线或函数。
示例5-关于评估的其它可能性
如示例1至4中所述，记录了四种中空纤维膜束F1至F4的维生素B12和氯化钠的测量曲线。中空纤维膜的清除率值首先通过已知的方法，例如通过DIN EN ISO 8637 2014标准的程序在包含相同中空纤维膜的相应的透析器上量化：
表3
随着时间的推移，浓度轨迹曲线的曲线轨迹可以用不同的函数来拟合。不同的参数实际上是通过回归或最小二乘法来量化的。例如，这可以使用Excel 2010程序来完成。已经发现线性回归可能就足够了：
Y＝A1-A2·t 方程式1
在该示例中，使用2到6分钟之间的测量值来进行回归。或者，可以选择其它数据点。重要的是，在建立校准曲线与未知束的测量值确定之间使用相同的程序。
替代性地，也可以根据方程式2使用指数函数公式：
方程式1和2的公式具有以下优点：系数A1、A2、B1和B2可简单地通过在特定软件程序中，例如Excel 2010中添加相应的趋势线来量化。
然后，可以借助于先前量化的清除率值为这些中空纤维膜束建立校准函数，所述清除率值是在透析器中确定的。已经发现参数A2和B2的使用是特别明智的。
为了评估更大的时间跨度，使用S函数可以证明是明智的。S函数描述“S”曲线，并且通常可以由方程式3表示，如示例4中所示。
根据透析器F1至F4，在中空纤维膜束上按照公式1至3量化以下校准参数。图4至6示出了记录在中空纤维膜束F1上的浓度轨迹和拟合的数学函数，由其量化了参数A2、B2和C3。总之，表4中列出的参数是针对中空纤维膜束F1至F4量化的：
表4
| 透析器 | A<sub>2</sub> | B<sub>2</sub> | C<sub>3</sub> |
| F1 | 84 | 0.56 | 0.92 |
| F2 | 92 | 0.75 | 1.05 |
| F3 | 96 | 0.74 | 1.09 |
| F4 | 105 | 0.85 | 1.22 |
组合表3和表4的清除率值与量化的校准参数使建立相应的校准函数成为可能。这些可以用于确定未知中空纤维膜的清除率值，只要是实验和评价条件保持不变。对于测试的中空纤维膜束F1至F4，已经发现特别是用根据图6的适合于产生校准函数的S函数数学拟合测量的浓度轨迹。图7示出了基于从中空纤维膜束F1至F4的量化的C3值产生的直线校准线。
附图标记列表
1 蒸馏水的贮存器
2 含有测试液体的容器
3 泵
4 壳体
5 中空纤维膜束
5a 纤维束的开口端
5b 纤维束的封闭端
6 液体入口
7 环
8 液体出口
Claims (17)
1.一种确定中空纤维膜的至少一种渗透性能的方法，包括以下步骤：
(a)提供中空纤维膜束(5)，其包括多个具有第一端和第二端的中空纤维膜，其中，中空纤维膜的管腔在所述中空纤维膜束的第一端(5a)处是末端开口的、更特别是液体可渗透的，并且在所述中空纤维膜束的第二端(5b)处是末端封闭的、更特别是液密的，
(b)提供用于接收中空纤维膜束的壳体(4)，其具有第一端和第二端，其中，所述第一端具有至少一个液体入口(6)，
(c)将中空纤维膜束(5)引入到壳体(4)中，其中，中空纤维膜的管腔的末端开口的中空纤维膜束的第一端朝向在壳体的第一端处的至少一个液体入口(6)取向，
(d)确定中空纤维膜的渗透性能。
2.根据权利要求1所述的确定中空纤维膜的至少一种渗透性能，更特别是清除率的方法，其特征在于，
在步骤(b)中，提供具有第一端和第二端的壳体(4)，用于接收中空纤维膜束(5)，其中，壳体的所述第一端具有至少一个液体入口(6)，并且壳体的所述第二端具有至少一个液体出口(8)，
并在步骤(c)中，将中空纤维膜束(5)引入到壳体(4)中，使得中空纤维膜的管腔的末端开口的中空纤维膜束的第一端(5a)朝向所述至少一个液体入口(6)取向，并且中空纤维膜的管腔的末端封闭的中空纤维膜束的第二端(5b)朝向所述至少一个液体出口(8)取向，
其中，该方法还包括以下步骤：
(d)提供第一测试液体和第二测试液体，其中，至少第一或第二测试液体包括至少一种测试物质，并且所述第二测试液体与所述第一测试液体不同，更特别是至少在所述至少一种测试物质的浓度方面不同，
(e)通过将第一测试液体经过壳体的第一端处的所述至少一个液体入口(6)引导到壳体的内部和/或中空纤维膜束或中空纤维膜的内部来填充壳体(4)和/或中空纤维膜束，
(f)使第二测试液体通过壳体(4)的第一端处的至少一个液体入口(6)流入到壳体的内部和/或中空纤维膜束(5)的内部，
(g)测量所述至少一种测试物质在壳体的一个或两个以上液体出口(8)处的浓度，同时第二测试液体通过至少一个液体入口(6)流入到壳体和/或中空纤维膜束(5)中。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤：
(h)在第二测试液体通过至少一个液体入口(6)流入到壳体(4)和/或中空纤维膜束(5)/中空纤维膜中的过程中，在壳体(4)的一个或两个以上液体出口(8)处重复或连续测量测试物质的浓度，并在一个或两个以上液体出口(8)处记录至少一种测试物质的随时间的浓度轨迹，
(i)数学函数拟合步骤(h)中记录的所述至少一种测试物质的浓度轨迹的至少一部分，
(j)确定第一参数，所述第一参数表征所述至少一种测试物质的浓度轨迹的所述至少一部分中的数学函数。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤：
(k)借助于表征数学函数的第一参数确定第二参数，所述第二参数表征中空纤维膜的渗透性能。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，表征中空纤维膜的渗透性能的第二参数是借助于校准值由表征数学函数的第一参数确定的清除率。
6.根据权利要求3至5中至少一项所述的方法，其特征在于，数学函数是根据方程式1的线性回归：
Y＝A1-A2·t 方程式1
或者数学函数是根据方程式2的指数函数：
或者数学函数是根据方程式3的S函数：
7.根据权利要求3至6中至少一项所述的方法，其特征在于，在所述浓度轨迹的所选部分中拟合的数学函数的曲线斜率被用于评估和确定渗透性能，更特别是清除率。
8.根据前述权利要求中至少一项所述的方法，其特征在于，所述中空纤维膜束(5)尚未被灌封。
9.根据前述权利要求中至少一项所述的方法，其特征在于，所述至少一种测试物质选自盐，更特别是NaCl；维生素，更特别是维生素B12；尿毒症代谢物，更特别是尿素、肌酸酐、磷酸盐或蛋白质，更特别是β2-微球蛋白或白细胞介素-6。
10.根据前述权利要求中至少一项所述的方法，其特征在于，所述至少一个液体出口处的流率在10ml/min至120ml/min、优选在40ml/min至100ml/min、优选在60ml/min至80ml/min的范围内。
11.根据前述权利要求中至少一项所述的方法，其特征在于，壳体(4)中的中空纤维膜束(5)具有至少20％至小于80％、优选至少50％至小于65％的填料密度。
12.根据前述权利要求中至少一项所述的方法，其特征在于，使用诸如电导率测量的电化学方法或使用电流计、光度计、色谱或生物化学方法确定所述至少一种测试物质的浓度。
13.一种用于实施根据权利要求1至12中至少一项所述的方法的设备，包括：
(a)至少一个贮存器(1)，用于接收至少一种液体，更特别是第一测试液体和/或第二测试液体，
(b)测量室，包括具有第一端和第二端的用于接收中空纤维膜束(5)的壳体(4)，其中，壳体的所述第一端具有至少一个液体入口(6)并且壳体的所述第二端具有至少一个液体出口(8)，
(c)至少一个传导设备，更特别是泵送装置(3)和液体传导装置，用于使至少第一测试液体和/或至少第二测试液体通过壳体(4)的第一端上的所述至少一个液体入口(6)从所述至少一个贮存器(1)流入到壳体(4)中，
(d)至少一个检测器，用于检测所述至少一种测试物质在壳体(4)的第二端处的所述至少一个液体出口(8)处的浓度。
14.根据权利要求13所述的用于实施根据权利要求1至12的方法的设备的用途。
15.一种生产中空纤维膜过滤器模块的方法，包括以下步骤：
(a)确定用于生产中空纤维膜过滤器模块的中空纤维膜的至少一种或两种以上渗透性能的至少一个值范围，
(b)选择一个或两个以上制造参数，以生产具有步骤(a)中限定的值范围的所述至少一种或两种以上渗透性能的中空纤维膜，
(c)根据步骤(b)中选择的所述一个或两个以上制造参数，通过纺丝工艺生产中空纤维膜，
(d)将所获得的中空纤维膜集束成中空纤维膜束，
(e)实施一种根据权利要求1至12中任一项所述的确定中空纤维膜的一种或两种以上渗透性能、更特别是清除率、更特别是扩散清除率的方法，
(f)一旦确定所述一种或两种以上渗透性能落在步骤(a)中限定的所述至少一个值范围内，就使用中空纤维膜束来构造过滤器模块。
16.根据权利要求15所述的生产中空纤维膜过滤器模块的方法，其特征在于，包括以下步骤：如果发现所获得的中空纤维膜的所述一种或两种以上渗透性能未落在步骤(a)中限定的所述至少一个值范围内，则调整步骤(b)所选的所述至少一个或两个以上制造参数，使得所获得的中空纤维膜的渗透性能回落到步骤(a)中限定的所述至少一个值范围内。
17.根据权利要求15和16中任一项或两项所述的生产中空纤维膜过滤器模块的方法，其特征在于，纺丝工艺包括生产由至少包含聚砜和聚乙烯吡咯烷酮的材料组成的中空纤维膜。
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