EP3528934A1 - Verfahren zur bestimmung einer permeationseigenschaft von hohlfasermembranen - Google Patents

Verfahren zur bestimmung einer permeationseigenschaft von hohlfasermembranen

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EP3528934A1
EP3528934A1 EP17797250.2A EP17797250A EP3528934A1 EP 3528934 A1 EP3528934 A1 EP 3528934A1 EP 17797250 A EP17797250 A EP 17797250A EP 3528934 A1 EP3528934 A1 EP 3528934A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hollow
hollow fiber
fiber membrane
housing
liquid
Prior art date
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Pending
Application number
EP17797250.2A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Elmar Grausam
Ingo Fehr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Original Assignee
Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fresenius Medical Care Deutschland GmbH filed Critical Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Publication of EP3528934A1 publication Critical patent/EP3528934A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D63/00—Apparatus in general for separation processes using semi-permeable membranes
    • B01D63/02—Hollow fibre modules
    • B01D63/021—Manufacturing thereof
    • B01D63/0233—Manufacturing thereof forming the bundle
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D65/00—Accessories or auxiliary operations, in general, for separation processes or apparatus using semi-permeable membranes
    • B01D65/10—Testing of membranes or membrane apparatus; Detecting or repairing leaks
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/08—Hollow fibre membranes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume, or surface-area of porous materials
    • G01N15/08—Investigating permeability, pore-volume, or surface area of porous materials
    • G01N15/0806—Details, e.g. sample holders, mounting samples for testing
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume, or surface-area of porous materials
    • G01N15/08—Investigating permeability, pore-volume, or surface area of porous materials
    • G01N2015/084—Testing filters

Definitions

  • the invention relates to a method for determining a permeation property of hollow fiber membranes.
  • the invention relates to a method with which the "clearance”, in particular the "diffusive clearance" of hollow-fiber membranes, can be determined from a determined permeation property.
  • the invention relates to an apparatus for carrying out a method for determining the permeation properties of hollow fiber membranes in a hollow fiber membrane bundle, and their use.
  • the invention relates to a method for producing hollow fiber membrane bundles of hollow fiber membranes having predetermined permeation properties.
  • Hollow fiber membranes are widely used in the purification of liquids.
  • hollow fiber membranes are used in medical technology for water treatment and blood purification, especially in the dialysis of kidney patients.
  • Corresponding hollow-fiber membranes are installed in hollow-fiber membrane bundles in filter modules. The production of such filter modules for blood purification is now carried out in mass production scale.
  • the hollow fiber membranes used for the purification of blood often consist of polysulfone (PSU) and polyvinylpyrrolidone (PVP) and are usually prepared by a so-called dry-wet spinning process.
  • PSU polysulfone
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • a spinning solution containing the polymers PSU and PVP and a solvent is extruded through an annular die into a hollow spun yarn.
  • the filament is first guided vertically through an air space, the so-called precipitation gap.
  • a coagulation medium is extruded simultaneously with the extrusion to the spun yarn, which starts a coagulation process in the dope of the spun yarn.
  • phase inversion occurs, so that so-called sol and gel phases form within the strand.
  • the spun yarn is introduced after passing through the precipitating gap in a precipitation bath, in which the thread is completely brought to precipitation and forms the solid hollow fiber membrane structure. Subsequently, the obtained hollow fiber membrane passes through several rinsing baths and drying zones. Depending on the preset spinning conditions, hollow fiber membranes having a different pore structure are obtained.
  • PSU is understood in the context of this application as a generic term for all polymers containing sulfonic groups such as polyethersulfone and polyphenylsulfone and copolymers comprising these polymers.
  • a plurality of hollow fiber membranes is extruded simultaneously and in parallel in a production plant, so that the obtained after passing through the production plant hollow fiber membrane fibers can be combined as a group of threads or fiber bundles and are taken up by a reel.
  • the manufacturing process of hollow fiber membranes is a continuous process that is operated in the production facilities in three-shift operation. It is therefore continually necessary to monitor the quality of the fibers produced in order to avoid larger production errors. Therefore, it is constantly checked if the properties of produced hollow fiber membrane are in the specified range and the production process proceeds according to the preset conditions.
  • hollow fiber membranes with different permeation properties for example, so-called “high flux” or “low flux” hollow fiber membranes can be obtained.
  • Corresponding hollow-fiber membranes differ in their separation behavior and are therefore suitable, e.g. in the dialysis of kidney patients, for different therapeutic procedures.
  • a test method e.g. according to DIN / EN / ISO 8637: 2014.
  • the hollow fiber membrane bundles For the construction of filter modules, the hollow fiber membrane bundles must be formed in a filter housing and encapsulated end.
  • the casting of the hollow-fiber membrane bundle at the fiber ends takes place with the aid of curable resin compositions, in particular with polyurethane.
  • the casting itself and the curing are time-consuming process steps.
  • the construction of filter modules and the following analyzes on the filters in the production laboratories can take up to several hours. During this time, the production of hollow fiber membranes continues. If in doubt, it may happen that the analysis results after a few hours show that the specifications of the manufactured hollow fiber membrane are no longer complied with, so that the production result of several hours must be discarded.
  • the results of the analysis indicate that the hollow fiber membranes produced meet the specifications, then the corresponding production result of hollow fiber membranes can be further processed into corresponding filter modules.
  • kidney filters are used for the blood purification of kidney patients.
  • the blood purification of kidney patients is based on the principle of transmembrane mass transfer. It will Blood in along the inner cavity of the hollow-fiber membranes, also called lumen, out, while on the outside of a corresponding dialysis fluid is flowed. The flow direction of the liquids is opposite, so that a filtration using the countercurrent principle.
  • undesirable metabolites such as urea, creatinine, ⁇ -2-microglobulin, interleukin-6, phosphate are removed from the blood by permeating them through the membrane wall and being taken up by the dialysis fluid.
  • dissolved constituents of the dialysis fluid can also permeate through the membrane wall onto the blood side.
  • the dialysis fluid is provided as an aqueous physiological solution containing electrolytes (for example, Na +, K +, Mg 2+, Ca 2+, Cl "), glucose, and a buffer (such as NaHC0 3) included.
  • liquid and substances therein permeate through the membrane according to a transmembrane pressure gradient.
  • diffusive mass transport the permeation of substances through the membrane occurs due to the molecular intrinsic motion of the solutes and a concentration gradient that exists across the membrane wall.
  • the filtration process can be carried out according to one or the other type. If e.g. for the blood treatment in a hemofiltration or hemodiafiltration process, hollow-fiber membranes with relatively large pores are used and / or high flow rates of the two fluid streams, blood and dialysate, are preset, so that part of the filtration is convective.
  • the separation of harmful plasma proteins in the blood of kidney patients can only be achieved in therapeutic methods in which a convective mass transfer is possible.
  • Such plasma proteins are in the so-called middle molecular weight range.
  • Known proteins in the middle molecular range are ⁇ -2 microglobulin and interleukin-6.
  • the separation efficiency with which harmful metabolites are removed during the purification of blood by hollow-fiber membranes is referred to as clearance.
  • Methods for determining the clearance of hollow fiber membranes are known in the art. For example, the standard DIN / EN / ISO 8637: 2014 describes a standardized method for determining clearance.
  • the specification in particular the specification for clearance, in particular the specification of the diffusive clearance of a hollow fiber membrane is important in order to be able to monitor the production process.
  • Another object of the invention was to provide a device under the use of hollow fiber membrane bundles can be examined and the diffusive clearance of the hollow fiber membranes can be determined.
  • a further object of the invention was also to provide a production process of hollow fiber membranes, which makes it possible to produce hollow fiber membranes within a production process so that before production for the hollow fiber membranes defined range of at least one Permeationseigenschaft, especially the clearance, more particularly the diffusive Clearance, can be met.
  • the invention relates to a method for producing hollow fiber membrane filter modules according to claims 15 to 17 using a method according to claims 1 to 12.
  • permeation property of a membrane designates the characteristic of a transmembrane mass transfer, which is characterized by a permeation of a substance through a membrane Membrane wall is related.
  • a permeation property of a membrane provides information about the pore structure of the membrane and is understood as a measure with which a membrane can be characterized in terms of its porous structure. Permeation observed through the transmembrane mass transfer is generally considered in relation to other quantities.
  • the term also means how much of a substance per unit of time can be separated from a liquid by permeation. Based on the initial concentration of the substance, this permeation value indicates the "clearance.” In this sense, the clearance is understood as a permeation property describing the membrane.
  • hollow fiber membrane bundles are formed in a housing of a filter module and encapsulated end with a casting resin in the housing by methods of the prior art.
  • the end space between the fibers is filled with the casting resin, so that no fluid can penetrate the interspace between the fibers.
  • the lumens of the hollow fiber membranes are closed at the ends.
  • the lumens of the hollow fiber membranes are exposed again by the end part of the grout is separated.
  • the hollow-fiber membranes only have to be closed at the end on one side and placed in a housing in order to be measured.
  • the term “molding in” is understood to mean a process in which a hollow-fiber membrane bundle is introduced into a housing
  • a hollow-fiber membrane bundle is deformable and can be introduced under compression into the housing so that the bundle is inside the housing is under tension and exerts a force on the inner surface of the housings
  • the term “introduction” thus also a process to be understood, in which a compressed hollow fiber membrane bundle is inserted into a housing such that the hollow fiber membrane bundle strives to expand according to its tension, thereby completely filling the inner space of the housing with hollow fiber membranes.
  • Hollow fiber membrane bundles form a resistive force in such a packing as a hollow fiber membrane bundle, meaning that a hollow fiber membrane bundle is compressible and builds up a restoring force upon compression Compressed hollow-fiber membrane bundles endeavor to return to a relaxed state
  • the restoring force is in particular also associated with a corrugation of the hollow-fiber membranes, which used in the production of hollow fiber membranes.
  • Corresponding methods for producing hollow-fiber membranes and hollow-fiber membrane bundles are known from the prior art, for example from DE 100 07 327 A1.
  • test liquid is to be understood as meaning a liquid with which a membrane can be examined with regard to a permeation property
  • test liquids may be, for example, aqueous solutions or pure water, but in particular also blood plasma or blood
  • membrane-like in the context of the present application means that the test liquid, or part of the test liquid, is from the lumen of the hollow-fiber membrane permeate through the membrane wall into the outer environment of the hollow fiber membrane.
  • test substance is understood as meaning a substance which is a constituent of a test fluid .
  • test substances may represent dissolved constituents of a test fluid, for example salts or water-soluble compounds.
  • the method according to the invention for determining at least one permeation property, in particular the clearance of hollow-fiber membranes comprises the following steps:
  • Hollow fiber membranes having a first end and a second end, wherein the lumens of the hollow fiber membranes at the first end of the
  • Hollow-fiber membrane bundle open at the end, in particular liquid-permeable and at the end of the second end of the hollow-fiber membrane bundle
  • Hollow fiber bundle is aligned with the end open lumen of the hollow fiber membranes to the at least one liquid inlet at the first end of the housing
  • the method according to the invention comprises the following steps:
  • Providing a hollow fiber membrane bundle comprising a plurality of hollow fiber membranes having a first end and a second end, the openings of the lumens of the hollow fiber membranes open at the first end of the hollow fiber membrane bundle, in particular liquid-tight, and end-closed at the second end of the hollow fiber membrane bundle, in particular liquid-tight, are,
  • a housing for receiving the hollow-fiber membrane bundle having a first end and a second end, the first end of the housing having at least one liquid inlet and the second end of the housing having at least one liquid outlet,
  • Hollow fiber membranes is aligned for at least one liquid inlet and the second end of the hollow fiber membrane bundle is directed with the end closed lumen of the hollow fiber membranes to at least one liquid outlet,
  • the method according to the invention has the advantage that the clearance, in particular the diffusive clearance, of the hollow-fiber membranes can be determined quickly and reliably. This has the advantage, in particular in processes for producing hollow-fiber membranes, of being able to promptly control the production process on the basis of the clearance values obtained. As a result, larger production errors can be avoided.
  • the method of the invention consists of the following steps: (a) providing a hollow fiber membrane bundle comprising a plurality of
  • Hollow fiber membranes having a first end and a second end, wherein the openings of the lumens of the hollow fiber membranes at the first end of the hollow fiber membrane bundle open end, in particular liquid permeable, and at the second end of the hollow fiber membrane bundle closed at the end, in particular liquid-tight, are
  • a hollow fiber membrane bundle comprising a plurality of hollow fiber membranes having a first end and a second end, the openings of the lumens of the hollow fiber membranes at the first end of the hollow fiber membrane bundle open end, in particular liquid permeable, and at the second end of the hollow fiber membrane bundle closed end, in particular liquid-tight configuration.
  • the term "hollow-fiber membrane bundle” is to be understood as meaning a bundle of a multiplicity of hollow-fiber membranes.
  • the hollow-fiber membrane is a membrane in the form of hollow filaments consisting of a porous material and having a substantially circular diameter, the wall thicknesses of such hollow-fiber membranes intended for dialysis, 10 to 100 ⁇ , depending on the membrane material, with luminal diameters of such hollow-fiber membranes lying between 150 ⁇ to 250 ⁇ , in particular between 180 ⁇ and 220 ⁇ , the fiber length is in the range of 150 ⁇ to 300mm, in particular between 250mm and 300mm
  • the cavity of hollow fiber membranes can thereby of liquids
  • provision is made for material to be separated on hollow-fiber membranes which, by utilizing a permeation of substances through a transmembrane mass transfer, from the outside to the inner cavity, or from the inner cavity to the outside of the hollow-fiber membrane
  • Such hollow fiber membranes are typically used in therapeutic blood treatment
  • the material of the hollow-fiber membranes can be selected from polymers, preferably from polysulfone, polyethersulfone, polyvinylpyrollidone, polypropylene, polyacrylonitrile, polyamide, polyvinylpyrrolidone, polyethylene ether, cellulose, Cellulose regenerate, cellulose acetate or mixtures thereof.
  • Particular preference is given to hollow-fiber membranes which have a hydrophobic polymer material, for example polysulfone or polyethersulfone, and a hydrophilic polymer material, for example polyvinylpyrrolidone, in particular consisting thereof.
  • the hollow fiber membrane has a plurality of pores, which serve to allow a mass transfer between the interior of the hollow fiber membrane and surrounding the hollow fiber membrane environment.
  • the hollow interior of the hollow-fiber membrane is called "lumen.”
  • the hollow-fiber membrane bundle which is used for the purposes of the present invention is not cast, ie, the ends of the hollow-fiber membrane bundle are not embedded in a plastic matrix.
  • the term "lumen” is understood to mean a coherent cavity extending lengthwise inside the hollow-fiber membrane
  • the lumen of hollow-fiber membranes is surrounded by the porous membrane wall, so that liquids which flow through the membrane
  • the openings of the lumens at the fiber ends thereby form accesses to allow fluids, in particular liquids, to flow through the interior of the fiber Heat action are closed at the end, in particular, the lumens can be closed so that a respective end of the hollow fiber membrane is fluid, in particular liquid-tight.
  • a hollow fiber membrane bundle preferably has at least 50 to 20,000 hollow fiber membranes. Typical diameters of hollow fiber membrane bundles are in the range of 15 mm to 50 mm.
  • the hollow-fiber membrane bundle which is used in the method according to the invention is not cast, ie the ends of the hollow-fiber membrane bundle are not cast in a casting resin.
  • the hollow fiber membrane bundle has a first end and a second end, wherein the first end is different from the second end.
  • the first end of the hollow fiber membrane bundle has open hollow fiber membranes. In particular, the openings of the lumens of the hollow fiber membranes at the first end of the hollow fiber membrane bundle are open at the ends. This allows fluids and / or gas to escape from the lumen into the environment or enter the lumen from the environment.
  • the starting point is a hollow-fiber membrane bundle which consists of a large number of hollow-fiber membranes whose permeation properties, in particular the clearance, are to be determined.
  • Hollow fiber membrane bundles are obtained from the prior art production processes and used for the production of hollow fiber membrane filter modules.
  • the openings of the lumens of the hollow fiber membranes in the hollow fiber membrane bundle are closed at one end.
  • Methods for sealing the hollow fiber membranes at one end of the hollow fiber membrane bundle are known in the art.
  • the hollow fibers can be closed by the action of heat, for example by heat radiation or thermal contact, by filling with waxes or plastics, or by laser radiation.
  • a thermal contact method on an aluminum foil is preferred.
  • closed means that the fiber ends are liquid-tight, so that no liquid can enter or exit the lumen of the fiber via the fiber end.
  • the hollow-fiber membrane bundle is formed with the hollow-fiber membranes end-closed at the second end and hollow-fiber membranes open at the first end in an elongate, preferably vertically positioned housing.
  • housing is to be understood as meaning a hollow body which is intended to receive a plurality of hollow-fiber membranes If a hollow-fiber membrane bundle consisting of a multiplicity of hollow-fiber membranes is introduced into a housing, a space in the housing remains the hollow fiber membranes and between the inside of the housing and the outside of the hollow fiber membranes, of liquids can be flowed through.
  • Suitable housings can have an elongate extent, so that an extension axis of a housing is longer than a second and third extension axis and can thus be referred to as the longitudinal axis of the housing. According to the longitudinal extent of a proposed housing, this can be used in preferred orientations, vertical and horizontal.
  • a corresponding housing is cylindrical, e.g. designed as a sleeve.
  • Corresponding sleeve-shaped housings may be open to at least one of the ends, so that a hollow-fiber membrane bundle can be introduced into the sleeve. Then the housing can be closed or combined with appropriate end caps or fittings.
  • Corresponding sleeves which serve as casings for hollow-fiber membrane bundles, are known from the construction of dialyzers in the prior art.
  • Corresponding housings are preferably made of a rigid plastic material, e.g. Polycarbonate, polypropylene or polyoxymethylene, or of metals, e.g. Stainless steel or aluminum.
  • the packing density of the hollow fiber membrane bundle formed in the housing is preferably 20 to 80%, preferably 50 to less than 65%.
  • the elongate housing has a first end and a second end, the housing further having a fluid inlet at the first end and a fluid outlet at the second end.
  • the arrangement of the hollow-fiber membrane bundle in the housing is such that the end-face open hollow fiber membranes are aligned for liquid inlet, and the end closed hollow fiber membranes are aligned to the liquid outlet.
  • a first and a second test liquid are provided, wherein at least the first test liquid contains a test substance.
  • the housing is filled with the first test liquid.
  • the filling takes place so that existing air is displaced from the pores of the hollow-fiber membrane, the space between the hollow-fiber membranes and the lumen of the hollow-fiber membrane and is flushed out of the housing.
  • the hollow fiber membrane bundle is completely flushed during the filling of the first test liquid, so that the hollow fiber membrane bundle is completely surrounded by the first test liquid.
  • the filling of the housing it is provided to allow an excess of the first test liquid to flow over the liquid outlet of the housing.
  • the volume rate of the incoming test liquid is adjusted so that the volume of the housing with the hollow fiber membrane bundle therein is exchanged once between 30 seconds and 5 minutes. In particular, it is provided to allow the test liquid to flow at a volume rate of 20 to 150 ml / min.
  • the influx of the first test liquid is stopped and a second test liquid is added.
  • the second test liquid is different from the first test liquid in at least the concentration of the test substance from the first test liquid.
  • the second test liquid is distilled water.
  • the concentration of the test substance is measured at the liquid outlet of the housing by suitable measuring means.
  • the measuring means may be detectors which provide a concentration-dependent signal with respect to the test substance. Such detectors may be, for example, conductivity detectors or photometric detectors. Other detectors are well known in the art.
  • the second test liquid does not contain the test substance or in a different concentration
  • a concentration of the test substance which is generally different from the concentration of the test substance in the first test liquid is measured in the outflowing liquid at the liquid outlet of the housing.
  • the concentration of the test substance in the second test liquid is present in a lower concentration than in the first test liquid, or not present, so that the observable concentration at the liquid outlet of the housing indicates a lower concentration with increasing inflow time of the second liquid time.
  • the concentration determined by the measuring means in particular the determined concentration profile of the test substance at the liquid outlet, is characteristic of the permeation behavior of the examined hollow-fiber membrane in the hollow-fiber membrane bundle. Therefore, e.g. By changing the permeation properties of hollow fiber membranes during a production process of the hollow fiber membranes, conclusions about the quality of the production process or the resulting hollow fiber membranes are made.
  • the hollow-fiber membrane bundle to be examined only has to be closed on one side and all further steps for producing a ready-to-use test filter module are dispensed with.
  • a test filter module is understood to be a filter module which is similar to the structure of dialyzers but is used exclusively for determining the permeation properties of the hollow fiber membrane bundles produced and is subsequently disposed of.
  • the usual manufacturing steps of the filter construction must be run through. That is, the hollow fiber membrane bundles are molded into the housing of the test filter modules and are end-sealed with a molding resin in the housing, which is disadvantageous.
  • an effect of the invention according to the first aspect is to be seen in that the hollow fiber membranes can be examined in a short time, ie within a few minutes after their preparation in terms of their permeation property.
  • the clearance in particular the diffusive clearance
  • the clearance can be determined on the basis of a test substance by suitable evaluation of the measurement results obtained.
  • Clearance, especially diffusive clearance is considered to be a characteristic permeation property of a hollow fiber membrane.
  • the determined clearance and the determined diffusive clearance thus also serve as a measure of whether the production process proceeds according to predetermined process parameters, or whether the production process deviates unnoticed from the specification of the process parameters.
  • the concentration of the test substance is measured repeatedly or continuously on at least one liquid outlet of the housing during the inflow of the second test liquid into the housing, as a function of time. From the measured values obtained or the course of the measured values, a concentration profile of the test substance is recorded at the liquid outlet.
  • the second test liquid either has no test substance or the test substance is present in the second test liquid in a lower concentration than in the first test liquid, so that the recorded concentration curve represents a decreasing concentration of the test substance with time.
  • the clearance, in particular the diffusive clearance can be determined by a characteristic curve parameter of the recorded concentration curve.
  • a mathematical function is approximated to at least one section of the curve of the determined concentration curve. For example, known fit functions can serve as mathematical functions.
  • a straight line can be adapted to a nearly linear section of the determined concentration curve.
  • Other suitable fit functions may be exponential or sigmoidal functions.
  • at least one characteristic parameter of the approximated mathematical function is determined. This can e.g. be the slope in a considered section of the concentration curve of the mathematical function.
  • the determined characteristic parameter can serve to determine a second parameter which directly reflects the permeation property or the clearance, in particular the diffusive clearance.
  • the determined characteristic curve parameter value was assigned to a specific value for the clearance, in particular the diffusive clearance, on the basis of previously determined calibration values.
  • the previously determined calibration values can be in the form of tables and the clearance, in particular the diffusive clearance, can be determined from the characteristic parameter of the approximated mathematical function.
  • the previously determined calibration values may e.g. serve a calibration function, or to create a calibration curve, so that an assignment of a first parameter that describes the mathematical approximation function with the clearance, in particular the diffusive clearance, is possible.
  • the calibration curve is preferably created with the aid of hollow-fiber membranes whose clearance value was determined by known methods.
  • the clearance can be determined, for example, on test filter modules which contain cast hollow-fiber membrane bundles of the hollow-fiber membrane to be examined, in accordance with the method specified in DIN / EN / ISO Standard 8637: 2014. Subsequently, identical Measure hollow fiber membrane bundle according to the method of the invention. From the determined concentration curve of the test substance, eg a characteristic slope value is determined, which is correlated with the already known clearance value of the test filter modules. Several such evaluations and correlations are performed on hollow fiber bundles with different pore nature of the hollow fiber membranes. From several of these correlations, a calibration curve is then created. It was found that a unique correlating curve can be established between the known clearance values and the evaluated curve parameter values.
  • equation 1 offers itself as a mathematical function for rapid evaluation.
  • A-i concerns the position of a straight line according to equation 1
  • a 2 concerns the slope of the line
  • Ci refers to the starting point of the curve
  • C 2 indicates the X-axis section to the inflection point
  • the corresponding calibration curves must also be made according to the same evaluation according to one of the equations 1 to 3.
  • the characteristic curve parameter used for evaluating a hollow-fiber membrane bundle with an unknown clearance value is the same as that used to determine the corresponding calibration curve.
  • the test substance of the test liquid is advantageously a substance whose concentration in the outflowing liquid is easily detectable and which can representatively reflect the examined permeation properties.
  • sodium, creatinine, phosphate or vitamin B12 proves advantageous to determine the diffusive clearance of hollow fiber membrane.
  • these substances are particularly preferred, since they are low molecular weight and therefore representative of the intrinsic molecular motion for the diffusive mass transport.
  • the concentration of the test substances in the test liquid is chosen so that a good detectability is given.
  • NaCl is to be used as the test substance in concentrations of 30 to 100 g / l, more preferably 70 to 90 g / l in order to be able to determine reproducible measurement results by measuring the conductivity at the liquid outlet of the housing of the measuring device .
  • vitamin B12 is very well suited as a test substance, since vitamin B12 can be very well detected photometrically. Due to the higher molecular weight in comparison to NaCl, information about the pore size distribution of the hollow fiber membranes tested can additionally be obtained.
  • vitamin B12 is used as the test substance in concentrations of 100 to 3000 mg / l, preferably 200 to 2000 mg / l, preferably 400 to 600 mg / l.
  • the volume rate of the incoming second test liquid may be of importance for the process according to the invention.
  • the accuracy of the measurement is ensured if at the liquid outlet of the test device, a volume rate of 10 to 120 ml / min, preferably 40 to 100 ml / min, preferably 60 to 80 ml / min is present.
  • the packing density of the hollow-fiber membranes in the housing of the measuring device also influences the transmembrane pressure difference under flow conditions.
  • hollow fiber membrane bundles having a number of hollow fiber membranes of from 50 to 20,000 hollow fiber membrane can be successfully tested, provided that a packing density of 20 to 80% in the housing of the test device is present. Below the packing density of 80%, it was found that no significant transmembrane pressure difference occurs in the flow state of the test method. This also avoids or reduces the convective mass transport across the membrane wall, which is particularly important for the determination of diffusive clearance.
  • the invention relates to an apparatus with which the method according to at least one embodiment of the first aspect of the invention is executable.
  • the device consists of at least one reservoir for receiving at least one liquid, in particular the first test liquid and / or the second test liquid, a measuring device comprising a housing having a first end and a second end for receiving a hollow fiber membrane bundle, wherein the first end the housing has at least one liquid inlet and the second end of the housing has at least one liquid outlet,
  • connection device in particular pump means and fluid connections, for allowing at least one first test fluid and / or at least one second test fluid to flow from the at least one reservoir into the housing through the at least one fluid inlet at the first end of the housing,
  • a detector for detecting the concentration of the at least one test substance, at least one liquid outlet at the second end of the housing.
  • the invention relates to the use of a device according to the second aspect of the invention for carrying out a method according to the first aspect of the invention.
  • the invention relates to the production of hollow fiber membrane filter modules, wherein the inventive method according to the First aspect of the invention is used to produce hollow fiber membrane having a predetermined permeation property.
  • the method comprises the following steps:
  • Permeation properties in particular the clearance of the hollow fiber membranes according to an embodiment of the first aspect of the invention, (f) Use of the hollow fiber membrane bundles for the construction of filter modules if it is determined that the one or more permeation properties lie in the at least one range of values defined in step (a) ,
  • a range of values for a permeation property provided for the production of hollow fiber membranes is set.
  • Such ranges of values may be, for example, a specific range for the clearance of a particular test substance, eg NaCl.
  • Range of values is determined in advance in order to produce specific hollow-fiber membranes, which are suitable, for example, by their diffusive NaCl clearance for certain therapeutic procedures in dialysis.
  • At least one production parameter is determined in order to be able to produce corresponding hollow-fiber membranes.
  • the production parameters relate to those parameters which have an influence on the spinning process for producing the hollow-fiber membrane.
  • the production parameters include, for example, the composition of the spinning solution, the composition of the internal coagulant, the temperature of the annular die through which the spinning solution is extruded, the extrusion rate, or the height of the precipitating gap.
  • the variety of manufacturing parameters that affect the permeability property of hollow fiber membranes are described in the prior art.
  • the hollow fiber membranes produced subsequently in accordance with the given manufacturing parameters and according to a spinning process are then bundled and provided in the form of hollow-fiber membrane bundles for the further production of the hollow-fiber membrane filter modules.
  • a representative number of these hollow fiber membrane bundles are examined by the method of the present invention for determining one or more permeation properties according to an embodiment of the first aspect of the invention. It can thus be determined whether the one or more of the permeation properties lies within the predetermined range of values. In particular, it can thus be ascertained whether or not the hollow fiber membranes of the respective hollow-fiber membrane bundles are or are not in terms of, for example, clearance in the predetermined range of values.
  • the manufacturing process can be controlled in a timely manner with the aid of the method according to the invention.
  • it can be checked whether the hollow fiber membranes produced, for example, the predetermined Clearance range and whether the hollow-fiber membranes for the construction of hollow fiber membrane filter modules can be released.
  • the above manufacturing method is particularly suitable for the production of hollow fiber membranes, which are prepared based on the membrane materials polysulfone and polyvinylpyrrolidone.
  • the spinning solution used to make such hollow fiber membranes contains polysulfone (PSU) and polyvinylpyrrolidone (PVP), typically dissolved in polar aprotic solvents. Suitable solvents are, for example, N-methyl-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide or di-methyl-acetamide. It has been found that mixtures of polysulfone / polyvinylpyrrolidone spinning solutions are particularly difficult to exactly observe the permeation properties, in particular the diffusive clearance, of the hollow-fiber membranes produced, since they are very sensitive to fluctuations in the production parameters.
  • the present production process according to the invention has proven to be particularly advantageous for the production of PSU / PVP hollow-fiber membranes, since it offers the possibility of detecting the deviations caused by the change in the production parameters in the shortest possible time and adapting the production process accordingly.
  • FIG. 1 shows an apparatus for determining a permeation property of hollow-fiber membranes on a hollow-fiber membrane bundle.
  • the device shown consists of a reservoir with distilled water (1), which is controlled by a thermostat to a temperature of 25 ° C.
  • the test fluid is an aqueous solution of the test substances NaCl at a concentration of 90 g / l and vitamin B12 at a concentration of 500 mg / l.
  • a pump (3) With the help of a pump (3) either the water or the first test liquid can be transported.
  • the flow leads to a closure which is sealed with an O-ring and which is attached to the lower end of a sleeve-shaped housing (4).
  • the housing (4) in this case has the form of a sleeve, in which the hollow fiber membrane bundle (5) is introduced.
  • the cap has a 4mm center hole through which the fluid enters the sleeve and serves as a fluid inlet (6).
  • a hollow fiber membrane bundle is molded into the sleeve.
  • the total length of the sleeve is 330 mm in the present embodiment and is open at the top. According to the present embodiment of Figure 1, this upper end with an inner diameter of 54 mm is slightly wider than the rest of the sleeve, which has an inner diameter of 34 mm.
  • the hollow fiber membrane bundle itself is located in this narrower area and ends at its upper edge.
  • An approximately 1 mm wide and 10 mm high annular gap (7) was milled out of the sleeve in the present embodiment, to obtain a flow for the test liquid.
  • About 2 mm above is the liquid outlet (8) for sampling.
  • the hollow fiber membrane bundle to be examined is melted with the aid of an aluminum foil on a hot plate at about 300 ° C. on one side (5b). After cooling the bundle, the aluminum foil is peeled off and the bundle is molded into the sleeve-shaped housing (4) as shown in FIG.
  • the peristaltic pump is set to a flow rate of 70 ml / min and the housing (4) is first filled with the first test liquid.
  • the open end (5a) of the hollow fiber membrane bundle (5) is adjacent to the bore (6).
  • the delivery of the first test liquid to the delivery of the second test liquid is converted by means of the hose pump (3).
  • the second test liquid is distilled water.
  • distilled water now flows through the fluid inlet into the housing.
  • a sample of 10 ml is taken every minute with the beginning of the inflow of the second test liquid.
  • the measurement of the concentration can also take place continuously.
  • the vitamin B12 concentration is determined in each sample by means of a photometer.
  • the concentration of NaCl in the respective samples can be done by conductivity measurement.
  • the substance concentrations of the respective samples determined from Example 2 are plotted against the time according to FIG. According to the present example, the concentration profile of the test substances NaCl and vitamin B12 at the liquid outlet, by a sigmoid function according to equation 3:
  • the sigmoid function is mathematically approximated to the measured values by means of a software program, eg the program "Scilab", or the software program "Excel 2010".
  • the parameters Ci to C 3 can be optimized with the help of an "add-in” with the designation "Solver” in such a way that the least possible deviation square is created the solution approach "GRG nonlinear” leads to good results.
  • the value obtained for C 3 from Equation 3 is preferably used for the determination of diffusive clearance.
  • Example 4 Comparison with Conventional Clearance Measurement Using the Example of Vitamin B12 Clearance
  • dialyzers studied were dialyzers made by Fresenius Medical Care.
  • Equation 3 was approximated to the determined measurement curve.
  • the C 3 values obtained from the approximation of Equation 3 gave:
  • the plot of the clearance values against the determined C 3 values is shown in FIG. 3.
  • the plot shows a good correlation of the clearance values for vitamin B12 measured on the dialyzers and the C 3 values determined by the method according to the invention.
  • the correlation can in turn by a suitable mathematical function and are used as a calibration curve or calibration function for further investigations.
  • the traces of four hollow fiber membrane bundles F1 to F4 for vitamin B12 and sodium chloride are recorded.
  • the clearance values of the hollow fiber membranes were previously determined on corresponding dialyzers with identical hollow fiber membranes by known methods, e.g. determined according to the method of the standard DIN EN ISO 8637 2014:
  • the curve of the concentration curve over time can now be approximated with different functions. Different parameters are determined by regression or least-square adjustments, for example, using the Excel 2010 program. It has been shown that a linear regression can be sufficient:
  • the readings between two and six minutes were used to do a regression.
  • other measurement points can be selected. It is important that the same procedure is used between the creation of the calibration curve and the measurement for an unknown bundle.
  • the formulas of Equation 1 and 2 have the advantage that the coefficients A 2, B ⁇ and B2 simply "Excel 2010" can be determined by adding the appropriate trend line in the respective software program, for example.
  • a sigmoidal function describes an "S" curve and can typically be represented by Equation 3 as shown in Example 4.
  • FIGS. 4 to 6 show the concentration course recorded on the hollow-fiber membrane F1 and the approximate mathematical functions from which the parameters A2, B2, and C3 are determined. Overall, the parameters listed in Table 4 were determined for the hollow-fiber membrane bundles F1 to F4:
  • the corresponding calibration functions can be displayed. These can be used while maintaining the experimental and evaluation conditions to determine the clearance values of unknown hollow-fiber membranes. It has been shown in the examined hollow-fiber membrane bundles F1 to F4 that in particular the mathematical approximation of the measured concentration profile by a sigmoid function according to FIG. 6 is suitable for generating a calibration function.
  • FIG. 7 shows a calibration line which was generated on the basis of the determined C3 values of the hollow-fiber membrane bundles F1 to F4.

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bestimmung einer Permeationseigenschaft von Hohlfasermembranen, wobei die Permeationseigenschaft der Hohlfasermembran an einem Hohlfasermembranbündel bestimmt wird, das in ein Gehäuse eingebracht ist und an einem ersten Ende des Hohlfasermembranbündels endseitig offene Hohlfasermembranen und an einem zweiten Ende des Hohlfasermembranbündels endseitig verschlossen Hohlfasermembranen aufweist. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Bestimmung der Clearance, insbesondere der diffusiven Clearance von Hohlfasermembranen.

Description

Verfahren zur Bestimmung einer Permeationseigenschaft von
Hohlfasermembranen
Thema der Erfindung
[0001 ] Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bestimmung einer Permeationseigenschaft von Hohlfasermembranen. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren mit dem aus einer ermittelten Permeationseigenschaft die „Clearance" insbesondere die „diffusive Clearance" von Hohlfasermembranen bestimmt werden kann.
[0002] Darüber hinaus betrifft die Erfindung eine Vorrichtung zur Durchführung eines Verfahrens zur Bestimmung der Permeationseigenschaften von Hohlfasermembranen in einem Hohlfasermembranbündel, sowie deren Verwendung.
[0003] Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Hohlfasermembranbündeln aus Hohlfasermembranen mit vorbestimmten Permeationseigenschaften.
Hintergrund der Erfindung [0004] Hohlfasermembranen finden in der Aufreinigung von Flüssigkeiten weiträumig Verwendung. Insbesondere werden Hohlfasermembranen in der Medizintechnik für Wasseraufbereitung und Blutreinigung insbesondere in der Dialyse von nierenkranken Patienten eingesetzt. Entsprechende Hohlfasermembranen werden in Hohlfasermembranbündeln in Filtermodulen verbaut. Die Herstellung solcher Filtermodule zur Blutreinigung erfolgt mittlerweile im Massenproduktionsmaßstab.
[0005] Der Bau von Hohlfasermembran Filtermodulen und die Herstellung von Hohlfasermembranen für die Dialyse ist im Stand der Technik bekannt (Uhlenbusch- Körwer, Bonnie-Schorn, Grassmann, Vienken, „Understanding Membranes and Dialysers" Publisher: Pabst Science Publishers, 2004).
[0006] Die für die Blutreinigung verwendeten Hohlfasermembranen bestehen häufig aus Polysulfon (PSU) und Polyvinylpyrrolidon (PVP) und werden in der Regel einem sogenannten dry-wet Spinnverfahren hergestellt. In solchen Verfahren wird eine Spinnlösung, die die Polymere PSU und PVP und ein Lösungsmittel enthält, durch eine Ringspaltdüse zu einem hohlen Spinnfaden extrudiert. Der Spinnfaden wird zunächst senkrecht durch einen Luftraum, den sogenannten Fällspalt geführt. In das Lumen des Spinnfadens wird mit der Extrusion zum Spinnfaden gleichzeitig ein Koagulationsmedium extrudiert, das einen Koagulationsprozess in der Spinnmasse des Spinnfadens beginnt. Bei der Koagulation kommt es zu einer Phaseninversion, so dass sich innerhalb des Spinnfaden sogenannte Sol und Gel Phasen bilden. Der Spinnfaden wird nach Durchlaufen des Fällspalts in ein Fällbad eingeleitet, in dem der Faden vollständig zur Fällung gebracht wird und sich die feste Hohlfasermembranstruktur ausbildet. Anschließend durchläuft die erhaltene Hohlfasermembran mehrere Spülbäder und Trocknungszonen. Je nach voreingestellten Spinnbedingungen erhält man Hohlfasermembranen mit unterschiedlicher Porenstruktur. Der Begriff „PSU" wird im Rahmen dieser Anmeldung als generischer Begriff für alle Polymere verstanden, die Sulfongruppen enthalten wie beispielsweise auch Polyethersulfon und Polyphenylsulfon und Copolymere umfassend diese Polymere.
[0007] Im Allgemeinen wird in einer Produktionsanlage eine Vielzahl von Hohlfasermembranen gleichzeitig und parallel extrudiert, so dass die nach Durchlaufen der Produktionsanlage erhaltenen Hohlfasermembranfasern als Fadenschar oder Faserbündel zusammengefasst werden können und von einer Haspel aufgenommen werden.
[0008] Der Herstellprozess von Hohlfasermembranen ist ein kontinuierlicher Prozess, der in den Produktionsstätten im Dreischicht Betrieb betrieben wird. Es ist daher fortlaufend notwendig die Qualität der hergestellten Fasern zu überwachen, um größere Fehlproduktionen zu vermeiden. Daher wird laufend geprüft, ob die Eigenschaften der hergestellten Hohlfasermembran im spezifizierten Bereich liegen und der Produktionsprozess nach den voreingestellten Bedingungen abläuft.
[0009] Je nach Prozessbedingungen können unterschiedliche Hohlfasermembranen mit unterschiedlichen Permeationseigenschaften, beispielsweise sogenannte„high flux" oder „low flux" Hohlfasermembranen erhalten werden. Entsprechende Hohlfasermembranen unterscheiden sich durch ihr Trennverhalten und eignen sich dadurch, z.B. in der Dialyse von nierenkranken Patienten, für unterschiedliche therapeutische Verfahren. Zur Ermittlung der Permeationseigenschaften von Hohlfasermembranen war es bislang notwendig, aus den hergestellten Hohlfasermembranbündeln Filtermodule zu bauen, an denen dann erst die Trenneigenschaften der Membran gemäß eines Testverfahrens, z.B. nach DIN/ EN/ ISO 8637:2014, festgestellt werden konnten.
[0010] Für den Bau von Filtermodulen müssen die Hohlfasermembranbündel in ein Filtergehäuse eingeformt werden und endseitig vergossen werden. Der Verguss des Hohlfasermembranbündels an den Faserenden erfolgt mit Hilfe von aushärtbaren Harzmassen, insbesondere mit Polyurethan. Das Vergießen selbst und die Aushärtung sind zeitaufwendige Verfahrensschritte. Der Bau von Filtermodulen und die folgenden Analysen an den Filtern in den Produktionslaboren können bis zu mehrere Stunden in Anspruch nehmen. Während dieser Zeit läuft die Produktion der Hohlfasermembranen weiter. Im Zweifelsfall kann es vorkommen, dass die Analysenergebnisse nach einigen Stunden ergeben, dass die Spezifikationen der hergestellten Hohlfasermembran nicht mehr eingehalten werden, so dass das Produktionsergebnis mehrerer Stunden verworfen werden muss.
[001 1 ] Ergeben die Analyseergebnisse dagegen, dass die hergestellten Hohlfasermembranen die Spezifikationen erfüllen, so kann das entsprechende Produktionsergebnis an Hohlfasermembranen weiter zu entsprechenden Filtermodulen verarbeitet werden.
[0012] Wie vorab erwähnt, werden derartige Hohlfasermembran- Filtermodule für die Blutreinigung von nierenkranken Patienten verwendet. Die Blutreinigung nierenkranker Patienten basiert auf dem Prinzip des transmembranen Stoffaustausches. Dabei wird Blut im entlang dem inneren Hohlraum der Hohlfasermembranen, auch Lumen genannt, geführt, während an der Außenseite eine entsprechende Dialysierflüssigkeit geströmt wird. Die Strömungsrichtung der Flüssigkeiten ist dabei entgegengesetzt, so dass eine Filtration im Gegenstromprinzip einsetzt.
[0013] Gemäß den Filtrationsbedingungen in der Blutbehandlung von nierenkranken Patienten werden aus dem Blut unerwünschte Metaboliten wie z.B. Harnstoff, Kreatinin, ß2-Mikroglobulin, lnterleukin-6, Phosphat entfernt, indem diese durch die Membranwand hindurch permeieren und von der Dialysierflüssigkeit aufgenommen werden. Ebenso können auch gelöste Bestandteile der Dialysierflüssigkeit durch die Membranwand hindurch auf die Blutseite permeieren. Die Dialysierflüssigkeit wird als wässrige physiologische Lösung bereitgestellt, die Elektrolyte (z.B. Na+, K+, Mg2+, Ca2+, CI"), Glukose und einem Puffer (z.B. NaHC03) enthalten. [0014] Grundsätzlich kann der transmembrane Stoffaustausch in dem geschilderten Prinzip der Blutreinigung auf zwei Arten erfolgen, konvektiv und diffusiv.
[0015] Beim konvektiven Stofftransport permeiert Flüssigkeit und darin befindliche Substanzen gemäß eines transmembranen Druckgradienten durch die Membran. Beim diffusiven Stofftransport erfolgt die Permeation von Substanzen durch die Membran aufgrund der molekularen Eigenbewegung der gelösten Substanzen und einem Konzentrationsgefälle, das über die Membranwand hinweg besteht.
[0016] Je nach Art der Hohlfasermembran, bzw. der Porengröße der Hohlfasermembran und der eingestellten Strömungsrate von Blut und Dialysat kann der Filtrationsprozess nach der einen oder anderen Art erfolgen. Werden z.B. für die Blutbehandlung in einem Hämofiltrations- oder Hämodiafiltrationsverfahren Hohlfasermembranen mit relativ großen Poren verwendet und/ oder werden hohe Strömungsraten der beiden Flüssigkeitsströme, Blut und Dialysat, voreingestellt, so erfolgt ein Teil der Filtration konvektiv.
[0017] Erfolgt die Blutbehandlung dagegen im Rahmen einer einfachen Dialyse, so werden Membranen mit kleineren Poren verwendet und der Strofftransport erfolgt diffusiv. Unter diesen Bedingungen permeieren vor allem niedermolekulare Substanzen, wie zum Beispiel Harnstoff, Elektrolyte, Kreatinin und Phosphat.
[0018] Die Abtrennung von schädlichen Plasmaproteinen im Blut von nierenkranken Patienten, kann dagegen nur in therapeutischen Verfahren erreicht werden, in denen ein konvektiver Stofftransport ermöglicht wird. Solche Plasmaproteine liegen im sogenannten Mittelmolekularbereich. Bekannte Proteine im Mittelmolekularbereich sind ß-2 Mikroglobulin und lnterleukin-6. [0019] Die Abtrennleistung, mit der schädliche Metaboliten bei der Blutreinigung durch Hohlfasermembranen entfernt werden, wird als Clearance bezeichnet. Methoden zur Bestimmung der Clearance von Hohlfasermembranen sind im Stand der Technik bekannt. So wird etwa in der Norm DIN/ EN/ ISO 8637:2014 ein standardisiertes Verfahren zur Ermittlung der Clearance beschrieben.
[0020] In der Produktion von Hohlfasermembranen ist die Spezifikation, insbesondere die Spezifikation zur Clearance, weiter insbesondere die Spezifikation der diffusiven Clearance einer Hohlfasermembran wichtig, um den Produktionsprozess überwachen zu können.
[0021 ] Aus dem Stand der Technik ist das in der WO 2013/03461 1 beschriebene Verfahren zur Bestimmung einer Permeationseigenschaft von Hohlfasermembranen bekannt. Auf S. 18 der WO 2013/03461 1 A1 wird ein Verfahren zur Bestimmung der hydraulischen Permeabilität an einem Hohlfasermembranbündel beschrieben.
Aufgabe der Erfindung
[0022] Es hat sich gezeigt, dass bisherige Methoden zur Qualitätsüberwachung in der Produktion von Hohlfasermembranen verbesserungswürdig sind. Es war daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung ein vereinfachtes Verfahren zur Bestimmung einer Permeationseigenschaft, insbesondere der Clearance, weiter insbesondere der diffusiven Clearance von Hohlfasermembranen bereitzustellen.
[0023] Ein weiteres Ziel der Erfindung war es, eine Vorrichtung bereitzustellen unter deren Verwendung Hohlfasermembranbündel untersucht werden können und die diffusive Clearance der Hohlfasermembranen bestimmt werden kann.
[0024] Ein weiteres Ziel der Erfindung war es zudem ein Herstellverfahren von Hohlfasermembranen bereitzustellen, dass es ermöglicht, Hohlfasermembranen innerhalb eines Produktionsverfahrens so herzustellen, dass vor der Herstellung für die herzustellenden Hohlfasermembranen festgelegte Wertebereich mindestens einer Permeationseigenschaft, insbesondere der Clearance, weiter insbesondere der diffusiven Clearance, eingehalten werden können.
Definitionen und Zusammenfassung der Erfindung
[0025] In einem ersten Aspekt der Erfindung wurde überraschenderweise gefunden, dass die genannten Probleme zur Bestimmung einer Permeationseigenschaft durch Bereitstellung eines Verfahrens nach Anspruch 1 gelöst werden können. Die Ansprüche 2 bis 12 stellen bevorzugte Ausführungen der Erfindung gemäß dem ersten Aspekt da.
[0026] Weiterhin wurde in einem zweiten Aspekt der Erfindung gefunden, dass die beschriebenen Probleme durch eine Vorrichtung nach Anspruch 13 gelöst werden können.
[0027] In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zu Herstellung von Hohlfasermembran Filtermodulen nach den Ansprüchen 15 bis 17 unter Verwendung eines Verfahrens nach den Ansprüchen 1 bis 12.
[0028] Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird unter dem Begriff einer „Permeationseigenschaft" einer Membran die Charakteristik eines transmembranen Stoffübergangs bezeichnet, die mit einer Permeation eines Stoffes durch eine Membranwand im Zusammenhang steht. Eine Permeationseigenschaft einer Membran gibt Auskunft über die Porenstruktur der Membran und wird als Maß verstanden, mit der eine Membran hinsichtlich ihrer porösen Struktur charakterisiert werden kann. Eine durch den transmembranen Stoffübergang beobachtete Permeation wird im Allgemeinen in Relation weiterer Größen betrachtet. Insbesondere wird im Sinne der vorliegenden Erfindung unter dem Begriff auch verstanden, wieviel von einer Substanz pro Zeiteinheit aus einer Flüssigkeit durch Permeation abgetrennt werden kann. Bezogen auf die Ausgangskonzentration der Substanz gibt dieser Permeationswert die„Clearance" an. In diesem Sinne wird die Clearance als eine die Membran beschreibende Permeationseigenschaft verstanden.
[0029] Zur Herstellung von Hohlfasermembran-Filtermodulen werden nach Methoden des Standes der Technik Hohlfasermembranbündel in ein Gehäuse eines Filtermoduls eingeformt und endseitig mit einem Gießharz im Gehäuse vergossen. Der endseitige Zwischenraum zwischen den Fasern wird dabei mit dem Gießharz befüllt, so dass endseitig keine Flüssigkeit den Zwischenraum zwischen den Fasern durchdringen kann. Zunächst sind auch die Lumen der Hohlfasermembranen an den Enden verschlossen. Die Lumen der Hohlfasermembranen werden wieder freigelegt, indem endseitig ein Teil des Vergusses abgetrennt wird. Für die Bestimmung einer Permeationseigenschaft, insbesondere des Ultrafiltrationskoeffizienten kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren auf einen endseitigen Verguss des Hohlfasermembranbündel und den Bau des Hohlfasermembran-Filtermoduls verzichtet werden. Im Rahmen der Erfindung müssen die Hohlfasermembranen lediglich an einer Seite endseitig verschlossen werden und in ein Gehäuse eingebracht werden, um vermessen zu werden. Das Einbetten der Hohlfasermembranen in einen Harzverguss ist dagegen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren überflüssig.
[0030] Im Sinne der Erfindung wird unter dem Begriff „Einformen" ein Prozess verstanden bei dem ein Hohlfasermembranbündel in ein Gehäuse eingebracht wird. Ein Hohlfasermembranbündel ist deformierbar und kann dabei unter Kompression in das Gehäuse eingebracht werden, so dass das Bündel im Inneren des Gehäuses unter Spannung steht und eine Kraft auf die Innenfläche der Gehäuse ausübt. Entsprechend kann unter dem Begriff„Einbringen" damit auch ein Prozess verstanden werden, bei dem ein komprimiertes Hohlfasermembranbündel so in ein Gehäuse eingebracht wird, dass das Hohlfasermembranbündel entsprechend seiner Spannung bestrebt ist sich auszudehnen und dabei den inneren Raum des Gehäuses vollständig mit Hohlfasermembranen auszufüllen. Im Sinne der vorliegenden Anmeldung wird das Einbringen eines Hohlfasermembranbündels in ein Gehäuse unter Kompressionsspannung des Hohlfasermembranbündels, so dass die Hohlfasermembranen den Raum des Gehäuses weitgehend ausfüllen auch als ein „Einformen" des Hohlfasermembranbündels in das Gehäuse bezeichnet. [0031] Der Zusammenschluss einer Vielzahl der Hohlfasermembranen zu einem Hohlfasermembranbündel ergibt eine Packung von Hohlfasermembranen, in der die Hohlfasermembranen in einer durch die Packung vorgegebenen Dichte aneinander anliegen. Hohlfasermembranbündel bilden in einer derartigen Packung als Hohlfasermembranbündel eine Widerstandskraft aus. Dies bedeutet, dass ein Hohlfasermembranbündel, komprimierbar ist und bei Kompression eine Rückstellkraft aufbaut. Komprimierte Hohlfasermembranbündel sind bestrebt in einen entspannten Zustand zurückzukehren. Die Rückstellkraft steht insbesondere auch mit einer Wellenprägung der Hohlfasermembranen im Zusammenhang, die in der Herstellung von Hohlfasermembranen angewendet wird. Entsprechende Verfahren zur Herstellung von Hohlfasermembranen und Hohlfasermembranbündel sind aus dem Stand der Technik beispielsweise aus DE 100 07 327 A1 bekannt.
[0032] Im Sinne der vorliegenden Anmeldung ist unter dem Begriff „Prüfflüssigkeit" eine Flüssigkeit zu verstehen, mit der eine Membran hinsichtlich einer Permeationseigenschaft untersucht werden kann. Solche Prüfflüssigkeiten können z.B. wässrige Lösungen oder reines Wasser sein, insbesondere aber auch Blutplasma oder Blut. Die Prüfflüssigkeit zeichnet sich dadurch aus, dass sie membrangängig ist, oder dass wenigstens ein Teil der Prüfflüssigkeit membrangängig ist. Unter dem Begriff „membrangängig" ist im Sinne der vorliegenden Anmeldung zu verstehen, dass die Prüfflüssigkeit, bzw. ein Teil der Prüfflüssigkeit vom Lumen der Hohlfasermembran durch die Membranwand hindurch in die äußere Umgebung der Hohlfasermembran permeieren kann. [0033] Im Sinne der Anmeldung wird unter dem Begriff „Prüfsubstanz" eine Substanz verstanden, die ein Bestandteil einer Prüfflüssigkeit ist. Insbesondere können Prüfsubstanzen gelöste Bestandteile einer Prüfflüssigkeit darstellen, z.B. Salze oder wasserlösliche Verbindungen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
[0034] Überraschenderweise wurde gemäß eines ersten Aspekts der Erfindung gefunden, dass sich die vorab genannte Aufgabe durch ein neues Verfahren zur Bestimmung einer Permeationseigenschaft von Hohlfasermembranen erreichen lässt.
[0035] Das erfindungsgemäße Verfahren zur Bestimmung wenigstens einer Permeationseigenschaft, insbesondere der Clearance von Hohlfasermembranen, weist die folgenden Schritte auf:
(a) Bereitstellen eines Hohlfasermembranbündels, aufweisend eine Vielzahl von
Hohlfasermembranen mit einem ersten Ende und einem zweiten Ende, wobei die Lumen der Hohlfasermembranen an dem ersten Ende des
Hohlfasermembranbündels endseitig offen, insbesondere flüssigkeitsdurchlässig und an dem zweiten Ende des Hohlfasermembranbündels endseitig
verschlossen, insbesondere flüssigkeitsdicht ausgestaltet sind
(b) Bereitstellen eines Gehäuses zur Aufnahme des Hohlfasermembranbündels
aufweisend ein erstes Ende und ein zweites Ende, wobei das erste Ende mindestens einen Flüssigkeitseinlass aufweist (c) Einbringen des Hohlfaserbündels in das Gehäuse wobei das erste Ende des
Hohlfaserbündels mit dem endseitig offenen Lumen der Hohlfasermembranen zu dem zumindest einen Flüssigkeitseinlass am ersten Ende des Gehäuses ausgerichtet ist
(d) Bestimmen einer Permeationseigenschaft der Hohlfasermembranen [0036] Es hat sich gezeigt, dass es mit Hilfe der angegebenen Verfahrensschritte möglich ist, Permeationseigenschaften von Hohlfasermembranen zu bestimmen, ohne dass zuvor Hohlfasermembran- Filtermodule aus den Hohlfasermembranbündeln hergestellt werden müssen. Es entfällt so der Aufwand, der für die Herstellung der Prüffiltermodule bereitzustellen ist. Die Bestimmung der Permeationseigenschaft der Hohlfasermembran wird durchgeführt, ohne vorher einen Verguss des Hohlfasermembranbündels durchzuführen.
[0037] In einer Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Verfahren die folgenden Schritten:
Bereitstellen eines Hohlfasermembranbündels, aufweisend eine Vielzahl von Hohlfasermembranen mit einem ersten Ende und einem zweiten Ende, wobei die Öffnungen der Lumen der Hohlfasermembranen an dem ersten Ende des Hohlfasermembranbündels endseitig offen, insbesondere flüssigkeitsdicht, und an dem zweiten Ende des Hohlfasermembranbündels endseitig verschlossen, insbesondere flüssigkeitsdicht, sind,
Bereitstellen eines Gehäuses zur Aufnahme des Hohlfasermembranbündels, aufweisend ein erstes Ende und ein zweites Ende, wobei das erste Ende des Gehäuses mindestens einen Flüssigkeitseinlass und das zweite Ende des Gehäuses mindestens einen Flüssigkeitsauslass aufweist,
(c) Einbringen des Hohlfasermembranbündels in das Gehäuse, wobei das erste Ende des Hohlfasermembranbündels mit den endseitig offenen Lumen der
Hohlfasermembranen zum zumindest einen Flüssigkeitseinlass ausgerichtet ist und das zweite Ende des Hohlfasermembranbündels mit den endseitig verschlossenen Lumen der Hohlfasermembranen zum zumindest einen Flüssigkeitsauslass gerichtet ist,
(d) Bereitstellen einer ersten Prüfflüssigkeit und einer zweiten Prüfflüssigkeit, wobei zumindest die erste Prüfflüssigkeit oder die zweite Prüfflüssigkeit zumindest eine Prüfsubstanz aufweist und die zweite Prüfflüssigkeit von der ersten Prüfflüssigkeit verschieden ist, insbesondere zumindest in der Konzentration der zumindest einen Prüfsubstanz von der ersten Prüfflüssigkeit verschieden ist, (e) Befüllen des Gehäuses und/ oder des Hohlfasermembranbündels durch
Zuleiten der ersten Prüfflüssigkeit durch den zumindest einen Flüssigkeitseinlass am ersten Ende des Gehäuses in das Innere des Gehäuses und/ oder des Hohlfasermembranbündels, (f) Zuströmen einer zweiten Prüfflüssigkeit durch wenigstens einen
Flüssigkeitseinlass am ersten Ende des Gehäuses in des Innere des Gehäuses und/ oder des Hohlfasermembranbündels, beziehungsweise der Hohlfasermembranen, (g) Messen der Konzentration der wenigstens einen Prüfsubstanz, an wenigstens einem Flüssigkeitsauslass des Gehäuses, während die zweite Prüfflüssigkeit durch wenigstens einen Flüssigkeitseinlass in das Gehäuse und oder des Hohlfasermembranbündels strömt. [0038] Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, dass die Clearance, insbesondere die diffusive Clearance, der Hohlfasermembranen schnell und zuverlässig bestimmt werden kann. Dies hat insbesondere in Prozessen zur Herstellung von Hohlfasermembranen den Vorteil den Herstellprozess anhand der erhaltenen Clearance Werte zeitnah steuern zu können. Dadurch können größere Fehlproduktionen vermieden werden.
[0039] In einer weiteren Ausführungsform besteht das erfindungsgemäße Verfahren aus den folgenden Schritten: (a) Bereitstellen eines Hohlfasermembranbündels, aufweisend eine Vielzahl von
Hohlfasermembranen mit einem ersten Ende und einem zweiten Ende, wobei die Öffnungen der Lumen der Hohlfasermembranen an dem ersten Ende des Hohlfasermembranbündels endseitig offen, insbesondere flüssigkeitsdurchlässig, und an dem zweiten Ende des Hohlfasermembranbündels endseitig verschlossen, insbesondere flüssigkeitsdicht, sind
(b) Bereitstellen eines Gehäuses zur Aufnahme des Hohlfasermembranbündels, aufweisend ein erstes Ende und ein zweites Ende, wobei das erste Ende des Gehäuses mindestens einen Flüssigkeitseinlass und das zweite Ende des Gehäuses mindestens einen Flüssigkeitsauslass aufweist,
(c) Einbringen des Hohlfasermembranbündels in das Gehäuse, wobei das erste Ende des Hohlfasermembranbündels mit den endseitig offenen Lumen der Hohlfasermembranen zum zumindest einen Flüssigkeitseinlass ausgerichtet ist und das zweite Ende des Hohlfasermembranbündels mit den endseitig verschlossenen Lumen der Hohlfasermembranen zum zumindest einen Flüssigkeitsauslass gerichtet ist,
(d) Bereitstellen einer ersten Prüfflüssigkeit und einer zweiten Prüfflüssigkeit, wobei zumindest die erste Prüfflüssigkeit oder die zweite Prüfflüssigkeit eine Prüfsubstanz aufweist und die zweite Prüfflüssigkeit von der ersten Prüfflüssigkeit verschieden ist, insbesondere zumindest in der Konzentration der zumindest einen Prüfsubstanz von der ersten Prüfflüssigkeit verschieden ist,
(e) Befüllen des Gehäuses und/ oder des Hohlfasermembranbündels durch Zuleiten der ersten Prüfflüssigkeit durch den zumindest einen Flüssigkeitseinlass am ersten Ende des Gehäuses in das Innere des Gehäuses und/ oder des Hohlfasermembranbündels, beziehungsweise der Hohlfasermembranen,
(f) Zuströmen einer zweiten Prüfflüssigkeit durch wenigstens einen Flüssigkeitseinlass am ersten Ende des Gehäuses in des Innere des Gehäuses und/ oder des Hohlfasermembranbündels, (g) Messen der Konzentration der wenigstens einen Prüfsubstanz, an wenigstens einem Flüssigkeitsauslass des Gehäuses, während die zweite Prüfflüssigkeit durch wenigstens einen Flüssigkeitseinlass in das Gehäuse und oder des Hohlfasermembranbündels strömt.
[0040] In einem ersten Schritt der erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Hohlfasermembranbündels bereitgestellt, aufweisend eine Vielzahl von Hohlfasermembranen mit einem ersten Ende und einem zweiten Ende, wobei die Öffnungen der Lumen der Hohlfasermembranen an dem ersten Ende des Hohlfasermembranbündels endseitig offen, insbesondere flüssigkeitsdurchlässig, und an dem zweiten Ende des Hohlfasermembranbündels endseitig verschlossen, insbesondere flüssigkeitsdicht ausgestaltet sind.
[0041 ] Unter dem Begriff „Hohlfasermembranbündef' ist im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein Bündel aus einer Vielzahl von Hohlfasermembranen zu verstehen. Eine „Hohlfasermembran" weist eine kapillarartige Struktur auf. Insbesondere ist die Hohlfasermembran eine Membran in Form von hohlen Fäden, die aus einem porösen Material bestehen und einen im Wesentlichen kreisförmigen Durchmesser aufweist. Die Wandstärken von solchen Hohlfasermembranen, die für die Dialyse vorgesehen sind können, je nach Membranmaterial 10 bis 100 μηι betragen. Gängige Lumendurchmesser derartiger Hohlfasermembranen liegen zwischen 150μηι bis 250μηι, insbesondere zwischen 180μηι und 220μηι, die Faserlänge liegt im Bereich von 150μηι bis 300 mm, insbesondere zwischen 250mm und 300mm. Der Hohlraum von Hohlfasermembranen kann dabei von Flüssigkeiten durchspült werden. Insbesondere ist vorgesehen an Hohlfasermembranen Stofftrennung vorzunehmen, die durch Ausnutzung einer Permeation von Stoffen durch einen transmembranen Stoffübergang von der Außenseite zum inneren Hohlraum, oder vom inneren Hohlraum zur Außenseite der Hohlfasermembran erfolgen. Derartige Hohlfasermembranen finden typischerweise in der therapeutischen Blutbehandlung Anwendung
[0042] Das Material der Hohlfasermembranen kann ausgewählt werden aus Polymeren, vorzugsweise aus Polysulfon, Polyethersufon, Polyvinylpyrollidon, Polypropylen, Polyacrylnitril, Polyamid, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenether, Zellulose, Zelluloseregenerat, Celluloseacetat oder Mischungen davon. Besonders bevorzugt sind Hohlfasermembranen, die ein hydrophobes Polymermaterial, wie z.B. Polysulfon oder Polyethersulfon und ein hydrophiles Polymermaterial, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon aufweisen, insbesondere daraus bestehen. Die Hohlfasermembran weist eine Vielzahl von Poren auf, welche dazu dienen einen Stoffaustausch zwischen dem Inneren der Hohlfasermembran und der die Hohlfasermembran umgebenden Umgebung zu ermöglichen. Das hohle Innere der Hohlfasermembran wird „Lumen" genannt. Das Hohlfasermembranbündel, welches im Sinne der vorliegenden Erfindung Anwendung findet ist nicht vergossen, d.h. die Enden des , Hohlfasermembranbündels sind nicht in eine Kunststoffmatrix eingebettet.
[0043] Im Sinne der vorliegenden Anmeldung ist unter dem Begriff „Lumen" ein zusammenhängender Hohlraum, der sich im Inneren von Hohlfasermembran der Länge nach erstreckt zu verstehen. Das Lumen von Hohlfasermembranen ist umgeben von der porösen Membranwand, so dass Flüssigkeiten, die durch das Innere des Lumens geführt werden, entlang der Hohlfasermembran mit der Membranwand in Stoffaustauschkontakt stehen und ein transmembraner Stoffübergang beobachtet werden kann. Die Öffnungen der Lumen an den Faserenden bilden dabei Zugänge um Fluide, insbesondere Flüssigkeiten durch das Faserinnere strömen zu lassen. Die Lumen können z.B. durch Wärmeeinwirkung endseitig verschlossen werden, insbesondere können die Lumen so verschlossen werden, dass ein jeweiliges Ende der Hohlfasermembran fluid-, insbesondere flüssigkeitsdicht ist.
[0044] Beim Zusammenschluss mehrerer Hohlfasermembranen zu einem Hohlfasermembranbündel entstehen zwischen den einzelnen Hohlfasermembranen Zwischenräume, durch die ebenfalls Flüssigkeiten und/oder Gase geleitet werden können. Ein Hohlfasermembranbündel weist vorzugsweise mindestens 50 bis 20000 Hohlfasermembranen auf. Typische Durchmesser von Hohlfasermembranbündel liegen im Bereich von 15 mm bis 50 mm. Das Hohlfasermembranbündel welches im erfindungsgemäßen Verfahren Anwendung findet, ist nicht vergossen, d.h. die Enden des Hohlfasermembranbündels sind nicht in einem Gießharz vergossen. [0045] Das Hohlfasermembranbündel weist ein erstes Ende und ein zweites Ende auf, wobei das erste Ende vom zweiten Ende verschieden ist. Das erste Ende des Hohlfasermembranbündels weist offene Hohlfasermembranen auf. Insbesondere sind die Öffnungen der Lumen der Hohlfasermembranen an dem ersten Ende des Hohlfasermembranbündels endseitig offen. Dadurch können Flüssigkeiten und/oder Gas aus dem Lumen in die Umgebung austreten oder aus der Umgebung in das Lumen eintreten.
[0046] Bei der Bestimmung einer Permeationseigenschaft gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren geht man von einem Hohlfasermembranbündel aus, das aus einer Vielzahl von Hohlfasermembranen besteht, deren Permeationseigenschaften, insbesondere die Clearance ermittelt werden sollen. Hohlfasermembranbündel werden aus den Produktionsverfahren des Standes der Technik erhalten und für die Produktion von Hohlfasermembran-Filtermodulen weiterverwendet. In einem ersten Schritt des Verfahrens werden die Öffnungen der Lumen der Hohlfasermembranen in dem Hohlfasermembranbündel an einem Ende verschlossen. Methoden zum Verschließen der Hohlfasermembranen an einem Ende des Hohlfasermembranbündels sind im Stand der Technik bekannt. Die Hohlfasern können durch Wärmeeinwirkung, z.B. über Wärmestrahlung oder Wärmekontakt, durch Verfüllung mit Wachsen oder Kunststoffen, oder über Laserstrahlung verschlossen werden. Vorliegend ist ein Wärmekontaktverfahren an einer Aluminiumfolie bevorzugt. In diesem Zusammenhang bedeutet verschlossen, dass die Faserenden flüssigkeitsdicht sind, so dass keine Flüssigkeit in das Lumen der Faser über das Faserende eintreten, oder austreten kann. [0047] Anschließend wird das Hohlfasermembranbündel mit den an dem zweiten Ende endseitig verschlossenen Hohlfasermembranen und an dem ersten Ende endseitig offenen Hohlfasermembranen in ein längliches, vorzugsweise vertikal aufgestelltes Gehäuse eingeformt. Unter dem Begriff „Gehäuse" ist im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein Hohlkörper, der für die Aufnahme einer Vielzahl von Hohlfasermembranen vorgesehen ist, zu verstehen. Wird ein Hohlfasermembranbündel bestehend aus einer Vielzahl von Hohlfasermembranen in ein Gehäuse eingebracht so verbleibt ein Raum im Gehäuse, zwischen den Hohlfasermembranen und zwischen Gehäuseinnenwand und Außenseite der Hohlfasermembranen, der von Flüssigkeiten durchströmt werden kann. Geeignete Gehäuse können eine längliche Ausdehnung aufweisen, so dass eine Erstreckungsachse eines Gehäuses länger ist als eine zweite und dritte Erstreckungsachse und damit als Längsachse des Gehäuses bezeichnet werden kann. Entsprechend der Längsausdehnung eines vorgesehenen Gehäuses kann dieses in bevorzugten Ausrichtungen, vertikal und horizontal verwendet werden.
[0048] In einer bevorzugten Form ist ein entsprechendes Gehäuse zylindrisch, z.B. als Hülse ausgestaltet. Entsprechende hülsenförmige Gehäuse können an wenigsten einem der Enden offen sein, so dass ein Hohlfasermembranbündel in die Hülse eingebracht werden kann. Anschließend kann das Gehäuse mit entsprechenden Endkappen oder Anschlussstücken verschlossen oder kombiniert werden. Entsprechende Hülsen, die als Gehäuse für Hohlfasermembranbündel dienen sind aus dem Bau von Dialysatoren im Stand der Technik bekannt. Entsprechende Gehäuse bestehen vorzugsweise aus einem biegesteifen Kunststoffmaterial, wie z.B. Polykarbonat, Polypropylen oder Polyoxymethylen oder aus Metallen, wie z.B. Edelstahl oder Aluminium.
[0049] Die Packungsdichte des in das Gehäuse eingeformten Hohlfasermembranbündels beträgt vorzugsweise 20 bis 80%, bevorzugt 50 bis weniger als 65%. Das längliche Gehäuse weißt ein erstes Ende und ein zweites Ende auf, wobei das Gehäuse am ersten Ende weiter einen Flüssigkeitseinlass aufweist und am zweiten Ende einen Flüssigkeitsauslass. Die Anordnung des Hohlfasermembranbündels in dem Gehäuse ist dabei so, dass die endseitig offenen Hohlfasermembranen zum Flüssigkeitseinlass ausgerichtet sind, und die endseitig verschlossenen Hohlfasermembranen zum Flüssigkeitsauslass ausgerichtet sind.
[0050] In einem weiteren Schritt werden eine erste und eine zweite Prüfflüssigkeit bereitgestellt, wobei mindestens die erste Prüfflüssigkeit eine Prüfsubstanz enthält. Das Gehäuse wird mit der ersten Prüfflüssigkeit befüllt. Die Befüllung erfolgt so, dass vorhandene Luft aus den Poren der Hohlfasermembran, dem Raum zwischen den Hohlfasermembranen und dem Lumen der Hohlfasermembran verdrängt wird und aus dem Gehäuse ausgespült wird. Das Hohlfasermembranbündel wird dabei während der Befüllung von der ersten Prüfflüssigkeit vollständig überspült, so dass das Hohlfasermembranbündel vollständig von der ersten Prüfflüssigkeit umgeben ist. [0051 ] In Folge des Befüllens des Gehäuses, ist vorgesehen einen Überschuss der ersten Prüfflüssigkeit am Flüssigkeitsauslass des Gehäuses überströmen zu lassen. Vorzugsweise wird die Volumenrate der zuströmenden Prüfflüssigkeit so eingestellt, dass das Volumen des Gehäuses mit dem darin befindlichen Hohlfasermembranbündel zwischen 30 Sekunden und 5 Minuten einmal ausgetauscht wird. Insbesondere ist vorgesehen, die Prüfflüssigkeit mit einer Volumenrate von 20 bis 150 ml/min zuströmen zu lassen. [0052] Anschließend wird der Zustrom der ersten Prüfflüssigkeit gestoppt und eine zweite Prüfflüssigkeit zugeströmt. Die zweite Prüfflüssigkeit ist von der ersten Prüfflüssigkeit in wenigstens in der Konzentration der Prüfsubstanz von der ersten Prüfflüssigkeit verschieden ist. Vorzugsweise besteht die zweite Prüfflüssigkeit aus destilliertem Wasser. Während des Zustroms der zweiten Prüfflüssigkeit wird am Flüssigkeitsauslass des Gehäuses die Konzentration der Prüfsubstanz durch geeignete Messmittel gemessen. Bei den Messmitteln kann es sich um Detektoren handeln, die bezüglich der Prüfsubstanz ein konzentrationsabhängiges Signal liefern. Solche Detektoren können z.B. Leitfähigkeitsdetektoren, oder photometrische Detektoren sein. Weitere Detektoren sind im Stand der Technik hinlänglich bekannt.
[0053] Da die zweite Prüfflüssigkeit die Prüfsubstanz nicht, oder in einer anderen Konzentration enthält, wird in der ausströmenden Flüssigkeit am Flüssigkeitsauslass des Gehäuses eine Konzentration der Prüfsubstanz gemessen, die in der Regel von der Konzentration der Prüfsubstanz in der ersten Prüfflüssigkeit verschieden ist. Bevorzugt ist die Konzentration der Prüfsubstanz in der zweiten Prüfflüssigkeit in einer geringeren Konzentration als in der ersten Prüfflüssigkeit vorhanden, oder gar nicht vorhanden, so dass die beobachtbare Konzentration am Flüssigkeitsauslass des Gehäuses eine geringere Konzentration mit zunehmender Zuströmzeit der zweiten Flüssigkeit Zeit anzeigt.
[0054] Im letzteren Fall entsteht eine beobachtbare abnehmende Konzentration der Prüfsubstanz am Flüssigkeitsauslass, weil zum einen das Zwischenraumvolumen der Hohlfasermembranen durch die Zuströmende weitere Flüssigkeit von der Prüfflüssigkeit freigespült wird. Damit entsteht ein Konzentrationsgefälle der Prüfsubstanz zwischen dem Holfaserzwischenraum auf der einen Seite und dem Porenraum und der Lumenseite der Hohlfasermembranen auf der anderen Seite. Im weiteren Verlauf permeiert die Prüfsubstanz entsprechend dem Konzentrationsgefälle durch die Membranwand hindurch, um das Konzentrationsgefälle auszugleichen und wird von dem Strom der zweiten Prüfflüssigkeit zum Flüssigkeitsauslass gespült.
[0055] Es hat sich gezeigt, dass die durch die Messmittel ermittelte Konzentration, insbesondere der ermittelte Konzentrationsverlauf der Prüfsubstanz am Flüssigkeitsauslass, charakteristisch für das Permeationsverhalten der untersuchten Hohlfasermembran im Hohlfasermembranbündel ist. Daher können z.B. durch die Veränderung der Permeationseigenschaften von Hohlfasermembranen während eines Produktionsprozess der Hohlfasermembranen, Rückschlüsse auf die Qualität des Produktionsprozesses beziehungsweise der erhaltenen Hohlfasermembranen gemacht werden.
[0056] Für das erfindungsgemäße Verfahren ist es nicht, wie bisher üblich, notwendig, aus den Hohlfasermembranbündeln der Hohlfasermembranproduktion einzelne Prüffiltermodule anzufertigen um das Permeationsverhalten der Membran zu bestimmen. Es entfällt so der Aufwand der für die Herstellung der Prüffiltermodule bereitzustellen ist. Erfindungsgemäß muss das zu untersuchende Hohlfasermembranbündel lediglich einseitig verschlossen werden und es entfallen alle weiteren Schritte zur Herstellung eines gebrauchsfertigen Prüffiltermoduls.
[0057] In diesem Zusammenhang wird unter Prüffiltermodul ein Filtermodul verstanden, dass dem Aufbau von Dialysatoren gleicht, aber ausschließlich für die Bestimmung der Permeationseigenschaften der hergestellten Hohlfasermembranbündel verwendet wird und anschließend entsorgt wird. Zur Herstellung der Prüffiltermodule müssen die üblichen Herstellschritte des Filterbaus durchlaufen werden. Das heißt, die Hohlfasermembranbündel werden in das Gehäuse der Prüffiltermodule eingeformt und werden endseitig mit einem Gießharz in dem Gehäuse vergossen, was nachteilig ist. [0058] Weiterhin ist ein Effekt der Erfindung gemäß des ersten Aspekts darin zu sehen, dass die Hohlfasermembranen innerhalb kurzer Zeit, d.h. innerhalb weniger Minuten nach ihrer Herstellung hinsichtlich einer ihrer Permeationseigenschaft untersucht werden können. Untersuchungen nach bisherigen Methoden, die den Bau kompletter Prüffiltermodule verlangen, nehmen wenigstens eine Zeitdauer von 3 Stunden in Anspruch. Während dieses Zeitraums kann es bereits zu einer großen Ausschussproduktion kommen, die sich mit dem erfindungsgemäßen Verfahren vermeiden lassen. [0059] Gemäß einer Ausführung des ersten Aspekts der Erfindung wurde gefunden, dass sich durch geeignete Auswertung der erhaltenen Messergebnisse die Clearance, insbesondere die diffusive Clearance anhand einer Prüfsubstanz bestimmen lässt. Die Clearance, insbesondere die diffusive Clearance wird als eine charakteristische Permeationseigenschaft einer Hohlfasermembran angesehen. In der Produktion von Hohlfasermembranen dient die ermittelte Clearance und die ermittelte diffusive Clearance damit auch als Maß dafür, ob der Produktionsprozess nach vorgegebenen Prozessparametern abläuft, oder ob der Produktionsprozess gegebenenfalls unbemerkt von der Vorgabe der Prozessparameter abweicht. [0060] Zur Bestimmung der Clearance, insbesondere der diffusiven Clearance, wird, wie vorab beschrieben, mehrfach oder kontinuierlich die Konzentration der Prüfsubstanz an wenigstens einem Flüssigkeitsauslass des Gehäuses während des Zuströmens der zweiten Prüfflüssigkeit in das Gehäuse, in Abhängigkeit von der Zeit gemessen. Aus den erhaltenen Messwerten oder dem Messwerteverlauf wird ein Konzentrationsverlauf der Prüfsubstanz am Flüssigkeitsauslass aufgenommen. Bevorzugt weist die zweite Prüfflüssigkeit entweder keine Prüfsubstanz auf, oder die Prüfsubstanz ist in der zweiten Prüfflüssigkeit in einer geringeren Konzentration vorhanden, als in der ersten Prüfflüssigkeit, so dass der aufgenommene Konzentrationsverlauf eine abnehmende Konzentration der Prüfsubstanz mit der Zeit darstellt. Überraschend wurde gefunden, dass sich die Clearance, insbesondere die diffusive Clearance durch einen charakteristischen Kurvenparameter des aufgenommenen Konzentrationsverlaufs ermitteln lässt. [0061 ] Zur Ermittlung des charakteristischen Kurvenparameters wird in einem Schritt eine mathematische Funktion an wenigstens einen Abschnitt der Kurve des ermittelten Konzentrationsverlaufs angenähert. Als mathematische Funktionen können z.B. bekannte Fitfunktionen dienen.
[0062] Im einfachsten Fall kann eine Gerade an einen nahezu linearen Abschnitt des ermittelten Konzentrationsverlaufs angepasst werden. Andere geeignete Fit-Funktionen können Exponential - oder Sigmoidalfunktionen darstellen. [0063] In einem weiteren Schritt wird wenigstens ein charakteristischer Parameter der angenäherten mathematischen Funktion bestimmt. Dies kann z.B. die Steigung in einem betrachteten Abschnitt des Konzentrationsverlaufes der mathematischen Funktion sein.
[0064] Weiterhin wurde gemäß einer Ausführung des ersten Aspekts der Erfindung gefunden, dass der ermittelte charakteristische Parameter dazu dienen kann einen zweiten Parameter zu bestimmen, der direkt die Permeationseigenschaft, beziehungsweise die Clearance, insbesondere die diffusive Clearance wiedergibt.
[0065] Dazu wurde anhand von zuvor ermittelten Kalibrierwerten der ermittelte charakteristische Kurvenparameterwert einem bestimmten Wert für die Clearance, insbesondere der diffusiven Clearance zugeordnet. Die zuvor bestimmten Kalibrierwerte können in Form von Tabellen vorliegen und die Clearance, insbesondere die diffusive Clearance, aus dem charakteristischen Parameter der angenäherten mathematischen Funktion bestimmt werden. Die zuvor ermittelten Kalibrierwerte können z.B. dazu dienen eine Kalibrierfunktion, oder eine Kalibrationskurve zu erstellen, so dass eine Zuordnung des einen ersten Parameters der die mathematische Annäherungsfunktion beschreibt mit der Clearance, insbesondere der diffusiven Clearance, möglich wird.
[0066] Die Kalibrationskurve wird vorzugsweise mit Hilfe von Hohlfasermembranen erstellt deren Clearancewert anhand bekannter Methoden bestimmt wurde. Die Clearance kann z.B. an Prüffiltermodulen, die vergossene Hohlfasermembranbündel der zu untersuchenden Hohlfasermembran enthalten, nach der in der DIN/ EN/ ISO Norm 8637:2014 genannten Methode bestimmt werden. Anschließend werden identische Hohlfasermembranbündel entsprechend des erfindungsgemäßen Verfahrens vermessen. Aus dem ermittelten Konzentrationsverlauf der Prüfsubstanz, wird z.B. ein charakteristischer Steigungswert ermittelt, der mit dem bereits bekannten Clearance Wert, der Prüffiltermodule korreliert wird. Mehrerer solcher Auswertungen und Korrelationen werden an Hohlfaserbündeln mit unterschiedlicher Porenbeschaffenheit der Hohlfasermembranen durchgeführt. Aus mehreren dieser Korrelationen wird anschließend eine Kalibrationskurve erstellt. Es wurde festgestellt, dass sich zwischen den bekannten Clearance Werten und den ausgewerteten Kurvenparameterwerten ein eindeutiger korrelierender Kurvenverlauf herstellen lässt.
[0067] In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung gemäß des ersten Aspekts wurde gefunden, dass sich die Auswertung und damit die Genauigkeit der erfindungsgemäß ermittelten Clearance, insbesondere der diffusiven Clearance, verbessern lässt, wenn entsprechende Kurven-Fitfunktionen als mathematische Funktion an den ermittelten abnehmenden Konzentrationsverlauf des Prüfsubstanzen angenähert werden.
[0068] In Fällen, in denen der abnehmende Konzentrationsverlauf einer Prüfsubstanz in Abschnitten weitgehend linear verläuft bietet sich Gleichung 1 als mathematische Funktion für eine schnelle Auswertung an.
Y = A1 - A2 - t GL 1
A-i betrifft die Lage einer Geraden nach Gleichung 1
A2 betrifft die Steigung der Geraden
[0069] In einer alternativen Anwendung kann es vorteilhaft sein, den abnehmenden Konzentrationsverlauf einer Prüfsubstanz gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren durch eine mathematische Exponentialfunktion nach Gleichung 2 anzunähern:
Y = B1 - e ~B2 ' t Gl. 2 [0070] In einer weiteren alternativen Anwendung kann es vorteilhaft sein, den abnehmenden Konzentrationsverlauf einer Prüfsubstanz nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durch eine mathematische Sigmoidalfunktion gemäß Gleichung 3 anzunähern: l + eC3 -(t-C2)
Ci betrifft den Startpunkt der Kurve
C2 gibt den X-Achsenabschnitt zum Wendepunkt an
C3 bestimmt die Steigung im Wendepunkt
[0071 ] Für die Auswertung des Konzentrationsverlaufs des erfindungsgemäßen Verfahrens nach einer der Gleichungen 1 bis 3 ist müssen auch die entsprechenden Kalibrationskurven entsprechend der gleichen Auswertung nach einer der Gleichungen 1 bis 3 vorgenommen werden. Der charakteristische Kurvenparameter der zur Auswertung eines Hohlfasermembranbündels mit unbekanntem Clearance Wert herangezogen wurde, ist derselbe, der auch bei der Bestimmung der entsprechenden Kalibrationskurve zugrunde gelegt wurde.
[0072] In einer weiteren Ausführung des ersten Aspekts der Erfindung hat sich gezeigt, dass für die Bestimmung des Clearance Wertes insbesondere die Steigung in einem Punkt einer mathematischen Funktion, z.B. dem Wendepunkt einer sigmoidalen mathematischen Funktion, die an den absteigenden Konzentrationsverlauf des Prüfsubstanzen angenähert wurde, für die Auswertung vorteilhaft ist.
[0073] Die Prüfsubstanz der Prüfflüssigkeit ist vorteilhafterweise eine Substanz, deren Konzentration in der ausströmenden Flüssigkeit gut detektierbar ist und die repräsentativ die untersuchten Permeationseigenschaften wiedergeben kann. Insbesondere erweist sich Natrium, Kreatinin, Phosphat oder Vitamin B12 als vorteilhaft um die diffusive Clearance von Hohlfasermembran zu bestimmen. Diese Substanzen sind insbesondere bevorzugt, da sie niedrigmolekular sind und daher entsprechend der molekularen Eigenbewegung für den diffusiven Stofftransport repräsentativ sind. [0074] In einer weiteren Ausführungsform gemäß des ersten Aspekts der Erfindung ist die Konzentration der Prüfsubstanzen in der Prüfflüssigkeit so gewählt, dass eine gute Detektierbarkeit gegeben ist. In einer weiteren Ausführungsform gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung ist vorgesehen NaCI als Prüfsubstanz in Konzentrationen von 30 bis 100 g/l, besonders bevorzugt 70 bis 90 g/l zu verwenden, um reproduzierbare Messergebnisse durch Leitfähigkeitsmessung am Flüssigkeitsauslass des Gehäuses der Messvorrichtung festzustellen zu können. [0075] Weiterhin hat sich gezeigt, dass sich Vitamin B12 sehr gut als Prüfsubstanz eignet, da Vitamin B12 sehr gut photometrisch detektiert werden kann. Aufgrund des höheren Molekulargewichts im Vergleich zu NaCI kann sich zusätzlich eine Information zur Porengrößenverteilung der getesteten Hohlfasermembranen ergeben. In einer weiteren Ausführungsform gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung wird deshalb Vitamin B12 als Prüfsubstanz in Konzentrationen von 100 bis 3000 mg/l, bevorzugt 200 bis 2000 mg/l bevorzugt 400 bis 600 mg/l verwendet.
[0076] Für das erfindungsgemäße Verfahren kann je nach Art der Hohlfasermembranen die Volumenrate der zuströmenden zweiten Prüfflüssigkeit von Bedeutung sein.
[0077] Je nach Porenbeschaffenheit der Hohlfasermembranen ist es vorteilhaft, für die Bestimmung der diffusiven Clearance den konvektiven Stofftransport durch die Membran möglichst gering zu halten. In einer weiteren Ausführung gemäß des ersten Aspekts der Erfindung wurde daher gefunden, dass die Genauigkeit der Messung dann gewährleistet ist, wenn am Flüssigkeitsausgang der Testvorrichtung eine Volumenrate von 10 bis 120 ml/min, bevorzugt 40 bis 100 ml/min, bevorzugt 60 bis 80 ml/min vorliegt.
[0078] Weiterhin nimmt auch die Packungsdichte der Hohlfasermembranen in dem Gehäuse der Messvorrichtung unter Strömungsbedingungen Einfluss auf die transmembrane Druckdifferenz. Gemäß einer weiteren Ausführung nach dem ersten Aspekt der Erfindung können Hohlfasermembranbündel mit einer Anzahl der Hohlfasermembranen von 50 bis 20000 Hohlfasermembran erfolgreich untersucht werden, sofern eine Packungsdichte von 20 bis 80% im Gehäuse der Testvorrichtung vorliegt. Unterhalb der Packungsdichte von 80% wurde gefunden, dass keine signifikante transmembrane Druckdifferenz im Strömungszustand des Testverfahrens auftritt. Damit wird auch der konvektive Stofftransport über die Membranwand vermieden oder verringert, was insbesondere für die Bestimmung der diffusiven Clearance bedeutend ist.
[0079] In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung eine Vorrichtung mit der das Verfahren nach mindestens einer Ausführung des ersten Aspekts der Erfindung ausführbar ist. [0080] Demnach besteht die Vorrichtung aus mindestens einem Reservoir zur Aufnahme mindestens einer Flüssigkeit, insbesondere der ersten Prüfflüssigkeit und/ oder der zweiten Prüfflüssigkeit, einer Messvorrichtung aufweisend ein Gehäuse mit einem ersten Ende und einem zweiten Ende zur Aufnahme eines Hohlfasermembranbündels, wobei das erste Ende des Gehäuses mindestens einen Flüssigkeitseinlass und das zweite Ende des Gehäuses mindestens einen Flüssigkeitsauslass aufweist,
mindestens einer Verbindungsvorrichtung, insbesondere Pumpenmittel und Flüssigkeitsverbindungen, um wenigstens eine erste Prüfflüssigkeit und/ oder wenigstens eine zweite Prüfflüssigkeit von dem wenigstens einem Reservoir in das Gehäuse durch den zumindest einen Flüssigkeitseinlass am ersten Ende des Gehäuses zuströmen zu lassen,
einem Detektor zu Detektion der Konzentration der mindestens einen Prüfsubstanz, an zumindest einen Flüssigkeitsauslass am zweiten Ende des Gehäuses.
In einem dritten Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer Vorrichtung nach dem zweiten Aspekt der Erfindung zur Durchführung eines Verfahrens nach dem ersten Aspekt der Erfindung.
[0081 ] In einem vierten Aspekt betrifft die Erfindung die Herstellung von Hohlfasermembran-Filtermodulen, wobei das erfindungsgemäße Verfahren gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung verwendet wird, um Hohlfasermembran mit einer vorbestimmten Permeationseigenschaft herzustellen.
[0082] Das Verfahren weist die folgenden Schritte auf:
(a) Festlegen zumindest eines Wertebereichs für wenigstens eine oder mehrere Permeationseigenschaften von Hohlfasermembranen, die für die Herstellung von Hohlfasermembran-Filtermodulen vorgesehen sind, (b) Auswählen von einem oder mehreren Herstellparametern, um
Hohlfasermembranen mit der wenigstens einen oder mehreren Permeationseigenschaften im Schritt (a) festgelegten Wertebereich herzustellen, (c) Herstellen von Hohlfasermembranen durch ein Spinnverfahren nach dem einen oder mehreren in Schritt (b) ausgewählten Herstellparametern,
(d) Bündeln der erhaltenen Hohlfasermembranen zu Hohlfasermembranbündel, (e) Durchführen eines Verfahrens zur Bestimmung einer oder mehrerer
Permeationseigenschaften, insbesondere der Clearance der Hohlfasermembranen nach einer Ausführungsform des ersten Aspekts der Erfindung, (f) Verwendung der Hohlfasermembranbündel für den Bau von Filtermodulen wenn festgestellt wird, dass die einen oder mehreren Permeationseigenschaften in dem zumindest einen, in Schritt (a) festgelegten Wertebereich liegen. [0083] Gemäß dem Herstellungsverfahren wird in einem ersten Schritt ein Wertebereich für einen Permeationseigenschaft festgelegt, der für die Herstellung von Hohlfasermembranen vorgesehen ist. Solche Wertebereiche können z.B. ein bestimmter Bereich für die Clearance einer bestimmten Prüfsubstanz, z.B. NaCI sein. Der Wertebereich wird vorab festgelegt, um gezielt Hohlfasermembran herzustellen, die sich z.B. durch ihre diffusive NaCI Clearance für bestimmte Therapieverfahren in der Dialyse eignen. [0084] In einem weiteren Schritt wird anhand des zu erzielenden Wertebereichs der Permeationseigenschaft wenigstens ein Herstellparameter, insbesondere aber eine Vielzahl von Herstellparametern, bestimmt, um entsprechende Hohlfasermembranen herstellen zu können. Die Herstellparameter betreffen solche Parameter, die einen Einfluss auf den Spinnprozess zur Herstellung der Hohlfasermembran haben. Zu den Herstellparametern gehören z.B. die Zusammensetzung der Spinnlösung, die Zusammensetzung des inneren Koagulationsmittels, die Temperatur der Ringspaltdüse durch die die Spinnlösung extrudiert wird, die Extrusionsgeschwindigkeit, oder die Höhe des Fällspaltes. Die Vielzahl von Herstellparametern, die einen Einfluss auf die Permeabilitätseigenschaft von Hohlfasermembranen nehmen, sind im Stand der Technik beschrieben. Die im Anschluss nach den vorgegebenen Herstellparametern und gemäß einem Spinnverfahren hergestellten Hohlfasermembranen werden dann gebündelt und in Form von Hohlfasermembranbündeln für die weitere Herstellung der Hohlfasermembran- Filtermodule bereitgestellt. [0085] Anschließend wird eine repräsentative Anzahl dieser Hohlfasermembranbündel mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Bestimmung einer oder mehrerer Permeationseigenschaften nach einer Ausführung des ersten Aspekts der Erfindung untersucht. Es kann damit festgestellt werden, ob die eine oder mehrere der Permeationseigenschaften im vorab festgelegten Wertebereich liegt. Insbesondere kann damit festgestellt werden, ob die hergestellten Hohlfasermembranen der jeweiligen Hohlfasermembranbündel hinsichtlich, z.B. der Clearance im vorab festgelegten Wertebereichs liegen oder nicht.
[0086] Da mit dem erfindungsgemäßen Verfahren nach dem ersten Aspekt der Erfindung mit geringem Zeitaufwand eine Permeabilitätseigenschaft der hergestellten Hohlfasermembranen untersucht werden kann, kann mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens der Herstellprozess zeitnah gesteuert werden. Insbesondere kann geprüft werden, ob die hergestellten Hohlfasermembranen z.B. den vorab festgelegten Clearance Wertebereich erfüllen und ob damit die Hohlfasermembranen für den Bau von Hohlfasermembran-Filtermodulen freigegeben werden können.
[0087] Für den Fall, dass festgestellt wird, dass die Eigenschaften der hergestellten Hohlfasermembranen den vorab festgelegten Wertebereich durch den Herstellprozess nicht eingehalten oder nur knapp eingehalten wird, können entsprechende Rückschlüsse bezüglich der Herstellparameter getroffen werden. Die Herstellparameter können in Folge so angepasst werden, dass die Eigenschaften der erhaltenen Hohlfasermembranen den festgelegten Wertebereichen entsprechen. Der so regulierte Herstellprozess durchläuft erneut die Schritte (a) bis (d), bis für die hergestellten Hohlfasermembranen entschieden werden kann, diese für den Bau der Hohlfasermembran-Filtermodule zu verwenden.
[0088] Das oben genannte Herstellverfahren eignet sich insbesondere für die Produktion von Hohlfasermembranen, die auf Basis der Membranmaterialien Polysulfon und Polyvinylpyrrolidon hergestellt werden. Die Spinnlösung, die für die Herstellung solcher Hohlfasermembranen verwendet werden, enthalten Polysulfon (PSU) und Polyvinylpyrrolidon (PVP), typischerweise gelöst in polaren aprotischen Lösungsmitteln. Geeignete Lösungsmittel stellen z.B. N-Methyl-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Di- Methyl-Acetamid da. Es hat sich herausgestellt, dass es Ansätzen von Polysulfon /Polyvinylpyrrolidon Spinnlösungen besonders schwierig ist die Permeationseigenschaften, insbesondere die diffusive Clearance, der hergestellten Hohlfasermembranen exakt einzuhalten, da diese sehr empfindlich auf Schwankungen der Produktionsparameter reagieren. Das vorliegende erfindungsgemäßen Herstellverfahren hat sich für die Herstellung von PSU/ PVP Hohlfasermembranen als besonders vorteilhaft herausgestellt, da es die Möglichkeit bietet, die Abweichungen, die durch die Veränderung der Produktionsparameter hervorgerufen wird, in kürzester Zeit zu detektieren und den Herstellprozess entsprechend anzupassen. Beschreibung der Erfindung anhand der Beispiele
Beispiel 1 - Vorrichtung zur Bestimmung einer Permeationseigenschaften von Hohlfasermembranen
[0089] Die Figur 1 zeigt eine Vorrichtung zur Bestimmung einer Permeationseigenschaft von Hohlfasermembranen an einem Hohlfasermembranbündel.
Die dargestellte Vorrichtung besteht aus einem Reservoir mit destilliertem Wasser (1 ), welches durch ein Thermostat auf eine Temperatur geregelt von 25°C geregelt wird. In dem Wasserbad befindet sich ein weiteres Behältnis (2), mit einer ersten Prüfflüssigkeit. Die Prüfflüssigkeit ist eine wässrige Lösung der Prüfsubstanzen NaCI in der Konzentration von 90g/l und Vitamin B12 in der Konzentration von 500 mg/l. Mit Hilfe einer Pumpe (3) können wahlweise das Wasser oder erste Prüfflüssigkeit transportiert werden. Der Förderstrom führt zu einem Verschluss, der mit einem O-Ring abgedichtet und der auf das untere Ende eines hülsenförmigen Gehäuses (4) aufgesteckt wird. Das Gehäuse (4) hat in diesem Fall die Form einer Hülse, in das das Hohlfasermembranbündel (5) eingebracht ist. Der Verschluss hat eine mittige Bohrung von 4mm, durch die die Flüssigkeit in die Hülse eindringt und als Flüssigkeitseinlass (6) dient.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Hohlfasermembranbündel in die Hülse eingeformt. Die Gesamtlänge der Hülse beträgt in der vorliegenden Ausführungsform 330 mm und ist am oberen Ende offen. Gemäß der vorliegenden Ausführungsform von Figur 1 ist dieses obere Ende mit einem inneren Durchmesser von 54 mm etwas breiter als der Rest der Hülse, der einen Innendurchmesser von 34 mm aufweist. Das Hohlfasermembranbündel selbst befindet sich in diesem schmaleren Bereich und endet an dessen Oberkante. Ein etwa 1 mm breiter und 10 mm hoher Ringspalt (7) wurde in der vorliegenden Ausführungsform aus der Hülse ausgefräst, um einen Ablauf für die Prüfflüssigkeit zu erhalten. Etwa 2 mm darüber befindet sich der Flüssigkeitsauslass (8) zur Probeentnahme. Beispiel 2 - Verfahren zur Bestimmung einer Permeationseigenschaft von Hohlfasermembranen
[0090] Für die erste Prüfflüssigkeit werden 90 g Natriumchlorid und 500 mg Vitamin B12 in ca. 500 ml destilliertem Wasser unter stetigem Rühren gelöst und auf 1 Liter mit destilliertem Wasser aufgefüllt und im Wasserbad auf eine Temperatur von 25°C temperiert.
Das zu untersuchende Hohlfasermembranbündel wird mit Hilfe einer Aluminiumfolie auf einer Heizplatte bei ca. 300°C auf einer Seite (5b) zu geschmolzen. Nach dem Abkühlen des Bündels wird die Aluminiumfolie abgezogen und das Bündel wie in Figur 1 gezeigt, in das hülsenförmige Gehäuse (4) eingeformt. Die Schlauchpumpe wird auf eine Durchflussrate von 70 ml/min eingestellt und das Gehäuse (4) wird zunächst mit der ersten Prüfflüssigkeit befüllt. Das offene Ende (5a) des Hohlfasermembranbündels (5) ist benachbart zur Bohrung (6).
Wegen der Luftdurchlässigkeit der noch trockenen Membran wird gewährleistet, dass nicht nur der Zwischenraum der Hohlfasermembranen, sondern auch die Lumenseite und das Porenvolumen der Hohlfasermembranen vollständig und luftblasenfrei mit der ersten Prüfflüssigkeit befüllt wird.
Sobald das Konzentrat die verschlossene Seite des Faserbündels (5b) vollständig überdeckt hat, wird mit Hilfe der Schlauchpumpe (3) von der Förderung der ersten Prüfflüssigkeit auf die Förderung der zweiten Prüfflüssigkeit umgestellt. Die zweite Prüfflüssigkeit ist destilliertes Wasser. Infolgedessen strömt nun destilliertes Wasser durch den Flüssigkeitseinlass in das Gehäuse ein. Am Auslaufstutzen wird mit Beginn des Zuströmens der zweiten Prüfflüssigkeit jede Minute eine Probe von 10 ml entnommen. Alternativ kann die Messung der Konzentration auch kontinuierlich erfolgen. Die Vitamin B12 Konzentration wird in jeder Probe mit Hilfe eines Photometers bestimmt. Die Konzentration von NaCI in den jeweiligen Proben kann durch Leitfähigkeitsmessung erfolgen. Beispiel 3 - Auswertung der Permeationseigenschaften
[0091 ] Die aus Beispiel 2 ermittelten Stoffkonzentrationen der jeweiligen Proben werden gegenüber der Zeit gemäß Figur 2 aufgetragen. Gemäß dem vorliegenden Beispiel wird der Konzentrationsverlauf der Prüfsubstanzen NaCI und Vitamin B12 am Flüssigkeitsauslass, durch eine Sigmoidfunktion gemäß Gleichung 3:
l + eC3 -(t-C2) angenähert.
C-\ betrifft den Startpunkt der Kurve
C2 gibt den X-Achsenabschnitt zum Wendepunkt
C3 bestimmt die Steigung im Wendepunkt
Die Sigmoidfunktion wird mathematisch mittels eines Softwareprogramms, z.B. dem Programm „Scilab", oder dem Softwareprogramm „Excel 2010" an die Messwerte angenähert. Im Software Programm„Excel 2010" können z.B. Mit Hilfe eines„Add-in" mit der Bezeichnung „Solver" die Parameter Ci bis C3 so optimiert werden, dass ein geringstmögliches Abweichungsquadrat entsteht. Für die Optimierungsstrategie hat es sich herausgestellt, dass die Verwendung des Lösungsansatzes„GRG- nichtlinear" zu guten Ergebnissen führt. Der Wert, der für C3 aus Gleichung 3 erhalten wird, wird bevorzugt für die Bestimmung der diffusiven Clearance verwendet. Beispiel 4 - Vergleich mit herkömmlicher Clearancemessung am Beispiel der Vitamin B12 Clearance
[0092] Folgende Clearance- Werte für Vitamin B12 wurden an handelsüblichen Dialysatoren durch Methoden, wie sie im Stand der Technik und insbesondere in der Norm DIN/ EN ISO 8637 beschrieben sind, ermittelt:
Tab. 1
Bei den untersuchten Dialysatoren handelte es sich um Dialysatoren der Firma Fresenius Medical Care.
Im Weiteren wurden die Hohlfasermembranbündel der Dialysatoren mit der in Tab. 1 gelisteten Bezeichnung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren untersucht. Als Fitfunktion wurde Gleichung 3 an die ermittelte Messkurve angenähert. Die aus der Annäherung von Gleichung 3 erhaltenen C3 Werte ergaben:
Tab. 2
Die Auftragung der Clearance Werte gegen die ermittelten C3 Werte ist in Fig. 3 gezeigt. Die Auftragung zeigt eine gute Korrelation der an den Dialysatoren gemessenen Clearance Werte für Vitamin B12 und der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ermittelten C3 Werte. Die Korrelation kann wiederrum durch eine geeignete mathematische Funktion angenähert werden und so als Kalibrationskurve oder Kalibrierfunktion für weitere Untersuchungen verwendet werden.
Beispiel 5 - Weitere Möglichkeiten zur Auswertung
[0093] Wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben werden die Messkurven von vier Hohlfasermembranbündeln F1 bis F4 für Vitamin B12 und Natriumchlorid aufgenommen. Die Clearance Werte der Hohlfasermembranen wurden zuvor an entsprechenden Dialysatoren mit identischen Hohlfasermembranen nach bekannten Methoden, z.B. nach der Methode der Norm DIN EN ISO 8637 2014 ermittelt:
Tab. 3
Der Kurvenverlauf der Konzentrationsverlaufskurven über die Zeit kann nun mit verschiedenen Funktionen angenähert werden. Dabei werden verschiedene Parameter durch Regression oder„least-square" Anpassungen ermittelt. Dies kann z.B. mit Hilfe des Programms„Excel 2010" erfolgen. Es hat sich gezeigt, dass eine lineare Regression ausreichend sein kann:
Y = A1 - A2 - t GL 1
In dem Beispiel wurden die Messwerte zwischen zwei und 6 Minuten verwendet, um eine Regression durchzuführen. Alternativ können andere Messpunkte ausgewählt werden. Wichtig ist, dass zwischen der Erstellung der Kalibrierkurve und der Messwertbestimmung für ein unbekanntes Bündel das gleiche Vorgehen verwendet wird.
Alternativ kann eine Exponentialfunktion der Formel nach Gleichung 2: Y = B - e~B^ Gl. 2 verwendet werden. Die Formeln der Gleichung 1 und 2 haben den Vorteil, dass die Koeffizienten A2, B-\ und B2 einfach durch Hinzufügen der entsprechenden Trendlinie in dem jeweiligen Software Programm z.B.„Excel 2010" ermittelt werden können.
Anschließend kann für diese Hohlfasermembranbündel mit Hilfe der vorher ermittelten Clearance Werte, die am Dialysator ermittelt wurden, eine Kalibrierfunktion erstellt werden. Es hat sich gezeigt, dass die Verwendung der Parameter „A2" bzw. „B2" besonders sinnvoll ist.
Für die Auswertung größerer Zeitabschnitte kann es sich als sinnvoll erweisen Sigmoidalfunktionen zu verwenden. Eine Sigmoidalfunktion beschreibt eine „S" Kurve und kann typischerweise durch Gleichung 3, wie in Beispiel 4 gezeigt, dargestellt werden.
An Hohlfasermembranbündeln gemäß der Dialysatoren F1 bis F4 wurden folgende Kalibrierparameter gemäß der Formeln 1 bis 3 ermittelt. Die Figuren 4 bis 6 zeigen den am Hohlfasermembranbündel F1 aufgenommenen Konzentrationsverlauf und die angenäherten mathematischen Funktionen aus denen die Parameter A2, B2, und C3 ermittelt werden Insgesamt wurden für die Hohlfasermembranbündel F1 bis F4 die in Tabelle 4 gelisteten Parameter ermittelt:
Tab. 4
Durch Kombination der Clearance Werte aus Tab. 3 und Tab. 4 mit den ermittelten Kalibrierparametern können die entsprechenden Kalibrierfunktionen dargestellt werden. Diese können unter Beibehaltung der Versuchs- und Auswertebedingungen verwendet werden, um die Clearance- Werte von unbekannten Hohlfasermembranen zu bestimmen. Es hat sich bei den untersuchten Hohlfasermembranbündeln F1 bis F4 gezeigt, dass insbesondere die mathematische Annäherung des gemessen Konzentrationsverlaufs durch eine Sigmoidfunktion nach Fig. 6 für die Erzeugung einer Kalibrierfunktion geeignet ist. Fig. 7 zeigt eine Kalibrationsgerade, die auf Basis der ermittelten C3 Werte der Hohlfasermembranbündel F1 bis F4 erzeugt wurde.
Bezugszeichenliste
(1 ) Reservoir mit destilliertem Wasser
(2) Behältnis mit Prüfflüssigkeit
(3) Pumpe
(4) Gehäuse
(5) Hohlfasermembranbündel
(5a) offenes Ende des Faserbündels
(5b) geschlossenes Ende des Faserbündels
(6) Flüssigkeitseinlass
(7) Ringspalt
(8) Flüssigkeitsauslass

Claims

Ansprüche
Verfahren zur Bestimmung wenigstens einer Permeationseigenschaft von Hohlfasermembranen, aufweisend die Schritte:
(a) Bereitstellen eines Hohlfasermembranbündels (5), aufweisend eine Vielzahl von Hohlfasermembranen mit einem ersten Ende und einem zweiten Ende, wobei die Lumen der Hohlfasermembranen an dem ersten Ende des Hohlfasermembranbündels (5a) endseitig offen, insbesondere flüssigkeitsdurchlässig und an dem zweiten Ende des Hohlfasermembranbündels (5b) endseitig verschlossen, insbesondere flüssigkeitsdicht ausgestaltet sind,
(b) Bereitstellen eines Gehäuses (4) zur Aufnahme des Hohlfasermembranbündels aufweisend ein erstes Ende und ein zweites Ende, wobei das erste Ende mindestens einen Flüssigkeitseinlass (6) aufweist,
(c) Einbringen des Hohlfaserbündels (5) in das Gehäuse (4) wobei das erste Ende des Hohlfaserbündels mit dem endseitig offenen Lumen der Hohlfasermembranen zu dem zumindest einen Flüssigkeitseinlass (6) am ersten Ende des Gehäuses ausgerichtet ist,
(d) Bestimmen einer Permeationseigenschaft der Hohlfasermembranen.
Verfahren zur Bestimmung wenigstens einer Permeationseigenschaft, insbesondere der Clearance, von Hohlfasermembranen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt
(b) ein Gehäuse (4) zur Aufnahme des Hohlfasermembranbündels (5) bereitgestellt wird, das ein erstes Ende und ein zweites Ende aufweist, wobei das erste Ende des Gehäuses mindestens einen Flüssigkeitseinlass (6) und das zweite Ende des Gehäuses mindestens einen Flüssigkeitsauslass (8) aufweist, und in Schritt
(c) ein Hohlfasermembranbündels (5) in das Gehäuse (4) so eingebracht wird, dass das erste Ende des Hohlfasermembranbündels (5a) mit den endseitig offenen Lumen der Hohlfasermembranen zum zumindest einen Flüssigkeitseinlass (6) ausgerichtet ist und das zweite Ende des Hohlfasermembranbündels (5b) mit den endseitig verschlossenen Lumen der Hohlfasermembranen zum zumindest einen Flüssigkeitsauslass (8) ausgerichtet ist, wobei das Verfahren weiter die Schritte aufweist:
(d) Bereitstellen einer ersten Prüfflüssigkeit und einer zweiten Prüfflüssigkeit, wobei zumindest die erste oder die zweite Prüfflüssigkeit zumindest eine Prüfsubstanz aufweist und die zweite Prüfflüssigkeit von der ersten Prüfflüssigkeit verschieden ist, insbesondere zumindest in der Konzentration der zumindest einen Prüfsubstanz von der ersten Prüfflüssigkeit verschieden ist,
(e) Befüllen des Gehäuses (4) und/ oder des Hohlfasermembranbündels durch Zuleiten der ersten Prüfflüssigkeit durch den zumindest einen Flüssigkeitseinlass (6) am ersten Ende des Gehäuses in das Innere des Gehäuses und/ oder des Hohlfasermembranbündels beziehungsweise der Hohlfasermembranen
(f) Zuströmen einer zweiten Prüfflüssigkeit durch wenigstens einen Flüssigkeitseinlass (6) am ersten Ende des Gehäuses (4) in des Innere des Gehäuses und/ oder des Hohlfasermembranbündels (5) ,
(g) Messen der Konzentration der zumindest einen Prüfsubstanz, an wenigstens einem Flüssigkeitsauslass (8) des Gehäuses, während die zweite Prüfflüssigkeit durch wenigstens einen Flüssigkeitseinlass (6) in das Gehäuse und oder des Hohlfasermembranbündels (5) strömt.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren weiter die Schritte umfasst:
(h) mehrfaches oder kontinuierliches Messen der Konzentration der Prüfsubstanz, an wenigstens einem Flüssigkeitsauslass (8) des Gehäuses (4) während des Zuströmens der zweiten Prüfflüssigkeit in das Gehäuse (4) und/oder des Hohlfasermembranbündels (5) beziehungsweise der Hohlfasermembranen, durch wenigstens einen Flüssigkeitseinlass (6) und Aufnehmen eines zeitabhängigen Konzentrationsverlaufs, wenigstens einer Prüfsubstanz an wenigstens einem Flüssigkeitsauslass (8),
(i) Annähern einer mathematischen Funktion an wenigstens einen Abschnitt des in Schritt (h) aufgenommenen Konzentrationsverlaufs der zumindest einen Prüfsubstanz,
(j) Bestimmung eines ersten Parameters, der für die mathematische Funktion in dem wenigstens einen Abschnitt des Konzentrationsverlaufs, der zumindest einen Prüfsubstanz charakterisierend ist.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren weiter den Schritt umfasst:
(k) Bestimmen eines zweiten Parameters, der für die Permeationseigenschaft der Hohlfasermembran charakterisierend ist, anhand des die mathematische Funktion charakterisierenden ersten Parameters.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der zweite Parameter, der für die Permeationseigenschaft der Hohlfasermembran charakterisierend ist, die Clearance ist, die anhand von Kalibrierwerten aus dem die mathematische Funktion charakterisierenden ersten Parameter bestimmt wird. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die mathematische Funktion eine lineare Regression nach Gleichung 1 ist:
Y = A1 - A2 - t GL 1 oder, dass die mathematische Funktion eine Exponentialfunktion nach Gleichung 2 ist:
Y = B1 - e~B2't GL 2 oder, dass die mathematische Funktion eine Sigmoidalfunktion nach Gleichung 3 ist:
Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass für die Auswertung und Bestimmung der Permeationseigenschaft, insbesondere der Clearance, die Kurvensteigung der angenäherten mathematischen Funktion in dem ausgewählten Abschnitt des Konzentrationsverlaufs herangezogen wird.
8. Verfahren nach mindestens einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Hohlfasermembranbündel (5) nicht vergossen ist. 9. Verfahren nach mindestens einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zumindest eine Prüfsubstanz ausgewählt ist aus Salzen, insbesondere NaCI; Vitaminen, insbesondere Vitamin B12; urämischen Metaboliten, insbesondere Harnstoff, Kreatinin, Phosphat, oder Proteinen, insbesondere ß2-Mikroglobulin oder lnterleukin-6.
10. Verfahren nach mindestens einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Strömungsgeschwindigkeit an dem mindestens einen Flüssigkeitsauslass 10 ml/min bis 120 ml/min, bevorzugt 40 ml/min bis 100 ml/min, bevorzugt 60 ml/min bis 80 ml/min beträgt.
Verfahren nach mindestens nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Hohlfasermembranbündel (5) in dem Gehäuse (4) eine Packungsdichte von mindestens 20% bis weniger als 80% aufweist, bevorzugt von mindestens 50% bis weniger als 65%.
Verfahren nach mindestens einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der wenigstens einen Prüfsubstanz durch elektrochemische Verfahren, wie Leitfähigkeitsmessung, oder durch amperometrische, photometrische, chromatographische oder biochemische Verfahren bestimmt wird.
Vorrichtung zur Durchführen eines Verfahrens nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12 aufweisend:
(a) mindestens ein Reservoir (1 ) zur Aufnahme mindestens einer Flüssigkeit, insbesondere der ersten Prüfflüssigkeit und/ oder der zweiten Prüfflüssigkeit,
(b) eine Messkammer aufweisend ein Gehäuse (4) mit einem ersten Ende und einem zweiten Ende zur Aufnahme eines Hohlfasermembranbündels (5), wobei das erste Ende des Gehäuses mindestens einen Flüssigkeitseinlass (6) und das zweite Ende des Gehäuses mindestens einen Flüssigkeitsauslass (8) aufweist,
(c) mindestens eine Verbindungsvorrichtung, insbesondere Pumpenmittel (3) und Flüssigkeitsverbindungen, um wenigstens eine erste Prüfflüssigkeit und/ oder wenigstens eine zweite Prüfflüssigkeit von dem wenigstens einem Reservoir (1 ) in das Gehäuse (4) durch den zumindest einen Flüssigkeitseinlass (6) am ersten Ende des Gehäuses (4) zuströmen zu lassen, (d) mindestens einen Detektor zu Detektion der Konzentration der mindestens einen Prüfsubstanz, an dem zumindest einen Flüssigkeitsauslass (8) am zweiten Ende des Gehäuses (4).
Verwendung einer Vorrichtung nach Anspruch 13 zum Durchführen eines Verfahrens nach den Ansprüchen 1 bis 12.
Verfahren zur Herstellung von Hohlfasermembran-Filtermodulen aufweisend die Schritte
(a) Festlegen zumindest eines Wertebereichs für wenigsten eine oder mehrere Permeationseigenschaften von Hohlfasermembranen, die für die Herstellung von Hohlfasermembran-Filtermodulen vorgesehen sind,
(b) Auswählen von einem oder mehreren Herstellparametern, um Hohlfasermembranen mit der wenigstens einen oder den mehreren Permeationseigenschaften des/ der im Schritt (a) festgelegten Wertebereich/-e herzustellen,
(c) Herstellen von Hohlfasermembranen durch ein Spinnverfahren nach dem einen oder mehreren in Schritt (b) ausgewählten Herstellparametern,
(d) Bündeln der erhaltenen Hohlfasermembranen zu Hohlfasermembranbündeln,
(e) Durchführen eines Verfahrens zur Bestimmung einer oder mehrerer Permeationseigenschaften, insbesondere der Clearance, weiter insbesondere der diffusiven Clearance, der Hohlfasermembranen nach einem der Ansprüche 1 bis 12,
(f) Verwendung der Hohlfasermembranbündel für den Bau von Filtermodulen, wenn festgestellt wird, dass die einen oder mehreren Permeationseigenschaften in dem zumindest einen, in Schritt (a) festgelegten, Wertebereich liegen. Verfahren zur Herstellung von Hohlfasermembran-Filtermodulen nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Anpassung der wenigstens einen oder mehreren ausgewählten Herstellparameter aus Schritt (b), wenn festgestellt wird, dass die eine oder mehrere Permeationseigenschaften der hergestellten Hohlfasermembranen nicht in dem im Schritt (a) festgelegten zumindest einen Wertebereichen liegen, so, dass die Permeationseigenschaften hergestellter Hohlfasermembranen wieder in dem im Schritt (a) festgelegten zumindest einen Wertebereich liegen.
Verfahren zur Herstellung von Hohlfasermembran-Filtermodulen nach mindestens einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Spinnverfahren die Herstellung von Hohlfasermembranen umfasst, die aus einem Material bestehen, welches wenigstens Polysulfon und Polyvinylpyrrolidon aufweist.
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