CN109836362B - 一种制备手性(2s,3r)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法 - Google Patents
一种制备手性(2s,3r)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明的提供一种从廉价易得的对甲砜基苯甲醛和L‑苏氨酸在转醛酶的作用下制备(2S,3R)‑对甲砜基苯丝氨酸的方法，此氨基酸中间体再进行乙酯化就得到了目标产物(2S,3R)‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯。
Description
技术领域
本发明属于生物制药和生物化工技术领域，具体涉及一种手性(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法。
背景技术
氟苯尼考是一种广谱抗菌药物,主要用于牛、猪、鸡鸭、鱼等动物的细菌性疾病。甲砜霉素是一种主要用于人类治疗呼吸、泌尿、肝胆、伤寒等肠道外科、妇产科和五官科感染等症，特别对中轻度感染作用尤其明显。(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯是合成这些药物的关键中间体。因此探索一种温和、高效、经济的方法制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯受到了广大化学生物工作者的关注。
(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，其结构式如下所示：
目前工业制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法是：以对甲砜基苯甲醛、甘氨酸等为起始原料，通过缩合、酯化、拆分等步骤制备的，流程如下所示：
此方法存在以下缺点：
1、此路线需要手性拆分，而拆分的理论收率只有50％，这导致了整条路线的收率在35％以下；另外拆分的步骤非常繁琐，给工业生产带来很大的不便。
2、此路线缩合过程中需要使用大量的铜盐，整个过程产生大量带有金属铜离子的废水；另外消旋体的拆分过程也会产生大量的废水，以及固体废弃物，此方法对环境危害非常大。
3、此路线中为了除去产品中残留的铜离子，需要使用带有恶臭的硫化氢气体，废气的处理也是该工艺的一大难点。
近年来，广大的化学生物工作者一直在探索一种温和、高效、经济、对环境友好的(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯来替代现有的生产工艺路线。
目前，化学工作者开发了一些不对称合成(J.Org.Chem.,1994,59(12),3243-3245；J.Org.Chem.,1997,62(9),2996-2998；Tetrahedron.67(2011)；9199-9203；Eur.J.Org.Chem.,2015,5949-5958；Tetrahedron；72(2016)；1787-1793)以及手性诱导(Chin.J.Chem.,2013,31,149-153；Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53,4642-4647)的方法来制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。但是，此类方法由于成本比较高，目前都没有达到产业化的要求。
生物工作者对此化合物的制备也做了一些尝试(Tetrahedron；63(2007)；918-926)。利用L-苏氨酸醛缩酶催化对甲砜基苯甲醛和甘氨酸的缩合反应，反应式如下：
目前此方法还存在转化率低、甘氨酸用量大、立体选择性差、产品的分离纯化难度大等缺陷，还不具备产业化的条件。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种简单易行的合成(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的新方法，该方法操作简单，条件温和，大幅度降低了生产的成本，适合大规模的工业化生产。
本发明的提供一种从廉价易得的对甲砜基苯甲醛和L-苏氨酸在酶的作用下制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸的方法，此氨基酸中间体再进行乙酯化就得到了目标产物(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，合成路径如下所示：
优选地，所述酶为转醛酶(LTTA)。
优选地，酶反应过程中，添加磷酸吡哆醛作为辅酶。
优选地，酶反应过程中，添加氯化镁作为激活剂。
优选地，酶反应在磷酸缓冲液中进行。
优选地，酶反应结束后，氨基酸中间产物无需纯化直接进行乙酯化反应。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
本发明旨在提供一种生物催化与化学合成相结合，制备手性(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，所述手性(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯结构式如下：
目标产物的立体选择性：
Ee＝(2S,3R)-(2R,3S)/[(2R,3S)+(2S,3R)]；
Dr＝[(2R,3S)+(2S,3R)]/[(2R,3R)+(2S,3S)]。
实施例1：
在250mL反应瓶中依次加入2g对甲砜基苯甲醛，1.55gL-苏氨酸，0.1g氯化镁，4mg磷酸吡哆醛，100mL100mM磷酸缓冲液(pH7.0)加热至30℃磁力搅拌均匀，加入10mg转醛酶酶粉(购自苏州引航生物科技有限公司，商品编号为YH1058，此处仅给出其中一种型号的产品予以阐述本发明的效果)，开始搅拌反应，20小时后取样HPLC检测转化率95％以上。反应结束，反应体系中缓慢升温至70-80℃搅拌0.5小时，过滤(硅藻土助滤)，滤液浓缩至10ml。所得水溶液用40％NaOH调节PH至11，加入0.6当量CaCl2，室温下搅拌2-3小时，此时析出大量的白色固体。体系降温至0℃，继续搅拌一小时后，过滤烘干得到白色固体钙盐2.18g收率72％,ee>99％，dr>99％产品无需纯化直接用于下一步反应。
实施例2：
取上述白色固体粗品2克，加入20ml的乙醇，体系降至0℃。缓慢滴加1.2当量的硫酸至反应体系。滴加完毕，体系升温至回流，回流8小时后降至室温。过滤，除去硫酸钙。滤液浓缩5ml，用氨水中和至pH＝8.5。体系降温至0℃搅拌1小时，大量的白色固体析出。过滤,少量冰水洗涤,抽干,60℃真空干燥,得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯1.71g,收率83％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，对甲砜基苯甲醛和L-苏氨酸在转醛酶的作用下得到氨基酸中间体(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸，此氨基酸中间体再进行乙酯化反应得到(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，酶反应过程中，添加磷酸吡哆醛作为辅酶。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，酶反应过程中，添加氯化镁作为激活剂。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，酶反应在磷酸缓冲液中进行。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，酶反应结束后，氨基酸中间产物无需纯化直接进行乙酯化反应。
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Denomination of invention: A method for preparation of chiral (2S, 3R) - p-methylsulfonylphenylserine ethyl ester Effective date of registration: 20210222 Granted publication date: 20201124 Pledgee: Changde finance finance Company limited by guarantee Pledgor: SUZHOU LEAD BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2021980001248 |
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Date of cancellation: 20220826 Granted publication date: 20201124 Pledgee: Changde finance finance Company limited by guarantee Pledgor: SUZHOU LEAD BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2021980001248 |
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