CN1097741A

CN1097741A - 吡啶衍生物、其制备方法和用途

Info

Publication number: CN1097741A
Application number: CN94105244A
Authority: CN
Inventors: 白石充; 渡边敏文
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-04-28
Filing date: 1994-04-28
Publication date: 1995-01-25
Also published as: CA2122436A1; DE69406350D1; ATE159520T1; US5716971A; TW266206B; NO941542L; DE69406350T2; HU9401214D0; EP0623597B1; EP0623597A1; FI941963A0; AU6063394A; FI941963A; HUT70446A; NO941542D0; AU668026B2

Abstract

(I)式表示的吡啶衍生物或其盐：

式中A环代表非强制性取代的苯环；B环代表非强制性取代的吡啶环；Q代表羟基或OQ′或Q′，Q′ 代表非强制性取代的脂烃基；n系指0或1。这类吡啶衍生物具有钾通道开放活性，作为治疗药用于循环系统疾病如心绞痛、高血压病等。

Description

本发明涉及作为药物的新的吡啶衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物。

本发明的新的吡啶衍生物具有平滑肌松弛活性、增加冠脉血流活性和降压活性，并对如下疾病有治疗和预防作用：例如循环系统疾病如心绞痛、心肌梗塞、心机能不全、心律失常和高血压症;呼吸系统疾病如哮喘;脑部疾患如脑血管收缩、卒中发作和癫痫;遗尿;消化道溃疡;过敏性肠道紊乱;以及脱发。

最近，一类称作钾通道开放剂的新型药物引起人们注意，这类药物由于开启（激活）钾通道而呈现松弛平滑肌的活性。例如，具有开启（激活）钾通道活性的苯并二氢吡喃-3-醇对自发性高血压大鼠有降压作用并公开于与EPA 76075相应的JPA S58（1983）-67683，J.Med.Chem.，29，2194-2201页（1986），和Br.J.Pharmac.88，103-111页（1986）。美国USP 4057636中公开了具有降压作用的氰基胍衍生物。然而，具有开启钾通道活性的2-（2-羟基苯甲酰）吡啶衍生物迄今尚属未知。

并且，苯甲酰吡啶O-取代的肟衍生物公开于与EPA 7679相应的JPA S55（1980）-19288、与EPA 366006相应的JPAH2（1990）-115116和JPA H4（1992）-99767。

在JPA S55（1980）-19288中公开了具有抑制溃疡活性的化合物或其N-氧化物或其药用盐，用下式表示：

式中Het代表2-、3-或4-吡啶基，在某些情况下，吡啶基可被一个或多个卤原子、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基取代;Ar代表苯基或5员或6员单环杂环基，在某些情况下该杂环基可被卤原子、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、三氟甲基或羟甲基取代;R代表C_1-3-烷基;m和n分别代表0或1，但不能是m+n＝2。

在JPA H2（1990）-115166中公开了具有对钙调素有拮抗作用的化合物或其盐，用下式表示：

式中Ar代表非强制性取代的芳环基或杂环基;X代表-（CH₂）m-、-（CH₂）m-Y-或-CH₂-（CH＝CH）n-，其中m系指整数1-5，n为整数1-2，Y代表O或S;R代表非强制性取代的苯基、萘基、环烷基或杂环基。

在JPA H4（1992）-99767中公开了除草组合物，其特征是含有作为有效成分的3-苯甲酰吡啶O-苄基肟，用下式表示：

式中R¹代表H、C_1-4-烷基或卤原子;R²代表H或甲基;X代表卤原子;1系指0、1或2;Y代表卤原子，C_1-4-烷基或苯基;m系指0、1或2;Z代表卤原子、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷硫基、C_1-4-卤烷基、C_1-4-卤代烷氧基、C_1-4-卤代烷硫基、C_1-4-烷磺酰基、C_1-4-烷氧羰基、氰基或硝基;n系指0、1或3，倘若n为2时，两个Z基可代表4-亚甲二氧基。

在与GBA 1510977相应的JPA S51（1976）-48673中公开了4-、3-或2-（O-羟苯甲酰基）吡啶等物质，用于制备下式表示的化合物：

式中R²代表H或低碳烷基;R³和R⁴各自独立地代表H、低碳烷基、低碳烷氧基或原子序数高达35的卤原子;R³也可代表三氟甲基、1-羟基低碳烷基、1-低碳烯基或分别为C_5-8-羟烷基、1-环烯基或环烷基;以及R³和R⁴一起，形成相当于三亚甲基、四亚甲基或稠合的苯环的1，3-丁二烯基;R⁶和R⁷各自代表H或两者代表含有不多于6个碳原子的烷基。

然而，没有具体地公开在这些苯甲酰吡啶O-取代肟衍生物中的苯甲酰基上有羟基作非强制性取代的衍生物，此外，更没有提到这些O-取代的肟衍生物具有开启钾通道活性。

本发明提供了新的吡啶衍生物及其盐类，它们具有平滑肌松弛活性、增加冠脉血流活性和降压活性，并对如下疾病有治疗和预防作用：循环系统疾病如心绞痛、心律失常、心机能不全、心肌梗塞和高血压症，脑部疾患如脑血管收缩、卒中发作和癫痫，哮喘和尿失禁，此外，用于脱发的局部治疗。

本发明者广泛研究了苯甲酰吡啶衍生物，因而合成了式[Ⅰ]表示的新的吡啶衍生物或其盐类（以下简称化合物[Ⅰ]：

式中A环代表非强制性取代的苯环;

B环代表非强制性取代的吡啶环;

Q代表羟基、OQ¹或Q¹，Q¹为非强制性取代的脂烃基;n系指0或1。这些化合物的结构特征是在苯甲酰基的2-位有羟基。并意外地发现该化合物[Ⅰ]或其盐有优良的钾通道开放活性。根据这个发现，完成了本发明。

本发明具体涉及如下内容：

1）式[Ⅰ]表示的化合物或其盐;

2）上述1）所述的化合物，其中苯环上的取代基选自如下基团：（1）卤素，（2）氰基，（3）硝基，（4）酰基，（5）非强制性取代的胺基，（6）非强制性取代的烷氧基，（7）非强制性酯化的或酰胺化的羧基，（8）非强制性酯化的或酰胺化的亚磺酸或磺酸基，（9）非强制性取代的巯基，（10）非强制性取代的烃基，（11）二价烃基，该烃基可经羰基键合，（12）＝N-O-N＝;

3）上述1）所述的化合物，其中苯环上的取代基选自如下基团：（ⅰ）卤素，（ⅱ）氰基，（ⅲ）硝基，（ⅳ）酰基，（ⅴ）非强制性取代的胺基，（ⅵ）非强制性取代的烷氧基，（ⅶ）非强制性取代的巯基，（ⅷ）非强制性取代的烃基;

4）上述1）所述的化合物，其中苯环上的取代基选自如下基团：（ⅰ）卤素，（ⅱ）氰基，（ⅲ）硝基，（ⅳ）C_1-10-酰基，（ⅴ）可被C_1-4-烷基取代的氨基，（ⅵ）可被卤素取代的C_1-4-烷氧基，（ⅶ）C_1-4-烷硫基，（ⅷ）可被卤素取代的C_1-4-烃基;

5）上述1）所述的化合物，其中苯环被卤素或氰基取代;

6）上述1）所述的化合物，其中A环代表：

式中Ra代表卤素、氰基、硝基、C_1-10-酰基、C_1-4-烷氧基、卤代-C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷硫基、卤代-C_1-4-烷基或C_1-4-烃基;Rb代表H、卤素、氰基、硝基、C_1-10-酰基、氨基、C_1-4-烷胺基、C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷硫基、C_1-4-烃基或卤代-C_1-4-烷基，

7）上述1）所述的化合物，其中苯环可被1到3个拉电子基团取代;

8）上述1）所述的化合物，其中A环代表：

式中Rx和Ry各自代表拉电子基团;

9）上述7）和8）所述的化合物，其中拉电子基团代表卤素、氰基、硝基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、五氟乙氧基或C_1-10-酰基;

10）上述1）所述的化合物，其中B环代表取代的吡啶环;

11）上述1）和10）所述的化合物，其中B环上的取代基选自如下基团：（1）卤素，（2）氰基，（3）非强制性取代的胺基，（4）酰基，（5）非强制性酯化的或酰胺化的羧基，（6）非强制性的烷氧基，（7）非强制性取代的巯基，（8）非强制性取代的烃基，（9）OR²基，R²代表H或羟基保护基，

12）上述1）和10）所述的化合物，其中B环上取代基选自如下基团：（1）卤素，（2）氰基，（3）氨基，（4）C_1-10-酰基或1，3-二氧戊环-2-基，（5）羧基、氨甲酰基或C_1-4-烷氧羰基，（6）C_1-4-烷氧基，（7）C_1-4-烷硫基，（8）C_1-4-烃基，烃基可被羟基、羟亚胺基、卤素或C_1-4-烷氧基取代，（9）OR²基，R²代表H或羟基保护基;

13）上述1）和10）所述的化合物，其中B环代表：

式中R²代表H或羟基保护基;R³代表卤素、氰基、C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基;m和n各自代表0或1;

14）上述13）所述的化合物，其中m是0;

15）上述1）所述的化合物，其中B环代表吡啶环，环上可被1或2个如下的基团取代：卤素、C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基和OR²基，R²代表H或羟基保护基;

16）上述1）所述的化合物是Z-异构体;

17）上述1）所述的化合物的分子式为：

式中A环代表非强制性取代的苯环;R¹代表H或非强制性取代的脂肪烃基;R²代表H或羟基保护基;R³代表卤素、氰基、C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基;m和n各自代表0或1;

18）上述17）所述的化合物，其中R³代表卤素、C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基;

19）上述17）所述的化合物，其中R¹代表H、C_1-10-烷基、C_3-10-烯基、C_3-10-炔基、C_3-8-环烷基、C_5-8-环烯基或苄基;

20）上述17）所述的化合物，其中R¹是叔丁基;

21）上述17）所述的化合物，其中m是0;

22）上述17）所述的化合物，其中A环代表：

式中Ra代表卤素、氰基、硝基、C_1-10-酰基、C_1-4-烷氧基、卤代-C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷硫基、卤代-C_1-4-烷基或C_1-4-烃基;Rb代表H、卤素、氰基、硝基、C_1-10-酰基、氨基、C_1-4-烷胺基、C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷硫基、C_1-4-烃基或卤代-C_1-4-烷基;

23）上述22）所述的化合物，其中Ra代表卤素、氰基、硝基、C_1-4-烷氧基、卤代-C_1-4-烷基或C_1-4-烷基;Rb代表

H、卤素或C_1-4-烷基;

24）上述1）所述的化合物，其分子式为：

式中A环代表非强制性取代的苯环;R¹代表H或非强制性取代的脂肪烃基;R⁴代表（1）卤素，（2）氰基，（3）氨基，（4）C_1-10-酰基或1，3-二氧戊环-2-基，（5）羧基、氨甲酰基或C_1-4-烷氧羰基，（6）C_1-4-烷氧基，（7）C_1-4-烷硫基或（8）C_1-4-烃基，烃基可被羟基、羟亚胺基、卤素或C_1-4-烷氧基取代;Y代表O或CH₂;n系指0或1;q系指0、1或2;

25）上述24）所述的化合物，其中n系指1;

26）上述24）所述的化合物，其中q系指0或1;

27）上述24）所述的化合物，其中R⁴代表卤素、C_1-4-烷基或C_1-4-烷氧基;

28）上述24）所述的化合物，其中R¹代表支链C_3-8-烷基或环烷基;

29）上述24）所述的化合物，其中R¹代表叔丁基;

30）上述24）所述的化合物，其中A环代表

31）上述30）所述的化合物，其中Ra代表卤素、氰基、硝基、C_1-4-烷氧基、卤代-C_1-4-烷基或C_1-4-烷基;Rb代表H、卤素或C_1-4-烷基;

32）上述1）所述的化合物，这些化合物是：

（Z）-2-（5-氯-4-氟-2-羟基苯甲酰基）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氯-2-羟基苯甲酰基）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氟-2-羟基苯甲酰基）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氰基-2-羟基苯甲酰基）-3-羟基吡啶O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氰基-2-羟基苯甲酰基）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-氯-4-氰基-2-羟基苯甲酰基）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-氰基-4-氯-2-羟基苯甲酰基）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-氟-4-氰基-2-羟基苯甲酰基）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-氰基-4-氟-2-羟基苯甲酰基）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（4，5-二氰基-2-羟基苯甲酰基）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐;

33）上述1）所述的化合物，这些化合物是：

（Z）-2-（5-氯-4-氟-2-羟基苯甲酰基）-3-乙酰氧基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氯-2-羟基苯甲酰基）-3-乙酰氧基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氟-2-羟基苯甲酰基）-3-乙酰氧基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氰基-2-羟基苯甲酰基）-3-乙酰氧基吡啶O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氰基-2-羟基苯甲酰基）-3-乙酰氧基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-氯-4-氰基-2-羟基苯甲酰基）-3-乙酰氧基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-氰基-4-氯-2-羟基苯甲酰基）-3-乙酰氧基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-氟-4-氰基-2-羟基苯甲酰基）-3-乙酰氧基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-氰基-4-氟-2-羟基苯甲酰基）-3-乙酰氧基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

或（Z）-2-（4，5-二氰基-2-羟基苯甲酰基）-3-乙酰氧基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐;

34）上述1）所述的化合物，这些化合物是：

（Z）-2-（5-氯-4-氟-2-羟基苯甲酰基）-3-新戊酰氧基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氯-2-羟基苯甲酰基）-3-新戊酰氧基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氟-2-羟基苯甲酰基）-3-新戊酰氧基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氰基-2-羟基苯甲酰基）-3-新戊酰氧基吡啶O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氰基-2-羟基苯甲酰基）-3-新戊酰氧基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-氯-4-氰基-2-羟基苯甲酰基）-3-新戊酰氧基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-氰基-4-氯-2-羟基苯甲酰基）-3-新戊酰氧基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-氟-4-氰基-2-羟基苯甲酰基）-3-新戊酰氧基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

（Z）-2-（5-氰基-4-氟-2-羟基苯甲酰基）-3-新戊酰氧基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐，

或（Z）-2-（4，5-二氰基-2-羟基苯甲酰基）-3-新戊酰氧基吡啶N-氧化物O-叔丁基肟或其盐;

35）下式的化合物：

式中A环代表非强制性取代的苯环;B′环代表取代的吡啶环;n系指0或1;

36）上面35）所述的化合物，其中B′环代表

式中R²代表H或羟基保护基团;R³代表卤素、氰基、C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基;

n和m系指0或1;

37）上面35）所述的化合物，其中B′环代表

式中R⁴代表（1）卤素，（2）氰基，（3）氨基，（4）C_1-10-酰基或1，3-二氧戊环-2-基，（5）羧基、氨甲酰基或C_1-4-烷氧羰基，（6）C_1-4-烷氧基，（7）C_1-4-烷硫基，（8）C_1-4-烃基，烃基上可被羟基、羟基亚胺基、卤素或C_1-4-烷氧基取代;n系指0或1;和r为1或2;

38）上面1）所述化合物的制备方法，该法包含下式化合物或其盐与下式表示的胺或其盐反应：

式中A环代表非强制性取代的苯环;B环代表非强制性取代的吡啶环;n系指0或1;

Q-NH₂

其中Q代表羟基、OQ¹或Q¹，Q¹代表非强制性取代的脂肪烃基;

39）一种治疗心血管疾病的药剂，它包含上面1）所述的化合物;

40）一种抗心绞痛的组合物，它包含上面1）所述的一种化合物;

41）一种抗高血压病的组合物，它包含上面1）所述的化合物及其它等等。

上述各式中的A环代表非强制性取代的苯环。

A环所示的苯环在可取代的位置上可被1到3个取代基取代，优选被1或2个如下基团在相同或不同的位置上取代：（1）卤素，（2）氰基，（3）硝基，（4）酰基，（5）非强制性取代的氨基，（6）非强制性取代的烷氧基，（7）非强制性酯化或酰胺化的羧基，（8）非强制性酯化或酰胺化的亚磺酸基或磺酸基，（9）非强制性取代的巯基，（10）非强制性取代的烃基，或（11）二价烃基，该烃基可经过羰基键合，（12）＝N-O-N＝等。

在上面情况中，（1）中的卤素，是例如氟、氯、溴、碘，优选为例如氟、氯、溴等。

上面（4）中的酰基，例如用由羧酸、亚磺酸或磺酸生成的酰基，优选为C_1-10-羧酸的酰基。

由C_1-10羧酸得到的酰基，例如是C_1-8-链酰基（如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基等），C_3-6-环烷羰基（如环丙羰基、环戊羰基、环己羰基等），苯甲酰基等，优选用例如C_1-8链酰基等。

由亚磺酸而来的酰基，例如用C_1-8-烷基亚磺酰基（例如甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、丁亚磺酰基、异丁亚磺酰基、叔丁亚磺酰基等），C_3-6-环烷亚磺酰基（如环丙亚磺酰基、环戊亚磺酰基、环己亚磺酰基等），苯亚磺酰基等，优选的例如有低碳烷亚磺酰基（例如C_1-4-烷亚磺酰基，如甲亚磺酰基、乙亚磺酰基等）。

由磺酸而来的酰基，例如用C_1-6-烷基磺酰基（如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、叔丁磺酰基），C_3-6-环烷磺酰基（如环丙磺酰基、环戊磺酰基、环己磺酰基等），苯磺酰基等，优选为低碳烷磺酰基（如C_1-4-烷磺酰基，如甲磺酰基、乙磺酰基等）。

上述的这些酰基在可取代的位置上可被例如硝酰基（-O-NO₂）、苯基等取代。

在（5）中非强制性取代胺基是在氨基上被1或2个以下基团取代，例如C_1-6-烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等），C_1-6-烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等），卤代-C_1-4-烷基（如三氟甲基等），C_3-6-环烷基（如环丙基、环戊基、环己基等），羟基、氨甲酰基、苯基、苯基-C_1-4-烷基（如苄基、苯乙基等），C_1-6-链酰基（如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基等），硝酰-C_2-4-链酰基（如2-硝酰乙酰基、3-硝酰丙酰基等），C_3-6-环烷羰基（如环丙羰基、环戊羰基、环己羰基等），苯甲酰基、苯基-C_2-4-链酰基（如苯乙酰基、苯丙酰基等），C_1-6-烷氧羰基（如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基等），硝酰-C_1-4-烷氧羰基（如2-硝酰乙氧羰基、3-硝酰丙氧羰基等），苯氧羰基，苯基-C_1-4-烷氧羰基（如苄氧羰基、苯乙氧羰基等），C_1-6-烷亚磺酰基（如甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、丁亚磺酰基、异丁亚磺酰基、叔丁亚磺酰基等），硝酰-C_1-4-烷亚磺酰基（如2-硝酰乙亚磺酰基、3-硝酰丙亚磺酰基等），C_3-6-环烷亚磺酰基（如环丙亚磺酰基、环戊亚磺酰基、环己亚磺酰基等），苯亚磺酰基，C_1-6-烷磺酰基（如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、叔丁磺酰基等），硝酰-C_1-4-烷磺酰基（如2-硝酰乙磺酰基、3-硝酰丙磺酰基等），C_3-6-环烷磺酰基（如环丙磺酰基、环戊磺酰基、环己磺酰基等），C_1-6-烷氧磺酰基（如甲氧磺酰基、乙氧磺酰基、丙氧磺酰基、异丙氧磺酰基、丁氧磺酰基、异丁氧磺酰基、叔丁氧磺酰基等）以及苯磺酰基等。在某些情况下两个取代基可与氮原子共同形成一环状胺基，这类环状胺基例如是吡咯烷并、哌啶并、吗啉并、硫代吗啉并等。非强制性取代胺基的优选例子包括有例如用低碳烷基非强制性取代的胺基（例如C_1-4-烷基，如甲基、乙基等）。

（6）中非强制性取代烷氧基例如有C_1-6-烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等），优选的例如是低碳烷氧基（如C_1-4-烷氧基，如甲氧基、乙氧基等）。这些烷氧基在可置换的位置上可被1到3个选自如下基团在相同或不同位置上非强制性取代：例如低碳烷氧基（如C_1-4-烷氧基，如甲氧基、乙氧基等），苯基、苯氧基、羟基、硝基、硝酰（-O-NO₂）、卤素（如氟、氯、溴、碘等），卤代-低碳烷氧基（如卤代-C_1-4-烷氧基，如CF₃O，HCF₂O等）和氰基。非强制性取代的烷氧基的优选例子包括被卤素非强制性取代的低碳烷氧基。

作为（7）中非强制性酯化的非强制性的羧基有酯化羧基有例如C_1-6-烷氧羰基（如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基等），硝酰-C_1-4-烷氧羰基（如2-硝酰乙氧羰基，3-硝酰丙氧羰基等），C_3-6-环烷氧羰基（如环戊氧羰基，环己氧羰基等），苯基-C_1-4-烷氧羰基（如苄氧羰基、苯乙氧羰基等）。

作为酰胺化的羧基，例如有氨甲酰基、C_1-6-烷胺羰基（如甲胺羰基、乙胺羰基、丙胺羰基、异丙胺羰基、丁胺羰基、异丁胺羰基、叔丁胺羰基等），C_3-6-环烷胺羰基（如环丙胺羰基、环戊胺羰基、环己胺羰基等），硝酰-C_1-4-烷胺羰基（如2-硝酰乙胺羰基，3-硝酰丙胺基羰基等），环胺基羰基（如吗啉并羰基、哌啶并羰基、吡咯烷并羰基、硫代吗啉并羰基等），苯胺基羰基和苯基-C_1-4-烷胺基羰基（如苄胺基羰基、苯乙胺基羰基等）。

在（8）中非强制性的酯化或酰胺化亚磺酸或磺酸基中，作为酯化的亚磺酸的例子有C_1-6-烷氧亚磺酰基（如甲氧亚磺酰基、乙氧亚磺酰基、丙氧亚磺酰基、异丙氧亚磺酰基、丁氧亚磺酰基、异丁氧亚磺酰基、叔丁氧亚磺酰基等），C_3-6-环烷氧亚磺酰基（如环戊氧亚磺酰基、环己氧亚磺酰基等），苯基-C_1-4-烷氧亚磺酰基（如苄氧亚磺酰基、苯乙氧亚磺酰基等）。

作为酰胺化的亚磺酸基，例如用氨亚磺酰基、C_1-6-烷胺基亚磺酰基（例如甲胺基亚磺酰基、乙胺基亚磺酰基、丙胺基亚磺酰基、异丙胺基亚磺酰基、丁胺基亚磺酰基、异丁胺基亚磺酰基、叔丁胺基亚磺酰基等），C_3-6-环烷胺基亚磺酰基（如环丙胺基亚磺酰基、环戊胺基亚磺酰基、环己胺基亚磺酰基等），硝酰-C_1-4-烷胺基亚磺酰基（如2-硝酰乙胺基亚磺酰基、3-硝酰丙胺基亚磺酰基等），环胺基亚磺酰基（如吗啉并亚磺酰基、吡咯烷并亚磺酰基、硫代吗啉并亚磺酰基等），苯胺基亚磺酰基、苯基-C_1-4-烷胺基亚磺酰基（如苄胺基亚磺酰基、苯乙胺基亚磺酰基等）。

作为酯化的磺酸基例如用C_1-6-烷氧磺酰基（如甲氧磺酰基、乙氧磺酰基、丙氧磺酰基、异丙氧磺酰基、丁氧磺酰基、异丁氧磺酰基、叔丁氧磺酰基等），C_3-6-环烷氧磺酰基（如环戊氧磺酰基、环己氧磺酰基等），苯基-C_1-4-烷氧磺酰基（如苄氧磺酰基、苯乙氧磺酰基等）。

作为酰胺化的磺酰基例如用氨磺酰基、C_1-6-烷胺基磺酰基（例如甲胺基磺酰基、乙胺基磺酰基、丙胺基磺酰基、异丙胺基磺酰基、丁胺基磺酰基、异丁胺基磺酰基、叔丁胺基磺酰基等），C_3-6-环烷胺基磺酰基（如环丙胺基磺酰基、环戊胺基磺酰基、环己胺基磺酰基等），硝酰-C_1-4-烷胺基磺酰基（如2-硝酰乙胺基磺酰基、3-硝酰丙胺基磺酰基等），环胺基磺酰基（如吗啉并磺酰基、哌啶并磺酰基、吡咯烷并磺酰基、硫代吗啉并磺酰基等），苯胺基磺酰基和苯基-C_1-4-烷胺基磺酰基（如苄胺基磺酰基、苯乙胺基磺酰基等）。

（9）中非强制性取代的巯基例如是用下列基团非强制性取代的巯基：C_1-6-烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等），硝酰-C_1-4-烷基（如2-硝酰乙基、3-硝酰丙基等），C_3-6-环烷基（如环丙基、环戊基、环己基等），苯基，苯基-C_1-4-烷基（如苄基、苯乙基等），卤代-C_1-4-烷基（如CF₃等）。优选的例子如低碳烷硫基（如C_1-4-烷硫基，如甲硫基、乙硫基等），硝酰C_2-4-烷硫基（如2-硝酰乙硫基、3-硝酰丙硫基等），C_3-6-环烷硫基（如环丙硫基、环戊硫基、环己硫基等），苯硫基（非强制性被1到2个如下基团取代：例如甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF₃或氰基等），苯基-C_1-2-烷硫基（非强制性被1到2个如下基团取代：例如甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF₃或氰基等）例如苄硫基等（非强制性被1到2个如下基团取代：例如甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF₃或氰基等），卤代-C_1-2-烷硫基（如三氟甲硫基、五氟乙硫基等），更优选的例如是低碳烷硫基等。

作为在（10）非强制性取代的烃基中的烃基例如是C_1-6-烷基（如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、异丙基、叔丁基等），C_2-6-烯基（如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、3-甲基-2-丁烯基等），C_2-6-炔基（如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等），C_3-6-环烷基（如环丙基、环戊基、环己基等），C_6-10芳基（如苯基等），优选用例如低碳烷基（如C_1-4-烷基，如甲基、乙基等）。

上述的这些烃基可在可置换的位置，相同或不同位置上被1到3个如下基团取代：例如低碳烷基（如C_1-4-烷氧基，如甲基、乙基等），低碳烷氧基（如C_1-4-烷氧基，如甲氧基、乙氧基等），苯基、苯氧基、羟基、硝基、硝酰基、卤素（如氟、氯、溴、碘等），卤代-低碳烷氧基（如卤代-C_1-4-烷氧基，如CF₃O、HCF₂O等）和氰基等。在这些取代基中的苯基在可置换的位置，相同或不同位置上可进一步被1到3个如下取代基取代：低碳烷基（如C_1-4-烷基，如甲基、乙基等），低碳烷氧基（如C_1-4-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基等），羟基、硝基、卤素（如氟、氯、溴、碘等），卤代-低碳烷基（例如卤代-C_1-4-烷基，如CF₃、CF₃CF₂、CH₂F、CHF₂等），氰基和卤代-低碳烷氧基（例如卤代-C_1-4-烷氧基如CF₃O、HCF₂O、等）。其中，C_1-6-烷基的取代基是1到3个如下的取代基：例如低碳烷氧基、苯基、苯氧基、羟基、硝基、硝酰、卤素、卤代-低碳烷氧基和氰基。作为C_2-6-烯基和C_3-6-环烷基的取代基，是1到3个如下的基团：例如低碳烷基、卤素和苯基。作为C_2-6-炔基的取代基，是1到3个如下的基团：例如低碳烷基、卤素和苯基，此外，还可用三甲基甲硅烷基。

非强制性取代的烃基的优选例子包括有：被卤素（例如氟、氯、溴、碘等）非强制性取代的低碳烃基，例如低碳烷基（例如C_1-4-烷基，如甲基、乙基等）（非强制性地被卤素取代），低碳炔基（C_2-4-炔基，如乙炔基、1-丙炔基、等）（非强制性地被卤素取代），低碳烯基（例如C_2-4-烯基，如乙烯基、烯丙基等）（非强制性地被卤素取代）和其它等，以及例如卤代-低碳烷基（例如卤代-C_1-4-烷基如CF₃、CF₃CF₂、CH₂F、CHF₂等）等都是更为优选的实例。作为非强制性取代烃基，也可是取代的亚胺甲基。作为这些取代的亚胺甲基的亚胺基的取代基，是例如如下基团：羟基、氨基、C_1-6-烷基（例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等），C_3-6-环烷基（例如环丙基、环戊基、环己基等），C_1-6-烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等），C_3-6-环烷氧基（例如环丙氧基、环戊氧基、环己氧基等），苯基-C_1-4-烷基（例如苄基、苯乙基等），苯基-C_1-4-烷氧基（例如苄氧基、苯乙氧基等），优选的取代的亚胺甲基例如是羟基亚胺甲基等。

（11）中的可以通过羰基键合的二价烃基，是如下基团：-CH＝CH-CH＝CH-（此处，该基团可被1到3个如下基团取代：C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、硝基、卤素、CF₃、C_1-4-烷氧羰基和氰基）、-（CH₂）a-（a系指3或4）或-（CH₂）b-CO-（b系指2或3）等，优选是例如-CH＝CH-CH＝CH-，-（CH₂）₃-，-（CH₂）₄-，-（CH₂）₂-CO-，-（CH₂）₄-CO-等（非强制性地被例如甲基、甲氧基、硝基、卤素、CF₃、氰基等取代）。

当A环被（12）＝N-O-N＝取代时，A环用如下结构式表示：

从作用的观点看，苯环的取代基的优选例子包括（1）卤素，（2）氰基，（3）硝基，（4）酰基，（5）非强制性取代的氨基，（6）非强制性取代的烷氧基，（7）非强制性取代的巯基，（8）非强制性取代的烃基等，较优选的是例如（1）卤素、（2）氰基、（3）硝基、（4）C_1-10-酰基，（5）非强制性被低碳烷基取代的氨基，（6）非强制性被卤素取代的低碳烷氧基，（7）低碳烷硫基，（8）非强制性被卤素取代的低碳烃基，其中，卤素、氰基等更为优选。

作为A环，可用例如下式表示的环：

式中Ra代表卤素、氰基、硝基、C_1-10-酰基、低碳烷氧基、卤代-低碳烷氧基、低碳烷硫基、卤代-低碳烷基或低碳烃基;Rb代表H、卤素、氰基、硝基、C_1-10-酰基，氨基，低碳烷胺基，低碳烷氧基，低碳烷硫基，低碳烃基或卤代-低碳烷基是优选的。作为卤素、C_1-10-酰基（C_1-10-酰基衍生自羧酸、亚磺酸或磺酸），低碳烷氧基，卤代-低碳烷氧基，低碳烷硫基，卤代-低碳烷基和低碳烃基，可使用与上述用A环表示的苯环上取代基类似的基团。

作为苯环的取代基，吸电子基团例如是优选的，且作为A环，由例如下式表示的环：

式中Rx和Ry各自代表吸电子基团或类似基团，也是优选的。这类吸电子基团更为优选的例如是：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、五氟乙氧基、C_1-10-酰基等。作为吸电子基团的卤素和C_1-10-酰基，可用类似于上述Ra和Rb表示的卤素和C_1-10-酰基。

上述式[Ⅰ]的B环代表非强制性取代的吡啶环。

B环表示的吡啶环在可置换的位置，相同或不同的位置上可被1或2个如下基团取代：例如（1）卤素，（2）氰基，（3）非强制性取代的氨基，（4）酰基，（5）酯化的或酰胺化的羧基，（6）非强制性取代的烷氧基，（7）非强制性取代的巯基，（8）非强制性取代的烃基，（9）OR²基，R²代表H或羟基保护基。

这里作为（1）卤素，（3）非强制性取代的氨基，（5）酯化的或酰胺化的羧基，（6）非强制性取代的烷氧基，（7）非强制性取代的巯基，（8）非强制性取代的烃基等可用与前述A环表示的苯环上取代基相似的基团。

（4）的酰基与前述的A环所表示的苯环上的取代基相类似，此外例如也可用1，3-二氧戊环-2-基等。

R²代表的羟基保护基，只要在机体内能离去都可使用，有代表性的是C_1-6-酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、琥珀酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基等，SO₃H和苄基等。

B环表示的吡啶环上取代基的优选例子包括（从作用的观点看）：（1）卤素，（2）氰基，（3）氨基，（4）C_1-10-酰基或1，3-二氧戊环-2-基，（5）羧基、氨甲酰基或低碳烷氧羰基，（6）低碳烷氧基，（7）低碳烷硫基，（8）低碳烃基，烃基非强制性被羟基、羟亚胺基、卤素或低碳烷氧基取代，（9）OR²基，R²代表H或羟基保护基。

这里，作为（4）C_1-10-酰基、（6）低碳烷氧基和（7）低碳烷硫基可用与A环代表的苯环上的取代相类似的取代基。

（5）的低碳烷氧羰基例如可用C_1-6-烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基等。

作为（8）中的低碳烃基，被如下基团非强制性取代：羟基、羟亚胺基、卤素（如氟、氯、溴、碘等），或低碳烷氧基（例如C_1-4-烷氧基如甲氧基、乙氧基等），例如低碳烷基（例如C_1-4-烷基如甲基、乙基等），低碳炔基（例如C_2-4-炔基，如乙炔基，2-丙炔基等），低碳烯基（例如C_2-6-烯基，如乙烯基，丙烯基等），是例如低碳烷基、卤代-低碳烷基（例如卤代-C_1-4-烷基，如CF₃、CF₃CF₂、CH₂F、CHF₂等），羟基-低碳烷基（例如羟基-C_1-4-烷基，如羟甲基，1-羟乙基，2-羟乙基等），羟亚胺基-低碳烷基（如羟亚胺基-C_1-4-烷基，如羟亚胺甲基等），低碳烷氧-低碳烷基（例如C_1-4-烷氧基-C_1-4-烷基，如甲氧甲基、乙氧乙基等），低碳烯基，卤代-低碳烯基（例如卤代-C_2-4-烯基，如CF₂＝CF等），低碳炔基等。

B环优选的是由下式表示的环：

式中R²代表H或羟基保护基;R³代表卤素、氰基、低碳烷氧基、低碳烷基或卤代-低碳烷基;m和n各自为0或1。

R³代表的卤素、低碳烷氧基、低碳烷基或卤代-低碳烷基与前述的用B环表示的吡啶环上的取代基相类似。

m优选为0。

当吡啶环被1或2个如下基团取代时，B环也是优选的：即卤素、低碳烷氧基、低碳烷基、卤代-低碳烷基、OR²基，R²代表H或羟基保护基。

Q代表羟基、OQ¹或Q¹，Q¹代表非强制性取代的脂烃基。用Q¹表示的非强制性取代的脂烃基中的脂烃基，是C_1-10-脂烃基，如C_1-10-烷基（例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等），C_3-10-烯基（例如烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等），C_3-10-炔基（例如2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-丙基-2-丙炔基、1-异丙基-2-丙炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等），C_3-8-环烷基（例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等），C_5-8-环烯基（例如2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基等）。

作为在用Q¹表示的非强制性取代的脂烃基上的取代基，是1到3个如下基团：（1）卤素，（Ⅱ）卤代-C_1-4-烷基（例如CF₃等），（Ⅲ）C_1-4-烷氧基（如甲氧基、乙氧基等），和（Ⅳ）非强制性被1到3个C_1-4-烷基（例如甲基、乙基等），C_1-4-烷氧基（例如甲氧基、乙氧基等），羟基、硝基、卤素、卤代-C_1-4-烷基（例如CF₃等），氰基和卤代-C_1-4-烷氧基（例如CF₃O等）取代的苯基。

Q¹的优选例子包括C_3-8-烷基（例如丙基等），C_3-8-烯基（例如烯丙基等），C_3-8-炔基（例如丙炔基等），C_3-6-环烷基（例如环己基等），C_5-6-环烯基（例如环己烯基等），和非强制性地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF₃或氰基取代的苄基。更优选的是：有支链的C_3-6-烷基（例如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、2-乙基-1-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基等）或C_3-6环烷基（例如环丙基、环戊基、环己基等）。特别经常应用的基团是异丙基、叔丁基、新戊基、叔戊基、1，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

式[Ⅰ]有代表性的化合物或其盐用式[Ⅰa]表示的：

式中R′和R″各自代表H、卤原子、硝基、氰基、非强制性取代的C_1-6-烷基、非强制性取代的C_1-6-烷氧基、非强制性取代的C_2-6-烯基、非强制性取代的C_2-6-炔基、非强制性取代的C_3-6-环烷基、非强制性取代的C_3-6-环烷氧基、非强制性取代的氨基、非强制性取代的C_1-10-酰基、非强制性取代的酯化的或酰胺化的羧基、非强制性酯化的或酰胺化的磺酸基、取代的亚胺基甲基或非强制性取代的巯基，或者R′和R″相互联结形成-CH＝CH-CH＝CH-（非强制性地被1到3个如下基团取代：C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、硝基、卤素、CF₃、C_1-4-烷氧羰基和氰基），＝N-O-N＝，-（CH₂）a-（a系指3或4）或-（CH₂）b-CO-（b系指2或3），其它符号的意义与上面定义的有相同。

在化合物[Ⅰa]中的R′和R″优选处于苯环的4-和5-位（为方便起见，把羟基定位于苯环的2-位）。然而，这些基团可处于3-和4-位、3-和5-位、3-和6-位，4-和6-位或5-和6-位。当R′和R″二者之一是H，另一个不是H时，这另一个最好在5-位，尽管也可以在3-、4-和6-位。或当R′和R″都不是H或者R′和R″两者联结一起时，它们最好处于4-和5-位，尽管也可以在3-和4-位或5-和6-位。

在非强制性取代的C_1-6-烷基（例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等）和非强制性取代的C_1-6-烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁基、异丁氧基、叔丁氧基等）上的取代基可是1到3个如下基团：例如C_1-4-烷氧基（例如甲氧基、乙氧基等），苯基、苯氧基、羟基、硝基、硝酰、卤素、卤代-C_1-4-烷氧基（例如CF₃O等）和氰基。这些取代基中的苯基还可被1到3个如下基团取代：C_1-4-烷基（例如甲基、乙基等），C_1-4-烷氧基（例如甲氧基、乙氧基等），羟基、硝基、卤素、卤代-C_1-4-烷基（例如CF₃等），氰基和卤代-C_1-4-烷氧基（例如CF₃O等）。

在非强制性取代的C_2-6-烯基（例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、3-甲基-2-丁烯基等）上的取代基可是1-3个如下基团：C_1-4-烷基（例如甲基、乙基等），卤素和苯基。

在非强制性取代的C_2-6-炔基（例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等）上的取代基可以是三甲基甲硅烷基等，此外，还可是1-3个如下基团，例如C_1-4-烷基（例如甲基、乙基等），卤素和苯基等。

在非强制性取代的C_3-6-环烷基（例如环丙基、环戊基、环己基等）上的取代基可以是1到3个如下的基团：C_1-4-烷基（甲基、乙基等），卤素和苯基。

在非强制性取代的氨基上的取代基，可以是在上述的式[Ⅰ]中A环上同样非强制性取代氨基上的取代基。

在非强制性取代的C_1-10酰基中的C_1-10-酰基，可提及C_1-8链酰基（例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基等），C_3-6-环烷羰基（例如环丙羰基、环戊羰基、环己羰基等），苯甲酰基、C_1-6-烷亚磺酰基（例如甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、异丙亚磺酰基等），C_3-6-环烷亚磺酰基（例如环丙亚磺酰基、环戊亚磺酰基、环己亚磺酰基等），苯亚磺酰基、C_1-6-烷磺酰基（例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、叔丁磺酰基等），C_3-8-环烷磺酰基（例如环丙磺酰基、环戊磺酰基、环己磺酰基等），苯磺酰基等。C_1-10-酰基上的取代基例如可提及硝酰（-O-NO₂）和苯基。

酯化的和酰胺化的羧基，可用如同式[Ⅰ]中所述的A环上同样的酯化或酰胺化的羧基。

酯化的和酰胺化的磺酸，可用如同式[Ⅰ]中所述的A环上同样的酯化或酰胺化的羧基。

在取代的亚胺甲基上亚胺的取代基，可用如同式[Ⅰ]中所述的A环上同样的取代亚胺甲基中的亚胺上的取代基。

在非强制性取代的巯基上的取代基，可用如同式[Ⅰ]中所述的A环上同样的取代巯基上的取代基。

R′和R″优选的基团各自包括：C_1-4-烷基（例如甲基、乙基等），C_3-6-环烷基（例如环丙基、环戊基、环己基等），羟-C_1-4-烷基（例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基等），硝基-C_1-4-烷基（例如硝基甲基、2-硝基乙基等），氰-C_1-4-烷基（例如氰甲基、2-氰乙基等），硝酰-C_1-4-烷基（例如硝酰甲基、2-硝酰乙基等），硝酰-C_1-4-烷氧-C_1-2-烷基（例如2-硝酰乙氧甲基、2-硝酰乙氧乙基、3-硝酰丙氧甲基、3-硝酰丙氧乙基等），非强制性取代的苯基-C_1-2-烷基（例如苄基、其上可被1到2个甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF₃或氰基等非强制性取代），C_1-4-烷氧基（例如甲氧基、乙氧基等），C_3-6-环烷氧基（例如环丙氧基、环戊氧基、环己氧基等），羟-C_1-4-烷氧基（例如2-羟乙氧基、3-羟丙氧基等），硝酰-C_1-4-烷氧基（例如2-硝酰乙氧基、3-硝酰丙氧基等），非强制性取代的苯-C_1-2-烷氧基（例如苄氧基，其中非强制性地被1-2个如下基团取代：甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF₃或氰基等），C_2-6-烯基（例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基-2-丁烯基等），非强制性取代的苯-C_2-3-烯基（例如苯乙烯基，其中非强制性地被1-2个如下基团取代：甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF₃或氰基等），CF₃、CF₃CF₂、CF₃O、HCF₂O、CF₂＝CF、C_2-4-炔基（例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等），非强制性取代的苯-C_2-3-炔基（例如苯乙炔基，其中非强制性地被1-2个如下基团取代：甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF₃或氰基等），三甲基甲硅烷基乙炔基、C_1-6-链酰基（例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基等），C_3-6-环烷羰基（例如环丙羰基、环戊羰基、环己羰基等），硝酰-C_2-4-链酰基（例如2-硝酰乙酰基、3-硝酰丙酰基、4-硝酰丁酰基等），苯甲酰基（非强制性地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF₃或氰基取代），非强制性取代的苯-C_2-3-链酰基（例如苯乙酰基，其中非强制性地被1-2个如下基团取代：甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF₃或氰基等），C_1-4-烷亚磺酰基（例如甲亚磺酰基、乙亚磺酰基等），硝酰-C_2-4-烷亚磺酰基（例如2-硝酰乙亚磺酰基，3-硝酰丙亚磺酰基等），C_3-6-环烷亚磺酰基（例如环丙亚磺酰基，环戊亚磺酰基，环己亚磺酰基等），苯亚磺酰基（非强制性被1-2个甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF₃或氰基取代），非强制性取代的苯-C_1-2-烷亚磺酰基（例如苄亚磺酰基，其中非强制性地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF₃或氰基等取代），C_1-4-烷磺酰基（例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等），硝酰-C_2-4-烷磺酰基（例如2-硝酰乙磺酰基、3-硝酰丙磺酰基等），C_3-6-环烷磺酰基（例如环丙磺酰基、环戊磺酰基、环己磺酰基等），苯磺酰基（例如非强制性地被1或2个甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF₃或氰基取代），非强制性取代的苯-C_1-2-烷磺酰基（例如苄磺酰基，其上非强制性地被1-2个甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF₃或氰基等取代），C_1-4-烷氧羰基（例如甲氧羰基、乙氧羰基等），硝酰-C_2-4-烷氧羰基（例如2-硝酰乙氧羰基、3-硝酰丙氧羰基等），非强制性取代的苯-C_1-2-烷氧羰基（例如苄氧羰基，其上非强制性地被1-2个甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF₃或氰基等取代），氨甲酰基，C_1-4-烷胺羰基（例如甲胺基羰基、乙胺基羰基等），C_3-6-环烷胺羰基（例如环丙胺基羰基，环戊胺基羰基、环己胺基羰基等），硝酰-C_2-4-烷胺基羰基（如2-硝酰乙胺基羰基，3-硝酰丙胺基羰基等），苯胺基羰基（非强制性地被1-2个甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF₃或氰基等取代），非强制性取代的苯-C_1-2-烷胺基羰基（例如苄胺羰基，其上非强制性地被1-2个甲基，甲氧基，卤素，硝基，CF₃或氰基取代），C_1-4-烷氧磺酰基（例如甲氧磺酰基，乙氧磺酰基等），非强制性取代的苯-C_1-2-烷氧磺酰基（例如苄氧磺酰基，其上非强制性地被1-2个甲基，甲氧基，卤素，硝基，CF₃或氰基取代），氨磺酰基，C_1-4-烷胺磺酰基（例如甲胺磺酰基，乙胺磺酰基等），C_3-6-环烷胺磺酰基（例如环丙胺磺酰基，环戊胺磺酰基，环己胺磺酰基等），硝酰C_2-4-烷胺磺酰基（例如2-硝酰乙胺磺酰基，3-硝酰丙胺磺酰基等），苯胺磺酰基（其上非强制性地被1-2个甲基，甲氧基，卤素，硝基，CF₃或氰基取代），非强制性取代的苯-C_1-2-烷胺磺酰基（例如苄胺磺酰基，其上非强制性地被1-2个甲基，甲氧基，卤素，硝基，CF₃取代），C_1-4-烷胺基（例如甲胺基，乙胺基等），环胺基（例如吗啉并，哌嗪并，吡咯烷并，硫代吗啉并等），卤代-C_1-2-烷胺基（例如三氟甲胺基，五氟乙胺基等），C_3-6-环烷胺基（例如环丙胺基，环戊胺基，环己胺基等），脲基，苯胺基（非强制性地被1-2个甲基，甲氧基，卤素，硝基，CF₃或氰基取代），非强制性取代的苯-C_1-2-烷胺基（例如苄胺基，其上非强制性地被1-2个甲基，甲氧基，卤素，硝基，CF₃或氰基取代），C_1-4-链酰胺基（例如甲酰胺基，乙酰胺基等），C_3-6-环烷羰胺基（例如环丙羰胺基，环戊羰胺基，环己羰胺基等），苯甲酰胺（非强制性地被

1-2个甲基，甲氧基，卤素，硝基，CF₃或氰基取代），非强制性取代的苯-C_2-3-链酰胺基（例如苯乙酰胺基，其上非强制性地被1-2个甲基，甲氧基，卤素，硝基，CF₃或氰基取代），硝酰-C_2-4-链酰胺基（例如2-硝酰乙酰胺基，3-硝酰丙酰胺基等），C_1-4-烷氧羰胺基（例如甲氧羰胺基，乙氧羰胺基等），硝酰-C_2-4-烷氧羰胺基（例如2-硝酰乙氧羰胺基，3-硝酰丙氧羰胺基等），苯氧羰胺基（非强制性地被1-2个甲基，甲氧基，卤素，硝基，CF₃或氰基取代），苯-C_1-2-烷氧羰胺基（例如苄氧羰胺基，其上非强制性地被1-2个甲基，甲氧基，卤素，硝基，CF₃或氰基取代），C_1-4-烷亚磺酰胺基（例如甲亚磺酰胺基，乙亚磺酰胺基等），硝酰-C_2-4-烷亚磺酰胺基（例如2-硝酰乙亚磺酰胺基，3-硝酰丙亚磺酰胺基等），C_3-6-环烷亚磺酰胺基（例如环丙亚磺酰胺基，环戊亚磺酰胺基，环己亚磺酰胺基等），苯亚磺酰胺基（非强制性地被1-2个甲基，甲氧基，卤素，硝基，CF₃或氰基取代），C_1-4-烷磺酰胺基（例如甲磺酰胺基，乙磺酰胺基等），C_3-6-环烷磺酰胺基（例如环丙磺酰胺基，环戊磺酰胺基，环己磺酰胺基等），硝酰C_2-4-烷磺酰胺基（例如2-硝酰乙磺酰胺基，3-硝酰丙磺酰胺基等），C_1-4-烷氧磺酰胺基（例如甲氧磺酰胺基，乙氧磺酰胺基等），苯磺酰胺基（非强制性地被1-2个甲基，乙氧基，卤素，硝基，CF₃或氰基取代），羟亚胺甲基，肼甲基，C_1-4-烷亚胺甲基（例如甲亚胺甲基，乙亚胺甲基等），C_3-6-环烷亚胺甲基（例如环丙亚胺甲基，环戊亚胺甲基，环己亚胺甲基等），C_1-4-烷氧亚胺甲基（例如甲氧亚胺甲基，乙氧亚胺甲基，异丙氧亚胺甲基，异丁氧亚胺甲基，叔丁氧亚胺甲基等），C_3-6-环烷氧亚胺甲基（例如环丙氧亚胺甲基，环戊氧亚胺甲基，环己氧亚胺甲基等），非强制性取代的苯-C_1-2-烷亚胺甲基（例如苄亚胺甲基，其上非强制性地被1-2个甲基，甲氧基，卤素，硝基，CF₃或氰基取代），非强制性取代的苯-C_1-2-烷氧亚胺甲基（例如苄氧亚胺甲基，其上非强制性地被1-2个甲基，甲氧基，卤素，硝基，CF₃或氰基取代），C_1-4-烷硫基（例如甲硫基，乙硫基等），硝酰-C_2-4-烷硫基（例如2-硝酰乙硫基，3-硝酰丙硫基等），C_3-6-环烷硫基（例如环丙硫基，环戊硫基，环己硫基等），苯硫基（非强制性地被1-2个甲基，甲氧基，卤素，硝基，CF₃或氰基取代），非强制性取代的苯-C_1-2-烷硫基（例如苄硫基，其上非强制性地被1-2个甲基，甲氧基，卤素，硝基，CF₃或氰基取代），卤代C_1-2-烷硫基（例如三氟甲硫基，五氟乙硫基等），硝基，氰基，卤素，氨基，羧基或SH基。在这些取代基的苯基上可进一步被1-3个如下基团取代：C_1-4-烷基（例如甲基，乙基等），C_1-4-烷氧基（例如甲氧基，乙氧基等），羟基，硝基，卤素，卤代-C_1-4-烷氧基（例如CF₃O等）。

R′和R″更为优选的例子包括：甲基，乙基，硝酰甲基，2-硝酰甲基，2-硝酰乙氧甲基，硝甲基，氰甲基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，CF₃，CF₃CF₂，CF₃O，CF₂＝CF，乙炔基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，异丁酰基，环丙羰基，2-硝酰乙酰基，3-硝酰丙酰基，苯甲酰基（非强制性地被1-2个甲基，甲氧基，卤素，硝基，CF₃或氰基取代），甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，2-硝酰乙磺酰基，3-硝酰丙磺酰基，苯磺酰基，（非强制性地被1-2个甲基，乙氧基，卤素，硝基，CF₃或氰基取代），甲氧羰基，乙氧羰基，2-硝酰乙氧羰基，氨甲酰基，甲胺基羰基，乙胺基羰基，2-硝酰乙胺基羰基，甲氧磺酰基，乙氧磺酰基，氨磺酰基，甲胺磺酰基，乙胺磺酰基，2-硝酰乙胺磺酰基，甲胺基，乙胺基，甲酰胺基，乙酰胺基，甲磺酰胺基，2-硝酰乙磺酰胺基，羟亚胺甲基，甲氧亚胺甲基，2-硝酰乙硫基，硝基，氰基，卤素或氨基。

当R′和R″共同连结在一起时，优选的例子包括有：-CH＝CH-CH＝CH-（非强制性地被1-2个甲基，甲氧基，卤素，硝基，CF₃或氰基取代），＝N-O-N＝，-（CH₂）₃-，-（CH₂）₄-，-（CH₂）₂CO-或（CH₂）₃CO-。

化合物[Ⅰa]中的B环代表吡啶环，非强制性地被1或2个如下取代基取代：H、卤素、低碳烷基、卤代-低碳烷基、低碳烷氧基和OR²（R²代表H或羟基保护基）。卤代-低碳烷基例如是卤代-C_1-4-烷基，如CF₃或CF₃CF₂。低碳烷基是C_1-4-烷基如甲基或乙基。低碳烷氧基是C_1-4-烷氧基，如甲氧基或乙氧基。用R²表示的羟基保护基可以是只要能在机体内离去的任何基团，例如C_1-6-酰基，如甲酰基、乙酰基、新戊酰基、SO₃H、苄基等。

化合物[Ⅰa]中的Q与上述式[Ⅰ]中的Q含义相同。

化合物[Ⅰ]的特别优选的例子包括式[Ⅰ′]表示的化合物或其盐：

式中R¹代表H、非强制性取代的脂烃基;其它的符号与前面定义的相同。

特别优选的例子也可由式[Ⅰ″]表示的化合物及其盐，

式中R⁴代表（1）卤素，（2）氰基，（3）氨基，（4）C_1-10-酰基或1，3-二氧戊环-2-基，（5）羧基、氨甲酰基或低碳烷氧羰基，（6）低碳烷氧基，（7）低碳烷硫基，（8）低碳烷氧基，其上非强制性被羟基、羟亚胺基、卤素或低碳烷氧基取代;Y代表O或CH₂;q系指整数0-2;其它符号与前述的意义相同。

在式[Ⅰ′]和[Ⅰ″]中用R′表示的非强制性取代的烃基与式[Ⅰ]中的Q的有关含义相同。

式[Ⅰ′]中R′的优选例子包括：H、C_1-10-烷基、C_3-10-烯基、C_3-10-炔基、C_3-8-环烷基、C_5-8-环烯基或苄基，特别优选的例如是叔丁基。

式[Ⅰ″]中R¹的优选例子包括有：C_3-8-支链烷基（例如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、2-乙基-1-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基等），环烷基（例如C_3-8-环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等），特别优选的例如是叔丁基。

式[Ⅰ′]中R²和用R²表示的羟基保护基与上述式[Ⅰa]中B环上取代基的R²和R²所表示的羟基保护基含义相类似。

在式[Ⅰ′]中用R³表示的卤素、低碳烷基、卤代-低碳烷基与在上述式[Ⅰ]或[Ⅰa]中环B上取代基的卤素、低碳烷氧基、低碳烷基和卤代-低碳烷基的意义相类似。p优选为0，若p为1时，R³的优选例子包括卤素、低碳烷氧基、低碳烷基、卤代-低碳烷基，更为优选的是用卤素、CF₃、甲基、甲氧基等。

在式[Ⅰ″]中用R⁴表示的（1）卤素、（4）C_1-10-酰基、（5）低碳烷氧羰基、（6）低碳烷氧基、（7）低碳烷硫基、（8）非强制性被羟基、羟亚胺基、卤素或低碳烷氧基取代的低碳烃基，与上述B环的取代基团是相类似的。q优选为0或1，q也优选为0。R⁴的优选例子包括有：卤素、低碳烷基、低碳烷氧基等。

式[Ⅰ′]中A环的优选例子包括有下式所示的环

式中Ra代表卤素、氰基、硝基、C_1-10-酰基、低碳烷氧基、卤代-低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烃基或卤代-低碳烷基;Rb代表H、卤素、氰基、硝基、C_1-10-酰基、氨基、低碳烃基或卤代-低碳烷基，在式[Ⅰ″]中A环的优选例子为：

式中的符号与上述的相同。

Ra和Rb的含义与上述A环所表示的苯环上取代基Ra和Rb的相同。Ra代表硝基、氰基、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基或卤代-低碳烷基，以及Rb代表H、卤素或低碳烷氧基也是优选的。

本发明式[Ⅰ]化合物在肟或亚胺的结构部分有几何异构体，基于吡啶基和Q基的空间构型可以E-和Z-异构体或者它们的混合物的形式存在。本发明的这些化合物包括了每一种异构体及其混合物。Z-异构体和E与Z异构体的混合物是优选的，Z-异构体更为优选。

本发明化合物[Ⅰ]的优选的实际例子包括由式[Ⅰ′]表示的化合物：

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（5-三氟甲基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-三氟甲基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（5-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（5-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

2-（5-氯-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

2-（5-氯-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

2-（5-三氟甲氧基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

2-（5-三氟甲氧基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-异丙肟

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-异丙肟

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-乙肟

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-乙肟

（Z）-2-（2-羟基-5-甲基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（2-羟基-5-甲基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（2-羟基-5-硝基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（2-羟基-5-硝基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（4，5-二氯-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（4，5-二氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（4，5-二氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（5-氯-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-氯-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-4-氯-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-4-氯-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（4-氯-5-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（4-氯-5-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-2-羟基-4-甲基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-2-羟基-4-甲基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（2-羟基-4，5-二甲基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（2-羟基-4，5-二甲基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（4-氟-2-羟基-5-甲基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（4-氟-2-羟基-5-甲基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（5-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（2-羟基-4-甲氧基-5-硝基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（4-氯-5-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（4-氯-5-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

2-（5-氯-2-羟基-4-甲胺基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

2-（5-氯-2-羟基-4-甲硫基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-氯-2-羟基-4-甲亚磺酰基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-氯-2-羟基-4-甲磺酰基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（5-氯-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-氯-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（5-氰基-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-氰基-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（4-氰基-5-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（4-氰基-5-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（4，5-二氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（4，5-二氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

及它们的盐，或者是它们的3-乙酰氧化合物和3-新戊酰氧化合物。

用式[Ⅰ″]表示的化合物及其盐为：

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）吡啶N-氧化物O-叔丁肟

2-（5-三氟甲基-2-羟基苯甲酰）吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（5-氟-2-羟基苯甲酰）吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（5-氰基-2-羟基苯甲酰）吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（2-羟基-5-硝基苯甲酰）吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（4，5-二氯-2-羟基苯甲酰）吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（4，5-二氟-2-羟基苯甲酰）吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-4-氯-2-羟基苯甲酰）吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（4-氯-5-氟-2-羟基苯甲酰）吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-[（5-溴-2-羟基）-α-新戊亚胺苄基]吡啶N-氧化物

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-氟甲基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-甲酰吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-羟甲基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-三氟甲基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-羟亚胺甲基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-氰基吡啶N-氧化物O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-乙烯基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-氯吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-乙氧羰基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-氟吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-二氟甲基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-氟甲基吡啶O-叔丁肟

（Z）-3-氨甲酰基-2-（5-氯-2-羟基苯甲酰）吡啶O-叔丁肟

（Z）-3-氰基-2-（2-羟基-5-甲基苯甲酰）吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-氯-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-氰基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-氰基吡啶O-叔丁肟

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-甲氧甲基吡啶O-叔丁肟

（Z）-3-氰基-2-（5-氟-2-羟基苯甲酰）-3-吡啶O-叔丁肟

（Z）-3-氰基-2-（2-羟基-5-三氟甲氧苯甲酰）吡啶O-叔丁肟

（Z）-3-氰基-2-（2-羟基-5-三氟甲基苯甲酰）吡啶O-叔丁肟

（Z）-3-氰基-2-（2-羟基-5-硝基苯甲酰）吡啶O-叔丁肟

式[Ⅰ]化合物较优选的例子包括：

（Z）-2-（5-氯-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-溴-4-氯-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-溴-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-溴-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-溴-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-氯-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-氰基-4-氯-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-氟-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-氰基-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（4，5-二氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-氯-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-乙酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-溴-4-氯-2-羟基苯甲酰）-3-乙酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-溴-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-乙酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-溴-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-乙酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-氯-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-乙酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-氰基-4-氯-2-羟基苯甲酰）-3-乙酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-氟-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-乙酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-氰基-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-乙酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（4，5-二氰基-2-羟基苯甲酰）-3-乙酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-氯-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-新戊酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-溴-4-氯-2-羟基苯甲酰）-3-新戊酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-溴-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-新戊酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-溴-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-新戊酰氧吡啶O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-溴-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-新戊酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-氯-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-新戊酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-氰基-4-氯-2-羟基苯甲酰）-3-新戊酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-氟-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-新戊酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（5-氰基-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-新戊酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟，

（Z）-2-（4，5-二氰基-2-羟基苯甲酰）-3-新戊酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟和它们的盐。

在本说明书中，目标化合物[Ⅰ]或其盐或原料或中间体化合物或其盐有时可能仅简称为目标化合物或原料或中间体化合物而省掉“其盐”。

本发明的式[Ⅰ]化合物可以例如将式[Ⅱ]表示的化合物或其盐与式[Ⅲ]代表的化合物或其盐反应，

式中的符号与前述相同。化合物[Ⅲ]或其盐的用量以化合物[Ⅱ]或其盐为1摩尔计，大约为1～2摩尔。该反应在必要时加入三乙胺、吡咯烷、乙酸钠、三氟化硼-乙醚等作为催化剂使顺利进行，其用量范围为反应物等摩尔量的1/10～3倍。

例如该缩合反应可在惰性溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、1，4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯甲烷、DMF、DMSO、乙酸、吡啶和水，或这些溶剂的混合物中进行。该反应的温度范围大约0°～180℃。

作为原料的化合物[Ⅱ]可用已知方法和下面的方法制备，或者例如按下面的参考实施例所公开的方法制备。

化合物[Ⅱ]包括式[Ⅱ^a]所表示的新的化合物及其盐，

式中A环代表非强制性取代的苯环;B′环代表取代的吡啶环;n系指0或1;用B′环表示的取代的吡啶环上的取代基与上述B所表示的非强制性取代的吡啶环上的取代基相似。

由式[Ⅱ^a]表示的化合物的优选实例包括那些例如用式[Ⅱ^b]表示B′环的化合物。

式中R²代表H或羟基保护基;R³代表卤素、氰基、低碳烷氧基、低碳烷基或卤代-低碳烷基;n和m分别为0或1;或者由例如式[Ⅱ^c]表示的B′环的化合物：

式中R⁴代表（1）卤素、（2）氰基、（3）氨基，（4）C_1-10-酰基或1，3-二氧戊环-2-基，（5）羧基、氨甲酰基或低碳烷氧羰基，（6）低碳烷氧基，（7）低碳烷硫基，（8）低碳烃基，它可被羟基、羟亚胺基、卤素或低碳烷氧基取代;n系指0或1;r系指1或2。

此外，化合物[Ⅰ]中的1个或多个R¹和（或）R″基团可以转变成R′和（或）R″的不同基团。例如，按照本身已知的方法，经卤化反应氢原子被卤素取代，经硝化被硝基取代，硝基还原成氨基，氨基酰化或磺酰化成酰胺基或磺酰胺基。氰基在必要时用氢氧化钠水溶液和30%过氧化氢水溶液处理，可转变成氨甲酰基。氰基也可转变成羧基，例如在氢氧化钠水溶液中加热使水解，也可在水-醋酸-吡啶中在有磷酸钠存在下用瑞尼镍使氰基转变成甲酰基。经Wittig反应甲酰基可转变成乙烯基，或与羟胺反应生成羟亚胺甲基。羟烷基用硫酸-硝酸处理转变成硝酰烷基。

吡啶基能转变成吡啶N-氧化物基团，是由间氯过苯甲酸、过苯甲酸、对硝基过苯甲酸、五氟过苯甲酸、单过邻苯二甲酸酸、单过邻苯二甲酸酸镁、过乙酸、过氧化氢等等氧化而得。

该氧化反应条件希望作适当的改变时，取决于所用的氧化剂。例如当使用间氯过苯甲酸时，反应是在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯等等，或者这些溶剂的混合物中进行。氧化剂的用量范围是相对于1摩尔吡啶衍生物大约用1-2摩尔。反应温度一般在-25℃～+80℃，优选范围是-25℃～+25℃。

化合物[Ⅰ′]或其盐可按例如反应式Ⅰ所示的反应加以制备：

更具体地说，化合物[Ⅰ′]可由式[Ⅳ]表示的化合物与通式[Ⅴ]代表的化合物反应而得到

式中M¹和M²中的一个代表CN基，另一个为离去基团;R^2a和R′″各自代表羟基保护基;其它符号与前述的意义相同，反应产物然后进行酸水解，生成式[Ⅵ]表示的酮化合物：

式中的符号与前相同，该酮化合物然后与式[Ⅲ″]代表的化合物或其盐反应，反应产物再进行脱保护基或脱保护基-氧化作用。

式中R¹的含义与前相同。

式[Ⅵ]代表的酮化合物也可例如将式[Ⅶ]代表的化合物与式

[Ⅷ]代表的化合物反应而生成：

式中M³和M⁴中一个代表CHO，另一个代表离去基团，其它符号的意义与前述相同，然后将反应产物进行氧化。

式[Ⅵ]表示的化合物也可这样制备：式[Ⅸ]代表的化合物与式[Ⅹ]代表的化合物在碱性催化剂的存在下反应，然后将反应产物进行氧化去氰基化：

式中W代表卤素;R³和R^2a以及其它符号的意义同前所述，

此外化合物[Ⅰ]也可由化合物[Ⅵ]与羟胺反应，生成的产物与[Ⅺ]代表的化合物反应，

式中E代表卤素或酯化的羟基;R¹的意义同前所述，生成的反应产物再进行脱保护基或脱保护基-氧化反应。

在上式中由M¹到M⁴表示的离去基团的优选例子包括碱金属、碱土金属或它们的卤化物离子（例如Li、Na、K、Ca（1/2）、MgCl、MgBr、MgI等），锌化合物离子（例如ZnCl等）和锡化合物离子（例如SnCl等）。

在式[Ⅳ]、[Ⅵ]、[Ⅶ]和[Ⅸ]中用R′″表示的和在式[Ⅴ]、[Ⅵ]、[Ⅷ]和[Ⅹ]中用R^2a表示的羟基保护基的优选例子包括本身已知的酚羟基的保护基，如甲氧二甲基甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧甲基（SEM），甲氧基（MOM），苄氧甲基和四氢吡喃基（THP）。

式[Ⅹ]中由W表示的卤素的优选例子包括氯、溴或碘。

在式[Ⅺ]中用E表示的卤素的优选例子包括氯、溴或碘，酯化的羟基的优选的例子包括用有反应活性的基团如三氟甲烷磺酰基、甲磺酰基或对甲苯磺酰基酯化的羟基。

下面对各步加以详述。

（步骤1）

该缩合反应在惰性溶剂中进行，如四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、己烷、甲苯、苯或二氯甲烷或它们的混合物，温度范围为-80℃～+70℃。该反应最好在惰性气体氛围中进行（例如氮气或氩气等等）。

然后按已知的方法例如水解或醇解，将生成的亚胺化合物转变成酮化合物。

（步骤2）

该缩合反应基本上也在与步骤1的同样方式进行。生成的苄醇化合物按已知方法进行氧化反应，例如用大约2～10倍的重量的活化二氧化锰作为氧化剂在惰性溶剂中进行，如苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚和己烷或它们的混合物，温度范围大约为0℃～100℃。

（步骤3）

苄腈化合物[Ⅸ]与卤代吡啶化合物[Ⅹ]的缩合反应在碱的存在下在惰性溶剂中进行，如苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃和DMF或它们的混合物，温度范围大约是0℃～100℃。碱用氢化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等等。该反应在必要时可加入大约1～3倍摩尔过量的苯亚磺酰钠、对甲苯亚磺酸钠等使其顺利进行。该反应最好在惰性气体氛围中进行（例如氮气、氩气等等）。

氧化脱氰基反应最好是例如在惰性溶剂中（如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、DMF和DMSO或它们的混合溶剂（水合溶剂））、在碱存在下（氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等等）进行，必要时加入相转移催化剂（硫酸氢四丁铵，氯化苄基三乙铵等等），温度范围大约是10℃～50℃下进行。

在步骤1、2和3得到的酮化合物[Ⅵ]，不必纯化和分离可用于下一步反应。

（步骤4）

酮化合物[Ⅵ]和羟胺[Ⅱ]之间的缩合反应以及吡啶基的氧化反应在与上述的条件基本相同下进行。

脱保护基反应按常规方法经酸水解或用氟化试剂如氟化四丁铵、氟化钾等等进行。

（步骤5）

酮化合物[Ⅵ]和羟胺的缩合反应在基本上与上述相同的条件下进行。生成的肟化合物与卤代（或活性酯）化合物[Ⅺ]的反应是在碱的存在下在惰性溶剂（如甲醇、乙醇、丙醇、苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、DMF和DMSO或它们的混合物）中进行，温度范围大约是0℃～100℃。碱用氢锂、氢钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶等等。反应最好在惰性气体氛围（例如氮气、氩气等等）中进行。

吡啶基的氧化和脱保护基反应基本上在与上述的相同条件下进行。

反应式Ⅰ的原料是已知化合物，或例如用后面的参考实施例中所述的方法制备。

化合物[Ⅰ″]或其盐还可用反应式Ⅱ所示的反应来制备。

所需的化合物尤其可由式[Ⅱ′]所代表的化合物与式[Ⅲ′]所代表的化合物或其盐反应，生成式[Ⅳ′]所表示的化合物：

式中的符号和R¹、Y的含义与前述相同。化合物[Ⅳ′]再进行氧化作用。

此外，化合物[Ⅰ]也可由式[Ⅴ′]所代表的化合物与化合物[Ⅲ′]或其盐反应来制取。

式中的符号含义与前述相同。

下面对各步加以详述。

（步骤1）

该缩合反应在惰性溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、1，4-二噁烷、甲苯、苯、二甲基、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、DMF、DMSO、乙酸、吡啶和水或它们的混合物中进行，温度范围大约是0℃～180℃。

必要时该反应中可加入作为催化剂的、用量大约为1/10～3倍摩尔量的三乙胺、吡咯烷、乙酸钠、三氟化硼-乙醚液，使反应顺利进行。

（步骤2）

本反应所用的氧化剂例如可提及间氯过苯甲酸、过苯甲酸、对硝基过苯甲酸、五氟过苯甲酸、单过邻苯二甲酸酸、单过邻苯二甲酸酸镁、过乙酸和过氧化氢。

该反应所需的条件取决于使用的氧化剂种类，例如用间氯过苯甲酸时，在惰性溶剂（如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯等等或其混合溶剂）中进行，温度范围大约由-25～+80℃。

（步骤3）

本缩合反应条件基本上与上述反应式Ⅱ中步骤1所述的相同。

反应式Ⅱ的原料可以按已知方法制备，或者例如按后面的参考实施例所述的方法制备。在上述的所有制备方法中，当A环的苯环或B环的吡啶环上取代基为羰酰基时，羰基按常规方法用例如1，3-二氧戊环-2-基保护，以后进行酸水解，再脱保护基转变成羰酰基。

在反应产物中含有氨基-、羟基-或羧基保护基时，保护基可从已知的方法中选择适当的方法加以除去，例如用酸法、碱法、肼法、还原法、N-甲基二硫代氨甲酸钠法等等。

在上述的目标化合物或原料中，碱性化合物可按常规方法用酸转变成它的盐。成盐反应的适宜的酸最好是可形成药用盐的酸。包括无机酸如盐酸、溴氢酸、磷酸、硫酸、硝酸和氨基磺酸，有机酸如醋酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和谷氨酸。这样得到的盐化合物还可按常规方法转变成游离碱。

上述带有诸如-COOH，-SO₂H和-SO₃H的目标化合物或其原料或中间体化合物可按常规方法转化成其盐。优选的盐例子包括碱式盐如碱金属，碱土金属，铵或取代铵盐，更具体地说，为钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐、铝盐、锌盐、铵盐、三-C_1-4烷基铵盐（例如三甲铵盐、三乙铵盐等），三乙醇铵盐等。

上述的各个反应除非另外提及，所用的原料量都是等摩尔量，反应时间一般是1～24小时。

得到的目标化合物[Ⅰ]或其原料可用常规分离方法和纯化方法自反应混合物中分出，例如用萃取、浓缩、中和、过滤、重结晶和柱（或薄层）层析。

本发明式[Ⅰ]化合物具有平滑肌松弛作用，增加冠脉血流作用、对动物尤其是哺乳类（例如人、猴、狗、猫、兔、豚鼠、大鼠和小鼠等）有降压作用，后者可认为是基于对钾通道的开放（激活）作用，这些化合物可用作如下疾病的治疗和预防药物：心绞痛、心肌梗塞、充血性心衰、高血压病、哮喘、脑血管收缩、心律失常、脑出血、痛经、肾机能不全、血管栓塞、遗尿、胃肠道障碍（特别是过敏性肠症候群）、癫痫、脱发和其它。

本发明[Ⅰ]化合物毒性低，口服吸收好，稳定性高。因此化合物[Ⅰ]作为上述的药物时，可安全地口服或非口服给药，以化合物本身，或与适宜的药用载体、助剂或稀释剂混合制成药用组合物，有代表性的是粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂（包括软胶囊和微囊）、液体制剂、注射剂、栓剂等等。剂量随患者、用药途径和病情而定。成年患者治疗的口服剂量，例如治疗心绞痛或高血压病，剂量范围一般是0.001～10mg/kg，优选为0.001～0.2mg/kg，更为优选剂量是0.001～0.02mg/kg。给上述剂量大约一天可一次到三次，这取决于患者的病情。

下面的参考实施例叙述了原料的制法，描述本发明目标化合物[Ⅰ]的实施例，以及叙述化合物[Ⅰ]的药理活性的实验实施例，进一步对本发明作详细说明，但并不限制本发明范围。

参考实施例1（制备化合物A-1）

2，4-二溴酚（25.7g）和2-甲氧基丙烯（10ml）室温下搅拌1小时。乙醚（300ml）加到此混合物中，在氩气氛中混合物在-78℃下冷却，向其中滴加1.6M正丁锂己烷溶液（70ml），保持同温度下搅拌该混合物1小时。然后滴加2-氰基-3-三甲基甲硅烷氧吡啶（19.1g）到反应混合物中。撤去冷却浴，反应系统升至室温，同时搅拌混合物3小时。然后加入甲醇（10ml），搅拌混合物数分钟后，减压蒸去溶剂。剩余物中加入甲醇（50ml）、THF（四氢呋喃，15ml）和2N HCl（60ml），室温搅拌2小时。生成的混合物用碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取。干燥有机层（无水硫酸镁），减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析用乙酸乙酯-己烷洗脱，纯化得到2-（5-溴-2-羟苯甲酰基）-3-羟基吡啶（19.9g）。（化合物A-1），物理性质和光谱数据列于表1和表3中。

用基本上与上述相同的方法制备化合物A-2和A-3，列于表1中。

参考实施例2（制备化合物B-1）

于二氯甲烷（150ml）中溶解2-溴-4-甲基苯酚（16.6g）和N-乙基二异丙胺（20ml）。冷却该溶液至0℃，向其中滴加氯甲基甲醚（7.5ml）。混合物温至室温，搅拌7.5小时。混合物中加入水使反应中止，氯仿萃取，有机层干燥（无水硫酸镁）。减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯-己烷洗脱），得2-溴-4-甲基苯酚甲氧甲醚（19.8g）（化合物B-1）。物理性质列于表7。

用上述基本上相同的方法制备化合物B-14、B-22、B-28和B-30，列于表7和表8中。

参考实施例3（制备化合物B-2）

二氯甲烷（150ml）中溶解3-氯-4-氟苯酚（10.0g），向溶液中滴加溴（3.7ml）二氯甲烷（10ml）的溶液。室温下搅拌混合物4天，然后加入亚硫酸氢钠水溶液。室温下搅拌20分钟，用氯仿萃取。萃取液干燥（无水硫酸镁）后，减压蒸除溶剂，剩余物中加入N-乙基二异丙胺（18ml）和二氯甲烷（200ml）。混合物冷却至0℃，向其中滴加氯甲基甲醚（6.5ml）。混合物升温至室温，搅拌过夜。加水到混合物中使反应中止，氯仿萃取，干燥有机层（无水硫酸镁），减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯-己烷洗脱），得到2-溴-5-氯-4-氟苯酚甲氧甲醚（12.4g）（化合物B-2），其物理性质列于表7。

按上述基本相同的方法制备化合物B-3、B-16到B-18，B-20，B-42，B-44和B-52，列于表7和表8中。

参考实施例4（制备化合物A-4）

2-溴-4-甲基苯酚甲氧甲醚（9.49g）乙醚（170ml）溶液冷却至-78℃，于氩气氛中向其中滴加1.6M正丁锂己烷溶液（30ml）。搅拌该混合物45分钟，然后于-78℃下向其中滴加2-氰基-3-三甲基甲硅氧吡啶（8.13g），撤去冷却浴，升温至室温同时搅拌3小时。加甲醇（10ml）到混合物，中止反应，减压蒸除溶剂，剩余物中加入甲醇（100ml）THF（25ml）和2N HCl（60ml）。室温搅拌混合物过夜，然后加热回流2小时。通气使反应混合物冷却，用氢氧化钠水溶液中和，浓缩后，乙酸乙酯萃取，干燥萃取液（无水硫酸镁），蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯-己烷洗脱），得2-（2-羟基-5-甲基苯甲酰）-3-羟基吡啶（7.72g）（化合物A-4），其物理性质和光谱数据列于表1和表3中。

按上述基本相同的方法，制备化合物A-5、A-6、A-18～A-20，列于表1中。

参考实施例5（制备化合物B-4）

4-甲氧基水杨醛（7.54g）和N-乙基二异丙胺（17ml）二氯甲烷（250ml）的溶液冷却到0℃，向其中滴加氯甲基甲基醚（6.0ml）。混合物然后升温至室温，搅拌过夜，加水到混合物中使反应中止，氯仿萃取。干燥有机层（无水硫酸镁），减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯-己烷洗脱），得到4-甲氧基-2-甲氧甲氧基苯甲醛（8.82g）（化合物B-4），其物化性质列于表5。

按照上述基本相同的方法，制备化合物B-5、B-6、B-13、B-24和B-47，列于表7和表8。

参考实施例6（制备化合物B-7）

4-甲基水杨酸（50.0g）和N-乙基二异丙胺（170ml）二氯甲烷（500ml）的溶液冷却至0℃，向其中滴加氯甲基甲醚（60ml），然后将混合物升温至室温，搅拌过液。加水至反应混合液中，使反应中止。氯仿萃取，干燥有机层（无水硫酸镁），减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯-己烷洗脱），得到甲氧基甲醚化合物。该化合物THF（150ml）溶液滴加到0℃的氢化铝锂（12.5g）THF（350ml）溶液中。升温到室温后，同时搅拌1小时。将反应混合物倾入到冰水中，加入乙酸乙酯，用硅藻土过滤，滤除不溶物。滤液用乙酸乙酯萃取。饱和食盐水溶液洗涤有机层，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，剩余物溶于二氯甲烷（500ml），加入活化的二氧化锰（92.0g）。室温下搅拌过夜。反应混合物经硅藻土过滤以除去二氧化锰。滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得4-甲基-2-甲氧甲氧基苯甲醛（54.4g）（化合物B-7），其物理性质列于表7。

参考实施例7（化合物B-8）

5-溴水杨醛（25.0g）溶于DMF（100ml），向其中加入氰化亚铜（14.4g）。在氩气氛下，将反应混合物加热回流3小时。反应混合物中加入六水合氯化铁（55.2g），浓盐酸（13ml）和水（160ml）。室温搅拌40分钟，乙酸乙酯萃取，有机层先后用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物中加入N-乙基二异丙胺（40ml）和二氯甲烷（500ml）使溶解，该溶液冷却至0℃，向其中滴加氯甲基甲醚（15ml），混合物升温至室温，搅拌过夜。加水到反应混合液中，使反应中止，氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得5-氰基-2-甲氧基苯甲醛（化合物B-8），其物理性质列于表7中。

参考实施例8（制备化合物B-9）

于室温下将溴（3.1ml）二氯甲烷（5ml）的溶液滴加到4-甲氧基水杨醛（9.33g）二氯甲烷（100ml）溶液中。室温下再搅拌1小时，加入亚硫酸氢钠水溶液，搅拌混合物20分钟，氯仿萃取，无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸除溶剂，剩余物和N-乙基二异丙胺（20ml）溶解于二氯甲烷（300ml），0℃下向其中滴加氯甲基甲醚（7.0ml）。升温至室温后，搅拌过夜，混合物中加入水使反应中止。氯仿萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得5-溴-4-甲氧基-2-甲氧甲氧基苯甲醛（13.9g）（化合物B-9），其物理性质列于表7。

按照基本上与上述相同的方法制备化合物B-10和B-15，列于表7中。

参考实施例9（制备化合物B-11）

于0℃下将硝酸（10ml）逐渐滴加到4-甲氧基水杨醛（9.58g）乙酸（50ml）溶液中，混合物搅拌80分钟，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。剩余物中加入N-乙基二异丙胺（20ml）和二氯甲烷（300ml），使溶解。0℃下向其中滴加氯甲基甲醚（7.5ml），升温到室温后搅拌过夜。加水到混合液中使反应中止，氯仿萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷）纯化，得4-甲氧基-5-硝基-2-甲氧甲氧基苯甲醛（5.67g）（化合物B-11），其物理性质列于表7。

按照上述基本相同的方法，制备的化合物B-12列于表7中。

参考实施例10（制备化合物C-1）

在氩气氛和-78℃下，将1.7M叔丁锂戊烷溶液（38ml）滴加到2-溴-3-（β-三甲硅烷基乙氧甲氧基）吡啶（9.13g）于THF（100ml）的溶液中。搅拌混合物20分钟，于-78℃向其中滴加5-甲氧基-2-甲氧甲氧基苯甲醛（6.0g）THF（40ml）的溶液。混合物升温到室温，搅拌3小时。加水到混合液中，使反应中止。用饱和硫酸氢钾水溶液中和，乙酸乙酯萃取。萃取液经无水硫酸镁干燥，浓缩，硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得苄醇化合物（7.40g）（化合物C-1），其物理性质和光谱数据列于表9和表10中。

按照上述基本相同的方法，制备的化合物C-2列于表9中。

参考实施例11（制备化合物C-3）

于氩气氛和-78℃下，向5-溴-4-甲氧基-2-甲氧甲氧基苯甲醛（5.56g）THF（100ml）的溶液中滴加预先制备的2-锂-3-β-三甲基甲硅烷基乙氧甲氧基吡啶（20.2mmol）THF（150ml）的溶液[制法是将1.7M叔丁锂戊烷溶液（26ml）滴加到2-溴-3-β-三甲硅烷基乙氧甲氧基吡啶（6.13g）于THF（150ml）的溶液中]。搅拌混合物90分钟，加入水使反应中止。用硫酸氢钾饱和水溶液中和反应混合物，乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸镁干燥，浓缩后经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得苄醇化合物（8.56g）（化合物C-3），其物理性质和光谱数据列于表9和表10。

按照上述基本相同的方法，制备的C-4到C-13和C-19化合物列于表9中。

参考实施例12（制备化合物A-7）

活化二氧化锰（20.3g）加到化合物C-1（7.04g）二氯甲烷（200ml）的溶液中，室温下搅拌4.5小时，反应混合物经硅藻土过滤除去二氧化锰，滤液减压浓缩，浓缩物中加入丙酮（50ml）和1N硫酸（36ml）。在温度为50～60℃下搅拌混合物6小时，用碳酸氢钠饱和水溶液中和，浓缩，浓缩液氯仿萃取。干燥萃取液（无水硫酸镁），浓缩，浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-（2-羟基-5-甲氧苯甲酰）-3-羟基吡啶（3.32g）（化合物A-7），其物理性质和光谱数据列于表1和表3。

按照上述基本相同的方法制备的化合物A-8到A-16，A-22和A-23列于表1中。

参考实施例13（制备化合物A-17）

于氩气氛和-78℃下，将1.7M叔丁锂戊烷溶液（18ml）滴加到4-乙基苯酚甲氧甲醚（4.64g）乙醚（120ml）的溶液中。搅拌混合物1小时，向其中滴加2-氰基-3-三甲基甲硅烷基氧吡啶（4.91g），然后撤除冷却浴。升温到室温后搅拌混合物3小时，加入甲醇（10ml）使反应中止，蒸除溶剂。向剩余物中加入丙酮（200ml），浓硫酸（4ml）和水（40ml），然后将混合物加热回流5小时。反应混合物冷却后用氢氧化钠水溶液中和，浓缩。浓缩液用氯仿萃取，无水硫酸镁干燥萃取液，蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-（5-乙基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶（4.40g）（化合物A-17），其物理性质和光谱数据列于表1和表4。

参考实施例14

在参考实施例4制备化合物A-4中所用的2-氰基-3-三甲基甲硅烷氧吡啶用2-氰基吡啶代替，按基本上相同于参考实施例4所述的方法进行反应，由2-溴-5-氯-4-氟苯酚（4.92g）得到2-（4-氯-5-氟-2-羟基苯甲酰）吡啶（3.59g，mp。122-123℃），光谱数据如下：

¹H-NMR（CDCl₃）;δ7.12（1H，d，J＝6.4Hz），7.58（1H，ddd，J＝1.4，4.8 & 8.7Hz），7.94-8.03（1H，m），8.07-8.11（1H，m），8.27（1H，d，J＝10.4Hz），8.72（1H，m），12.74（1H，s）.IR（KBr）;3440，3090，1840，1625，1590，1480，1455，1430，1400，1040（cm^-1）

参考实施例15

于0℃下将硼氢化钠（0.46g）加到5-溴-2-甲氧甲氧基苯甲醛（5.00g）甲醇（50ml）的溶液中，同样温度下搅拌混合物30分钟，浓缩。浓缩物中加入乙酸乙酯，依次用硫酸氢钾水溶液和饱和食盐水溶液洗涤该混合物。无水硫酸镁干燥有机层，浓缩后，得到5-溴-2-甲氧甲氧苄醇（5.04g），为浅黄色油状物。

按照上述基本相同的方法，制备的化合物B-21列于表7中。

参考实施例16

60%氢化钠（1.22g）经己烷洗涤后悬浮于DMF（30ml）中。0℃下将5-溴-水杨酸（3.00g）加到该悬浮液中。升温到室温，同时搅拌混合物1小时。室温下加入氯甲基甲醚（3.06g）到混合物中，再搅拌1小时。混合物倾入水中，乙酸乙酯萃取，水洗萃取液，无水硫酸镁干燥后浓缩，得油状产物（3.88g）。该油状物于THF（5ml）的溶液室温下加到氢化铝锂（0.32g）THF（70ml）的悬浮液中，搅拌1小时。反应混合物倾入到饱和食盐水溶液中，加入乙酸乙酯，经硅藻土过滤。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，得油状产物。油状物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得5-溴-2-甲氧甲氧基苄醇（2.83g），为油状物。

参考实施例17

于0℃下将甲磺酰氯（13.9g）加到5-溴-2-甲氧甲氧苄醇（27.2g）和三乙胺（23ml）于二氯甲烷（550ml）的溶液中。混合物升温至室温，同时搅拌15分钟。将混合物倾入水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得油状物，油状物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得5-溴-2-甲氧甲氧基氯苄（21.6g），为油状物。

参考实施例18

于15～20℃下将DMSO（80ml）加到5-溴-2-甲氧甲氧基氯苄（21.6g）、氰化钠（8.33g）和二氯甲烷（10ml）的混合物中。混合物于室温下搅拌3小时。将混合物倾入水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得油状物，油状物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得5-溴-2-甲氧甲氧基氰苄（20.4g），其光谱数据如下：

¹H-NMR（CDCl₃）：δ3.49（3H，s），3.67（2H，s），5.22（2H，s），7.03（1H，d，J＝8.8Hz），7.40（1H，dd，J＝8.8 & 2.4Hz），7.48（1H，d，J＝2.4Hz）.

IR（neat）;2250，1600，1490（cm^-1）.

参考实施例19（制备化合物C-14）

于室温下将60%氢钠（0.69g）加到5-溴-2-甲氧甲氧氰苄（2.10g）、2-溴-3-甲氧甲氧基吡啶（1.79g）、对甲苯磺酸钠（0.44g）和THF（30ml）的混合物中。混合物于氩气氛中加热回流2小时。将混合物倾入饱和食盐水溶液中，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-（5-溴-α-氰基-2-甲氧甲氧基苄基）-3-甲氧甲氧基吡啶（2.58g），其物理性质和光谱数据列于表9和表12中。

按照上述基本相同的方法制备的化合物D-3列于表13中。

参考实施例20

于室温下将2-（5-溴-α-氰基-2-甲氧甲氧基苄基）-3-甲氧甲氧基吡啶（2.40g）、碳酸钾（2.53g）、硫酸氢四丁铵（0.41g）和DMF（24ml）的混合物搅拌38小时。将混合物倾入水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至油状物，经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-（5-溴-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-甲氧甲氧基吡啶（2.03g），为油状物。其光谱数据如下：

¹H-NMR（CDCl₃）;δ 3.19（3H，s），3.44（3H，s），4.83（2H，s），5.21（2H，s），7.03（1H，d，J＝8.8Hz），7.34（1H，dd，J＝8.4 & 4.8Hz），7.55（1H，dd，J＝8.8 & 2.6Hz），7.58（1H，dd，J＝8.4 & 1.4），7.87（1H，d，J＝2.6Hz），8.25（1H，dd，J＝4.8 & 1.4Hz）.

按照上述基本相同的方法制备的化化合E-3列于表16中。

参考实施例21（制备化合物A-1）

于室温下将2-（5-溴-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-甲氧甲氧基吡啶（1.89g）、盐酸（10ml）和甲醇（80ml）的混合物搅拌70小时。将混合物浓缩，于乙酸乙酯-水中分配。有机层用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶（1.34g）（化合物A-1）。

按照上述基本相同的方法制备的化合物A-25到A-30，E-4，E-6，E-8和E-21列于表2和表16中。

参考实施例22（制备化合物D-1）

于-78℃和氩气氛下将1.6M正丁锂己烷溶液（40.0ml）加到2-溴吡啶（5.75g）THF（125ml）的溶液中。混合物于同样温度下搅拌15分钟。向混合物中加入5-溴水杨醛（3.65g）THF（20ml）的溶液，于同样温度下搅拌20分钟。然后升至室温搅拌15分散。反应混合物倾入3N HCl中，用乙醚洗涤，加入3N氢氧化钠使pH呈碱性。得到的溶液用乙醚洗涤，再用3N HCl酸化到大约pH5，该弱酸性混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得5-溴-2-羟基-α-（2-吡啶基）苄醇（3.50g）（化合物D-1），其物理性质和光谱数据列于表13和表14中。

参考实施例23

于0℃下将70%间氯过苯甲酸（3.30g）加到5-溴-2-羟基-α-（2-吡啶基）苄醇（3.18g）氯仿（60ml）的溶液中。混合物于同样温度下搅拌10分钟。升至室温，同时再搅拌3.5小时，将混合物倾入到亚硫酸钠水溶液中，乙酸乙酯萃取，萃取液依次用碳酸钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-（5-溴-2，α-二羟基苄基）苄基吡啶N-氧化物（2.50g，mp.188-189℃），其光谱数据如下：

¹H-NMR（DMSO-d₆）;δ6.37（1H，d，J＝4.4Hz），6.49（1H，dd，J＝8.4 & 2.6Hz），6.72（1H，d，J＝8.4Hz），7.24（1H，dd，J＝8.4 & 2.6Hz），7.42-7.48（2H，m），7.56（1H，td，J＝8.0 & 0.8Hz），7.72（1H，dd，J＝8.0 & 2.0Hz），8.35（1H，dd，J＝6.0 & 0.8Hz），10.85（1H，s）.

参考实施例24

于室温下将2-（5-溴-2，α-二羟基苄基）吡啶N-氧化物（2.50g）、活化二氧化锰（12.5g）和氯仿（60ml）的混合物搅拌16小时。将二氧化锰滤除，滤液浓缩，浓缩物经乙酸乙酯结晶，得2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）吡啶N-氧化物（1.26g，mp.160-162℃），其光谱数据如下：

¹H-NMR（CDCl₃）;δ6.97（1H，d，J＝9.2Hz），7.36-7.49（4H，m），7.59（1H，dd，J＝9.2 & 2.6Hz），8.28（1H，dd，J＝9.2 & 2.6Hz），11.2-11.6（1H，br.s）.

按照与参考实施例22和24基本相同的方法制备的化合物E-22列表16中。

参考实施例25

于0℃下分次将间氯过苯甲酸（28.0g）加到3-溴吡啶（17.8g）氯仿（500ml）的溶液中。混合物升至室温，搅拌3小时。向其中加入亚硫酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，加入氢氧化钠水溶液和氯仿，萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩，浓缩物中加入三甲基甲硅腈（50.0g）、三乙胺（60ml）和乙腈（130ml）。混合物加热回流8小时。蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得3-溴-2-氰基吡啶（14.6g），为油状物，其光谱数据如下：

¹H-NMR（CDCl₃）;δ7.42（1H，dd，J＝4.8 & 8.0Hz），8.04（1H，dd，J＝1.4 & 8.0Hz），8.67（1H，dd，J＝1.4 & 4.8Hz）.

按照上述基本相同的方法，由3，5-二氯吡啶制备3，5-二氯-2-氰基吡啶。

¹H-NMR（CDCl₃）;δ7.91（1H，d，J＝2.0Hz），8.58（1H，d，J＝2.0Hz）.

参考实施例26（制备化合物B-19）

于10分钟内将60%氢钠（1.58g）加到冷却到0℃的3-羟基-2-萘甲酸甲酯（7.01g）THF（200ml）的溶液中。然后于室温下搅拌混合物1小时，滴加氯甲基甲醚（2.8ml），再搅拌2小时，加入水使反应中止。乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得3-甲氧甲氧基-2-萘甲酸甲酯（7.11g）（化合物B-19）。

其物理性质列于表7中。

参考实施例27（制备化合物A-21）

于-78℃和氩气氛下将1.7M叔丁锂戊烷溶液（35ml）滴加到2-溴-3-（β-三甲硅烷基乙氧甲氧基）吡啶（8.51g）THF（150ml）的溶液中。混合物搅拌20分钟。于-78℃下向混合物中滴加3-甲氧甲氧基-2-萘甲酸甲酯（6.68g）THF（50ml）的溶液。混合物升至室温，搅拌2小时，加入水使反应中止。乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸除溶剂。剩余物中加入丙酮（200ml）和1N硫酸（36ml），混合物于50～60℃搅拌5小时。通气使反应混合物冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-（3-羟基-2-萘甲酰）-3-羟基吡啶（3.93g）（化合物A-21）。其物理性质和光谱数据列于表1和表5中。

参考实施例28（制备化合物B-23）

2-溴-4-甲氧甲氧甲基苯酚甲氧甲醚（11.18g）乙醚（400ml）的溶液冷却至-78℃。于氩气氛下将1.6M正丁锂己烷溶液（28ml）滴加到上述溶液中。维持该温度下搅拌1小时，滴加DMF（5ml），升至室温，搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得5-甲氧甲氧甲基水杨醛甲氧甲醚（7.23g）（化合物B-23），其物理性质列于表7中。

按照上述基本相同的方法制备的B-29、B-32、B-45和B-52列于表8中。

参考实施例29（制备化合物B-25）

将二氯甲烷（300ml）加到四溴化碳（56.58g）、三苯膦（44.61g）和锌粉（11.18g）的混合物中，室温下搅拌25小时。向混合物中加入对-甲氧甲氧基苯甲醛（13.91g），搅拌30分钟。反应混合物经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得4-（2，2-二溴乙烯基）苯酚甲氧甲醚（17.84g）（化合物B-25）。其物理性质列于表7。

参考实施例30（制备化合物B-26）

4-（2，2-二溴乙烯基）苯酚甲氧甲醚（16.56g）THF（350ml）的溶液冷却至-78℃，于氩气氛下滴加1.6M正丁锂己烷溶液（70ml）到上面溶液中。在此条件下搅拌混合物1小时，升至室温，搅拌1小时。用冰冷却反应混合物，向其中滴加三甲基氯甲硅烷（7.2ml）。升至室温后搅拌混合物3小时，加入水使反应中止，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得4-（2-三甲基甲硅烷基乙炔基）苯酚甲氧甲醚（10.76g）（化合物B-26）。其物理性质列于表8。

参考实施例31（制备化合物B-27）

4-（2-三甲基甲硅烷基乙炔基）苯酚甲氧甲醚（6.08g）乙醚（450ml）溶液冷却至-78℃，于氩气氛下将1.7M叔丁锂戊烷溶液（18ml）滴加到上面溶液中，于此温度下搅拌1小时。向混合物中滴加DMF（5ml），升至室温搅拌过夜。反应混合物中加入乙酸乙酯和水，萃取。有机层用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得5-（2-三甲基甲硅烷基乙炔基）-2-甲氧甲氧基苯甲醛（5.29g）（化合物B-27）。其物理性质列于表8。

参考实施例32

对羟基苯甲醛（12.60g）溶解于氯仿（500ml）中，室温下向其中滴加溴（6ml）氯仿（15ml）溶液。室温下搅拌过夜，向其中加入亚硫酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物中加入乙二醇（10ml）、甲苯（300ml）和对甲苯磺酸（0.57g）。混合物经共沸脱水过夜。反应混合物通气冷却，用碳酸氢钠水溶液中和，减压蒸除甲苯，剩余物用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶液，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-溴-4-（1，3-二氧戊环-2-基）苯酚（19.17g），mp.84～87℃。

参考实施例33

将活化二氧化锰（13.18g）加到2-[5-（1，3-二氧戊环-2-基）-2-甲氧甲氧基-α-羟苄基]-3-三甲基甲硅烷基乙氧甲氧吡啶（4.41g）二氯甲烷（250ml）的溶液中，室温下搅拌过夜。反应混合物经硅藻土过滤以除掉二氧化锰，滤液浓缩，浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-[5-（1，3-二氧戊环-2-基）-2-甲氧甲氧苯甲酰]-3-三甲基甲硅烷基乙氧甲氧吡啶（2.66g），为油状物。光谱数据如下：

¹H-NMR（CDCl₃）：δ-0.01（9H，s），0.88-0.96（2H，m），3.19（3H，s），3.67-3.75（2H，m），4.03-4.14（4H，m），4.86（2H，s），5.21（2H，s），5.84（1H，s），7.07（1H，d，J＝8.6Hz），7.31-7.35（1H，m），7.57-7.63（2H，m），7.94（1H，d，J＝2.4Hz），8.25（1H，dd，J＝1.2 & 4.6Hz）.

按照上述基本相同的方法，制备的化合物E-1、E-7、E-9、E-18、E-23、E-27、E-32、E-40、E-47和F-11列于表16、17和表22中。

参考实施例34（制备化合物A-24）

将3-（2-甲氧甲氧基-5-硝基苯甲酰）-3-三甲基甲硅烷基乙氧甲氧基吡啶（4.31g）溶解于水（10ml）和乙酸（50ml）的混合物中。室温下15分钟内加入铁粉（3.63g），混合物再搅拌2小时。反应混合物浓缩后，用碳酸氢钠水溶液中和，经硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水溶液洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物溶解于二氯甲烷（200ml）中。将此溶液冷却到0℃，向其中依次加入三乙胺（15ml）和乙酰氯（1.3ml）。混合物温热至室温，搅拌过夜，向其中加入水和氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得苄醇化合物（2.01g）。将此苄醇化合物（2.01g）溶解于二氯甲烷（150ml）中，室温下加入活化二氧化锰（6.32g），搅拌过夜。反应混合物经硅藻土过滤以除去二氧化锰。滤液浓缩，浓缩物中加入丙酮（100ml）和1N硫酸（21ml），混合物于50～60℃搅拌5小时。通气使混合物冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-（5-乙酰胺基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶（0.88g）（化合物A-24）。其物理性质列于表1和表5中。

参考实施例35（制备化合物B-31）

在30分钟内将氯甲基甲醚（5.83g）滴加到5-甲基水杨酸（3.92g）和碳酸钾（8.91g）于DMF（50ml）的悬浮液中，室温搅拌过夜，加入冰水使反应中止，乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到2-甲氧甲氧基-5-甲基苯甲酸甲氧甲酯（6.19g）（B-31）。物理性质列于表8中。

按照上述基本相同的方法，由4-氯-5-氟水杨酸[mp.205℃（分解）]制备的化合物B-39、B-43、B-47和B-51列于表8中。

参考实施例36（制备化合物B-33）

4-氯水杨酸（125g）溶解于原甲酸乙酯（1.2l），搅拌38小时。蒸除溶剂，剩余物溶解于氯仿（850ml），室温下向其中滴加溴（41ml）氯仿（20ml）的溶液。混合物温热到40℃，搅拌3天，向其中加入亚硫酸氢钠水溶液，室温下搅拌20分钟。反应混合物用氯仿萃取，无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸除溶剂，剩余物溶解于DMF（800ml），向其中加入碳酸钾（205.1g）。于40分钟内向混合物中滴加氯甲基甲醚（83.5ml），搅拌2.5小时，经硅藻土过滤，滤液浓缩，加水和乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得5-溴-4-氯-2-甲氧甲氧基苯甲酸乙酯（161.4g）（化合物B-33）。其物理性质列于表8中。

按照上述基本相同的方法，由5-氟水杨酸制备的化合物B-36列于表8中。

参照实施例37（制备化合物B-34）

5-溴-4-氯-2-甲氧甲氧基苯甲酸乙酯（161.4g）溶于THF（800ml），于0℃、30分钟内向溶液中加入氢化锂铝（19.2g），加毕，再搅拌30分钟。将反应混合物倾入饱和食盐水溶液中，加入乙酸乙酯、经硅藻土过滤，有机层用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗涤）纯化，得5-溴-4-氯-2-甲氧甲氧基苄醇（137.9g）（化合物B-34）。其物理性质列于表8中。

按照上述的基本相同的方法制备的化合物B-37和B-40列于表8中。

参考实施例38（制备化合物B-35）

于0℃、30分钟内将甲磺酰氯（45.5ml）加到5-溴-4-氯-2-甲氧甲氧基苄醇（137.9g）和三乙胺（105ml）于二氯甲烷（500ml）的溶液中。反应液升至室温后，搅拌过夜（13小时）。反应混合物倾入水中，二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，浓缩。于0℃下将DMSO（300ml）滴加到浓缩物和氰化钠（51.4g）于二氯甲烷（40ml）的悬浮液中。室温下搅拌3小时。反应混合物倾入水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得5-溴-4-氯-2-甲氧甲氧基氰苄（86.4g）（化合物B-35）。其物理性质列于表6。

按照上述基本相同的方法，制备的化合物B-38和B-41列于表8中。

参考实施例39（制备化合物C-15）

于室温下将氢钠（3.63g）加到5-溴-4-氯-2-甲氧甲氧基氰苄（10.4g）、2-溴-3-甲氧甲氧基吡啶（7.81g）和对甲苯亚磺酸钠（12.7g）于THF（150ml）的悬浮液中。混合物于氩气氛中加热回流2小时。通气冷却后，倾入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。得到的结晶用环己烷-异丙醚（5∶1）洗涤，得2-（5-溴-4-氯-α-氰基-2-甲氧甲氧基苄基）-3-甲氧甲氧基吡啶（10.9g）（化合物C-15）。其物理性质和光谱数据列于表9和12中。

按照上述基本相同的方法，制备的化合物C-16、C-17和C-18列于表9中。

参考实施例40

将DMF（100ml）加到2-（5-溴-4-氯-α-氰基-2-甲氧甲氧基苄基）-3-甲氧甲氧基吡啶（10.1g）和碳酸钾（9.84g）的混合物中。混合物在氧气氛中室温下搅拌过夜。反应混合物倾入到水中，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-（5-溴-4-氯-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-甲氧甲氧基吡啶（9.08g，mp.70～72℃）。其光谱数据如下：

¹H-NMR（CDCl₃）;δ3.20（3H，s），3.45（3H，s），4.83（2H，s），5.21（2H，s），7.27（1H，s），7.34（1H，dd，J＝4.6 & 8.6Hz），7.58（1H，dd，J＝1.2 & 8.6Hz），7.98（1H，s），8.24（1H，dd，J＝1.2 & 4.6Hz）.

化合物C-16基本上按照上述相同的反应，得到2-（5-溴-4-氟-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-甲氧甲氧基吡啶（4-氟化合物）和2-（5-溴-4-氰基-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-甲氧甲氧基吡啶（4-氰基化合物）的混合物（大约4∶1）。其光谱数据如下：

4-氟化合物：

¹H-NMR（CDCl₃）;δ3.20（3H，s），3.45（3H，s），4.82（2H，s），5.21（2H，s），6.97（1H，d，J＝8.0Hz），7.34（1H，dd，J＝4.6 & 8.6Hz），7.58（1H，dd，J＝1.2 & 8.6Hz），8.00（1H，d，J＝8.0Hz），8.25（1H，dd，J＝1.2 & 4.6Hz）.

4-氰化合物

¹H-NMR（CDCl₃）;δ3.23（3H，s），3.48（3H，s），4.89（2H，s），5.26（2H，s），7.39（1H，dd，J＝4.4 & 8.4Hz），7.47（1H，s），7.61-7.66（1H，m），7.88（1H，s），8.23-8.26（1H，m）.

按照上述基本上相同的方法，由化合物C-17得到2-（4-氯-5-氟-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-甲氧甲氧基吡啶（5-氟化合物）和2-（4-氯-5-氰基-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-甲氧甲氧基吡啶（5-氰基化合物）的混合物（大约3∶1）。其光谱数据如下：

5-氟化合物：

¹H-NMR（CDCl₃）;δ3.20（3H，s），3.45（3H，s），4.82（2H，s），5.21（2H，s），6.99（1H，d，J＝10.8Hz），7.34（1H，dd，J＝4.6 & 8.6Hz），7.58（1H，dd，J＝1.2 & 8.6Hz），7.86（1H，d，J＝8.6Hz），8.25（1H，dd，J＝1.2 & 4.6Hz）.

5-氰基化合物

¹H-NMR（CDCl₃）;δ3.23（3H，s），3.48（3H，s），4.89（2H，s），5.26（2H，s），7.34-7.42（1H，m），7.47（1H，s），7.72（1H，s），8.23-8.26（1H，m）.

参考实施例41（制备化合物A-8）

盐酸（12.5ml）加到2-（5-溴-4-氯-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-甲氧甲氧基吡啶（7.73g）于甲醇（250ml）的溶液中，于50℃搅拌5小时。减压蒸除甲醇，剩余物中加入乙酸乙酯（5ml），倾入到水中。滤集形成的结晶性沉淀，乙酸乙酯洗涤，干燥得2-（5-溴-4-氯-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶（5.95g）（化合物A-8）。

按照与上述基本相同的方法由参考实施例40所述的4-氟化合物和4-氰基化合物的混合物得到化合物A-16和2-（5-溴-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶（4-氰基化合物）的混合物（大约4∶1）。4-氰基化合物的光谱数据如下：

¹H-NMR（CDCl₃）;δ7.39（1H，s），7.68（2H，d，J＝3.0Hz），8.29（1H，t，J＝3.0Hz），8.45（1H，s）.

按照与上述基本相同的方法，由在参考实施例40所述的5-氟化合物和5-氰基化合物得到化合物A-5和2-（4-氯-5-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶（5-氰基化合物）的混合物（大约3∶1）。5-氰基化合物的光谱数据如下：

¹H-NMR（CDCl₃）;δ7.41（1H，s），7.68（2H，d，J＝3.0Hz），8.30（1H，t，J＝3.0Hz），8.32（1H，s）.

参考实施例42（制备化合物D-2）

在-78℃氩气氛下将1.6M正丁锂己烷溶液（10.8ml）加到按已知方法合成的2-溴-3-（1，3-二氧戊环-2-基）吡啶（mp.35～40℃;3.60g）于THF（60ml）的溶液中。于此温度下搅拌15分钟，然后加入5-溴-2-甲氧甲氧基苯甲酰（3.83g）于THF（10ml）的溶液。于此温度下搅拌15分钟，然后升至室温搅拌20分钟。将混合物倾入到饱和食盐水溶液中，乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-（5-溴-α-羟基-2-甲氧甲氧基苄基）-3-（1，3-二氧戊环-2-基）-吡啶（4.05g）（化合物D-2），其物理性质和光谱数据列于表13和14。

按照与上述基本相同的方法制备的化合物D-7、D-8、D-9、D-11和D-14列于表13。

参考实施例43（制备化合物E-1）

DMF（2ml）加到2-（5-溴-α-氰基-2-甲氧甲氧基苄基）-3-（1，3-二氧戊环-2-基）吡啶（120mg）和碳酸钾（102mg）的混合物中，室温搅拌80小时。反应混合物倾入到水中，乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得2-（5-溴-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-（1，3-二氧戊环-2-基）吡啶（90mg）（化合物E-1）。其物理性质和光谱数据列于表16和18中。

按照与上述基本相同的方法，制备的化合物E-5和E-34列于表16和17中。

参考实施例44（制备化合物E-2）

2-（5-溴-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-（1，3-二氧戊环-2-基）吡啶（4.27g）、盐酸（9ml）和THF（81ml）的混合溶液在室温下搅拌14小时。用氢氧化钠水溶液中和反应液，乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-甲酰基吡啶和2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-（1，3-二氧戊环-2-基）吡啶的混合物（3.22g）（大约7∶2）。该混合物（3.22g）、乙二醇（560mg）、对甲苯磺酰单水合物（170mg）和甲苯（40ml）的混合物加热共回流，倾入到水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-（1，3-二氧戊环-2-基）吡啶（2.92g）（化合物E-2）。其物理性质和光谱数据列于表16和18中。

按照与上述基本相同的方法制备的化合物E-19、E-33、E-41和E-49列于表16和17中。

参考实施例45（制备化合物D-4）

于室温下将60%氢钠（656mg）加到5-溴-2-甲氧甲氧基氰苄（3.50g）、2-氯-3-三氟甲氧基吡啶（2.48g）、对甲苯亚磺酸钠（731mg）和DMF（35ml）的混合物中。于氩气氛和同样温度下搅拌30分钟。将反应混合物倾入到食盐水溶液中，乙酸乙酯萃取，萃取液用食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-（5-溴-α-氰基-2-甲氧甲氧基苄基）-3-三氟甲基吡啶（2.63g）（化合物D-4）。该化合物的物理性质和光谱数据列于表13和14中。

按照与上述基本相同的方法，制备的化合物D-5和D-12列于表13中。

参考实施例46

于-78℃、氩气氛下将1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷（6.35g）于乙醚（200ml）的溶液加到1.6M正丁锂己烷溶液（35ml）和乙醚（200ml）的混合物中，在-70～-50℃范围内搅拌1小时，于-70℃向此混合物中加入3-氟吡啶（5.00g），于-70～-60℃范围内搅拌此混合物1小时。于-70℃向混合物中加入DMF（9.41g），于-70～-50℃范围内搅拌混合物1小时，倾入到饱和食盐水溶液中，用乙酸乙酯-氯仿（大约4∶1）萃取。萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得3-氟-2-甲酰吡啶（2.75g，mp.53～53℃）。

参考实施例47（制备化合物D-6）

于-78℃氩气氛下将1.6M正丁锂己烷溶液（8.1ml）加到2，4-二溴-1-甲氧甲氧基苯（3.50g）于乙醚（50ml）的溶液中，于此温度下搅拌20分钟，向其中加入3-氟-2-甲酰吡啶（1.48g）于THF（10ml）的溶液，于-78～-60℃范围内搅拌1小时。将反应混合物倾入到饱和食盐水溶液中，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-（5-溴-α-羟基-2-甲氧甲氧基苄基）-3-氟吡啶（1.64g）（化合物D-6）。

其物理性质和光谱数据列于表13和14中。

参考实施例48（制备化合物E-10）

在室温下将2-（5-氯-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-（1，3-二氧戊环-2-基）吡啶（3.41g）、盐酸（5.0ml）和THF（35ml）的混合物搅拌27小时，反应混合物用氢氧化钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，蒸除溶剂，得2-（5-氯-2-羟基苯甲酰）-3-甲酰吡啶（2.03g）（化合物E-10）。其物理性质和光谱数据列于表16和18中。

按照与上述基本相同的方法，制备的E-15、E-24、E-35、E-37、E-43和E-48列于表16和17中。

按照参考实施例48和52的方法，制备的化合物E-29列于表17中。

参考实施例49（制备化合物E-11）

在0℃和氩气氛下将2-（5-氯-2-羟基苯甲酰）-3-甲酰吡啶（2.05g）加到60%氢钠（348mg）（预先用己烷洗涤）于DMF（25ml）的悬浮液中，此混合物于同样温度下搅拌40分钟，向此混合物中加入80%氯甲基甲醚（867mg），于同样温度下搅拌40分钟。反应混合物倾入到水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得2-（5-氯-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-甲酰吡啶（2.34g）（化合物E-11）。其物理性质和光谱数据列于表16和表19中。

按照与上述基本相同的方法，制备的化合物E-16、E-25和E-30列于表16和17中。

参考实施例50（制备化合物E-12）

乙腈（30ml）加到2-（5-氯-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-甲酰吡啶（2.34g）、盐酸羟胺（532mg）和三乙胺（775mg）的混合物中，室温搅拌1.5小时。浓缩反应混合物，然后在乙酸乙酯-水中分配。有机层用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得2-（5-氯-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-羟亚胺甲基吡啶（2.39g）。该化合物与乙酸酐（15ml）的混合物加热回流1小时，减压下蒸除乙酸酐，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-（5-氯-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-氰基吡啶（1.51g）（化合物E-12）。类似地，制备化合物E-39、E-45和E-46。其物理性质和光谱数据列于表16、17、19、21a和21b中。

参考实施例51（制备化合物E-13）

2-（5-氯-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-氰基吡啶（1.50g）、盐酸（2.5ml）和THF（17.5ml）的混合物在室温下搅拌13小时。用氢氧化钠水溶液中和反应混合物，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后，经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-（5-氯-2-羟基苯甲酰）-3-氰基吡啶（1.10g）（化合物E-13）。其物理性质和光谱数据列于表16和19中。

按照参考实施例50和51的方法，制备的化合物E-17、E-26和E-31列于表16和17中。

参考实施例52（制备化合物E-14）

于-78℃、氩气氛中将1.6M正丁锂己烷溶液（10.5ml）加到2-溴-3-（1，3-二氧戊环-2-基）吡啶（3.50g）于THF（50ml）的溶液中，搅拌20分钟，于同样温度和氩气氛下将上面的反应混合物加到2-甲氧甲氧基-5-甲基苯甲酸甲氧甲酯（3.66g）于THF（50ml）的溶液中。混合物搅拌40分钟，升至室温后再搅拌1小时。反应混合物倾入到饱和食盐水溶液中，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得3-（1，3-二氧戊环-2-基）-2-（2-甲氧甲氧基-5-甲基苯甲酰）吡啶（2.06g）（化合物E-14）。其物理性质和光谱数据列于表16和19中。

按照与上述基本相同的方法，制备的化合物E-20列于表16和表17中。

参考实施例53（制备化合物F-1）

2-溴-4-氯-5-氟苯酚甲氧甲醚（17.65g）的乙醚（400ml）溶液冷却到-78℃。于氩气氛中向此溶液中滴加1.6M正丁锂己烷溶液（45ml）。于同样条件下搅拌该混合物1小时，然后于-78℃下滴加2-氰基-3-三甲基甲硅烷氧吡啶（13.18g），撤去却却浴，升到室温后搅拌混合物过夜。加入甲醇（50ml）使反应中止。蒸除溶剂，向剩余物中加入甲醇（300ml）和浓盐酸（7ml）。室温下搅拌此混合物2小时，用碳酸钾水溶液中和反应混合物，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-（5-氯-4-氟-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-羟基吡啶（9.18g）（化合物F-1）。

其物理化学性质和光谱数据列于表22和23中。

参考实施例54（制备化合物F-2）

按照参考实施例35的方法，2-（5-氯-4-氟-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-羟基吡啶（9.15g）进行甲氧甲基化，生成2-（5-氯-4-氟-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-甲氧甲氧基吡啶（9.82g）（化合物F-2）。其物理化学性质和光谱数据列于表22和23中。

按照参考实施例53和54的方法，制备的化合物F-10列于表22中。

参考实施例55（制备化合物F-3）

2-（5-氯-4-氟-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-甲氧甲氧基吡啶（1.98g）、50%二甲胺水溶液（20ml）和DMF（50ml）的混合物室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得到2-（5-氯-4-二甲胺基-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-甲氧甲氧基吡啶（1.82g）（化合物F-3）。

用40%甲胺水溶液代替50%二甲胺水溶液，得到2-（5-氯-2-甲氧甲氧基-4-甲胺基苯甲酰）-3-甲氧甲氧基吡啶（化合物F-4）。

同样，用15%甲硫醇钠水溶液，在乙醇中反应得到2-（5-氯-2-甲氧甲氧基-4-甲硫基苯甲酰）-3-甲氧甲氧基吡啶（化合物F-5）。

同样，在氢氧化钠的乙醇溶液中进行反应，得到2-（5-氯-4-乙氧基-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-甲氧甲氧基吡啶（化合物F-6）。

在苄胺、碳酸钾和DMF的混合溶剂中，于60℃反应过夜，然后按类似方法处理，得到2-（4-苄胺基-5-氯-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-甲氧甲氧基吡啶（化合物F-7）。

于氰化钾和DMSO中，于40℃反应过夜，然后按类似方法处理反应混合物，得到2-（5-氯-4-氰基-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-甲氧基吡啶（化合物F-8）。同样地制备化合物E-42和F-12。化合物F-4～F-8和F-12的物理化学性质和光谱数值列于表22和23中。化合物E-42的物理性质和光谱数据列于表17和表21a。

参考实施例56（制备化合物F-9）

用DMSO-水（10∶1），代替参考实施例40中的DMF，将2-（5-溴-α-氰基-4-氟-2-甲氧甲氧基苄基）-3-苄氧基吡啶（2.53g）进行氧化脱氰基化，生成2-（5-溴-4-氟-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-苄氧基吡啶（2.46g）（化合物F-9）。其物理化学性质和光谱数据列于表22和23中。

参考实施例57

室温下将硼氢化钠（255mg）加到2-溴-3-甲酰吡啶（2.51g）的甲醇（40ml）溶液中。于此温度下搅拌该混合物15分钟。浓缩后加入水，有机溶剂萃取，萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得2-溴-3-羟甲基吡啶（2.40g）。室温下将60%氢钠（613mg）加到该化合物（2.40g）、碘甲烷（5.44g）和DMF（25ml）的混合物中，于此温度下搅拌混合物30分钟，将混合物倾入水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-溴-3-甲氧甲基吡啶（2.34g），为黄色液体。

参考实施例58（制备化合物D-10）

在参考实施例46中不加DMF，而是加2-甲氧甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醛的THF溶液。混合物基本上按同样方法处理，得3-氟-2-（α-羟基-2-甲氧甲氧基-5-三氟甲氧苄基）吡啶（2.38g）（化合物D-10）。其物理化学性质和光谱数据列于表13和15。

参考实施例59（制备化合物E-28）

3-氟-2-（2-甲氧甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰）吡啶（2.26g）、氰化钾（525mg）和DMF（20ml）的混合物于150℃搅拌8分钟。反应混合物用冰冷却，倾入到食盐水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得3-氰基-2-（2-甲氧甲氧基-5-三氟甲氧甲氧基苯甲酰）吡啶（0.57g）（化合物E-28）。其物理化学性质和光谱数据列于表17和20。

参考实施例60（制备化合物D-13）

3-氯-2-（5-氯-α-氰基-2-甲氧甲氧基苄基）-5-硝基吡啶（15.0g）溶解于醋酸（300ml），向其中加入水（10ml）和铁粉（11.4g）。室温下搅拌该混合物2小时。减压下蒸除溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯和碳酸钠水溶液。不溶物经硅藻土过滤除掉。有机层依次用水和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得5-氨基-3-氯-2-（5-氯-α-氰基-2-甲氧甲氧苄基）吡啶（12.4g）（化合物D-13）。其物化性质和光谱数据列于表13和15中。

参考实施例61（制备化合物B-48）

在氩气氛下，将5-溴-4-氟水杨酸（17.77g）和氰化亚酮（9.86g）于1-甲基-2-吡咯烷酮（100ml）中的混合物回流加热3小时。向该反应混合物中加入氯化铁六水合物（34.0g），浓HCl（9ml）和水（120ml）。将混合物于室温下搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用硫酸氢钾饱和水溶液和饱和盐水洗涤，干燥（无水硫酸镁）和真空蒸发。向剩余物中加入DMF（200ml）和碳酸钾（62.7g）。将氯甲基甲醚（26ml）滴加到混合物中，然后将其室温下搅拌过夜。用冰-水终止反应，用乙酸乙酯萃取混合物，用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯，真空蒸发。残留物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）得5-氰基-4-氟-2-甲氧基甲氧苄甲氧甲酯（16.6g）（化合物B-48），其物理性质示出在表8。

参考实施例62（制备化合物B-49）

在-30℃下，将氢化铝锂（2.39g）分批滴加到5-氰基-4-氟-2-甲氧基甲氧苄甲氧基甲酯的乙醚（500ml）溶液中，并将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物倾到饱和盐水中，向其中加入乙酸乙酯，随后经硅藻土过滤。有机层用饱和盐水洗涤、干燥（无水硫酸镁）并浓缩。残留物经硅胶柱层析（乙酸乙酯/己烷洗脱）得5-氰基-4-氟-2-甲氧基甲氧苄醇（10.0g）（化合物B-49）。物理性质示出在表8。

参考实施例63（制备化合物B-50）

向5-氰基-4-氟-2-甲氧甲氧苄醇（10.0g）二氯甲烷（500ml）溶液中加入活化的二氧化锰（31.4g）。混合物室温下搅拌过夜，经硅藻土过滤除去二氧化锰。减压浓缩滤液得一固体物料，用己烷洗涤得5-氰基-4-氟-2-甲氧甲氰苯甲醛（8.01g）（化合物B-50）。物理性质示于表8中。

参考实施例64（制备化合物A-31）

在室温下，将化合物F-12（0.23g）、三氟乙酸（0.2ml）和二氯甲烷（25ml）的混合物搅拌过夜，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液中和。减压下缩合混合物，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥氯仿，真空蒸发，用异丙醚洗涤得2-（4，5-二氰基-2-羟基甲酰）-3-羟吡啶（0.12g）（化合物A-12）。物理性质和光谱数据列于表2和表6中。

参考实施例65（制备化合物D-15）

按照在参考实施例60、61、62和42次序方法，使用5-溴-4-氯水杨酸乙酯作为原料，制备2-（4-氯-5-氰基-α-羟基-2-甲氧基甲氧苄基-3-（1，3-二氧戊环-2-基）吡啶（化合物D-15）。其物理性质和光谱数据列于表13和表15中。

表1

化合物 R' R'' 分子式 m.p.(℃)

编号物理性质

A-1 Br H C₁₂H₈BrNO₃143-145

A-2 CF₃H C₁₃H₈F₃NO₃152-153

A-3 Cl H C₁₂H₈ClNO₃154-155

A-4 Me H C₁₃H₁₁NO₃137-138

A-5 F Cl C₁₂H₇ClFNO₃167-168

A-6 H F C₁₂H₈FNO₃128.5-129

A-7 MeO H C₁₃H₁₁NO₄93-93.5

A-8 Br Cl C₁₂H₇BrClNO₃188-190

A-9 NO₂H C₁₂H₈N₂O₅·1/8H₂O 216-220

A-10 Br MeO C₁₃H₁₀BrNO₄·1/4H₂O 179-180.5

A-11 H MeO C₁₃H₁₁NO₄·1/8H₂O 106-108

A-12 CN H C₁₃H₈N₂O₃·1/4H₂O 182-183

A-13 NO₂MeO C₁₃H₁₀N₂O₆240-244

A-14 Br Me C₁₃H₁₀BrNO₃·1/4H₂O 139-141

A-15 NO₂Me C₁₃H₁₀N₂O₅241-245

A-16 Br F C₁₂H₇BrFNO₃·1/4H₂O 205-209

A-17 Et H C₁₄H₁₃NO₃55-57

A-18 Me Me C₁₄H₁₃NO₃119-120

A-19 F Me C₁₃H₁₀FNO₃·1/4H₂O 90-91

A-20 Me F C₁₃H₁₀FNO₃·1/8H₂O 129.5-130

A-21 -CH=CH-CH=CH- C₁₆H₁₁NO₃142-143

A-22 CH₂OH H C₁₃H₁₁NO₄156-158

A-23 Me₃SiC≡C H C₁₇H₁₇NO₃Si·1/8H₂O 101-102.5

A-24 AcNH H C₁₄H₁₂N₂O₄165-167

表 2

化合物 R' R'' 分子式 m.p.(℃)

编号物理性质

A-25 Cl Me₂N C₁₄H₁₃ClN₂O₃·2/5H₂O 112-113

A-26 Cl EtO C₁₄H₁₂ClNO₄181-182.5

A-27 Cl MeNH C₁₃H₁₁ClN₂O₃·1/4H₂O 151-152

A-28 Cl MeS C₁₃H₁₀ClNO₃S 157.5 159

A-29 Cl BnNH C₁₉H₁₅ClN₂O₃141-141.5

A-30 Cl CN C₁₃H₇ClN₂O₃235-237

A-31 CN CN C₁₄H₇N₃O₃255(dec.)

Bn:苄基

表7

化合物 R' R'' X 分子式 m.p.(℃)

编号物理性质

B-1 Me H Br C₉H₁₁BrO₂油状物

B-2 Cl F Br C₈H₇BrClFO₂″

B-3 H F Br C₈H₈BrFO₂″

B-4 H MeO CHO C₁₀H₁₂O₄55-56

B-5 MeO H CHO C₁₀H₁₂O₄油状物

B-6 NO₂H CHO C₉H₉NO₅58.5-60

B-7 H Me CHO C₁₀H₁₂O₃油状物

B-8 CN H CHO C₁₀H₉NO₃55-56

B-9 Br MeO CHO C₁₀H₁₁BrO₄61-63

B-10 Br Me CHO C₁₀H₁₁BrO₃47-48

B-11 NO₂MeO CHO C₁₀H₁₁NO₆63-65

B-12 NO₂Me CHO C₁₀H₁₁NO₅油状物

B-13 Br H CHO C₉H₉BrO₃″

B-14 Et H H C₁₀H₁₄O₂″

B-15 Br F CHO C₉H₈BrFO₃″

B-16 Me Me Br C₁₀H₁₃BrO₂″

B-17 F Me Br C₉H₁₁BrFO₂″

B-18 Me F Br C₉H₁₀BrFO₂″

B-19 -CH=CH-CH=CH- CO₂Me C₁₄H₁₄O₄″

B-20 CHO H Br C₉H₉BrO₃″

B-21 CH₂OH H Br C₉H₁₁BrO₃″

B-22 MeOCH₂OCH₂H Br C₁₁H₁₅BrO₄″

B-23 MeOCH₂OCH₂H CHO C₁₂H₁₆O₅″

B-24 CHO H H C₉H₁₀O₃″

B-25 Br₂C=CH H H C₁₀H₁₀Br₂O₂″

表 8

化合物 R' R'' X 分子式 m.p.(℃)

编号物理性质

B-26 Me₃SiC≡C H H C₁₃H₁₈O₂Si 油状物

B-27 Me₃SiC≡C H CHO C₁₄H₁₈O₃Si ″

B-28 1,3-二氧戊 H Br C₁₁H₁₃BrO₄″

环-2-基

B-29 ″ H CHO C₁₂H₁₄O₅″

B-30 Br H Br C₈H₈Br₂O₂″

B-31 Me H CO₂CH₂OMe C₁₂H₁₆O₅″

B-32 Cl F CHO C₉H₈ClFO₃″

B-33 Br Cl CO₂Et C₁₁H₁₂BrClO₄″

B-34 Br Cl CH₂OH C₉H₁₀BrClO₃″

B-35 Br Cl CH₂CN C₁₀H₉BrClNO₂″

B-36 Br F CO₂Et C₁₁H₁₂BrFO₄″

B-37 Br F CH₂OH C₉H₁₀BrFO₃″

B-38 Br F CH₂CN C₁₀H₉BrFNO₂79-81

B-39 F Cl CO₂CH₂OMe C₁₁H₁₂ClFO₅油状物

B-40 F Cl CH₂OH C₉H₁₀ClFO₃″

B-41 F Cl CH₂CN C₁₀H₉ClFNO₂″

B-42 Cl F Br C₈H₇BrClFO₂″

B-43 Br H CO₂CH₂OMe C₁₁H₁₃BrO₅″

B-44 CF₃O H Br C₉H₈BrF₃O₃″

B-45 CF₃O H CHO C₁₀H₉F₃O₄″

B-46 MeO H CO₂CH₂OMe C₁₂H₁₆O₆″

B-47 NO₂H CHO C₉H₉NO₅68

B-48 CN F CO₂CH₂OMe C₁₂H₁₂FNO₅油状物

B-49 CN F CH₂OH C₁₀H₁₀FNO₃″

B-50 CN F CHO C₁₀H₈FNO₃96-98

B-51 F H CO₂CH₂OMe C₁₁H₁₃FO₅油状物

B-52 CF₃H Br C₉H₈BrF₃O₂″

B-53 CF₃H CHO C₁₀H₉F₃O₃″

表 9

化合物 R' R'' R''' R^2aW 分子式 m.p.(℃)

编号物理性质

C-1 MeO H MOM SEM OH C₂₁H₃₁NO₆Si 油状物

C-2 Br Cl MOM SEM OH C₂₀H₂₇BrClNO₅Si ″

C-3 Br MeO MOM SEM OH C₂₁H₃₀BrNO₆Si ″

C-4 NO₂H MOM SEM OH C₂₀H₂₈N₂O₇Si ″

C-5 H MeO MOM SEM OH C₂₁H₃₁NO₆Si ″

C-6 CN H MOM SEM OH C₂₁H₂₈N₂O₅Si ″

C-7 NO₂MeO MOM SEM OH C₂₁H₃₀N₂O₈Si ″

C-8 Br Me MOM SEM OH C₂₁H₃₀BrNO₅Si ″

C-9 NO₂Me MOM SEM OH C₂₁H₃₀N₂O₇Si ″

C-10 Br F MOM SEM OH C₂₀H₂₇BrFNO₅Si ″

C-11 MOM-OCH₂H MOM SEM OH C₂₃H₃₅NO₇Si ″

C-12 Me₃SiC≡C H MOM SEM OH C₂₅H₃₇NO₅Si₂″

C-13 1,3-二氧戊环-2-基

H MOM SEM OH C₂₃H₃₃NO₇Si ″

C-14 Br H MOM MOM OH C₁₇H₁₇BrN₂O₄92-93

C-15 Br Cl MOM MOM CN C₁₇H₁₆BrClN₂O₄144.5-146

C-16 Br F MOM MOM CN C₁₇H₁₆BrFN₂O₄101-102

C-17 F Cl MOM MOM CN C₁₇H₁₆ClFN₂O₄94-95

C-18 Br F MOM Bn CN C₂₂H₁₈BrFN₂O₃油状物

C-19 CN F MOM SEM OH C₂₁H₂₇FN₂O₅Si ″

MOM:CH₂OCH₃,SEM:CH₂OCH₂CH₂SiMe₃,Bn:苄基

表13

化合物 R' R'' R''' R⁴W m.p.(℃)

编号分子式物理性质

D-1 Br H H H OH C₁₂H₁₀BrNO₂126-127

D-2 Br H MOM 1,3-二氧戊 OH C₁₇H₁₈BrNO₅油状物

环-2-基

D-3 Br H MOM 〃〃 CN C₁₈H₁₇BrN₂O₄〃

D-4 Br H MOM CF₃CN C₁₆H₁₂BrF₃N₂O₂95-96

D-5 Cl H MOM Cl CN C₁₅H₁₂Cl₂N₂O₂油状物

D-6 Br H MOM F OH C₁₄H₁₃BrFNO₃〃

D-7 Cl H MOM 1,3-二氧戊 OH C₁₇H₁₈ClNO₅〃

环-2-基

D-8 Cl F MOM 〃〃 OH C₁₇H₁₈ClFNO₅〃

D-9 CN H MOM 〃〃 OH C₁₈H₁₇N₂O₅〃

D-10 CF₃O H MOM F OH C₁₅H₁₃F₄NO₄87-88

D-11 NO₂H MOM 1,3-二氧戊 OH C₁₇H₁₈N₂O₇116-117

环-2-基

D-12 Cl H MOM 3-Cl-5-NO₂CN C₁₅H₁₁Cl₂N₃O₄147-148

D-13 Cl H MOM 5-NH₂-3-Cl CN C₁₅H₁₃Cl₂N₃O₂142-143

D-14 CF₃H MOM 1,3-二氧戊 OH C₁₈H₁₈F₈NO₅油状物

环-2-基

D-15 CN Cl MOM 〃〃 OH C₁₈H₁₇ClN₂O₅

MOM:CH₂OCH₃

表16

化合物 R' R'' R''' R⁴分子式 m.p.(℃)

编号物理性质

E-1 Br H MOM 1,3-二氧戊 C₁₇H₁₆BrNO₅油状物

环-2-基

E-2 Br H H C₁₅H₁₂BrNO₄91-91.5

E-3 Br H MOM CF₃C₁₅H₁₁BrF₃NO₃油状物

E-4 Br H H CF₃C₁₃H₇BrF₃NO₂98-100

E-5 Cl H MOM Cl C₁₄H₁₁Cl₂NO₃油状物

E-6 Cl H H Cl C₁₂H₇Cl₂NO₂120-121

E-7 Br H MOM F C₁₄H₁₁BrFNO₃油状物

E-8 Br H H F C₁₂H₇BrFNO₂110-112

E-9 Cl H MOM 1,3-二氧戊 C₁₇H₁₆ClNO₅油状物

环-2-基

E-10 Cl H H CHO C₁₃H₈ClNO₃132-133

E-11 Cl H MOM CHO C₁₅H₁₂ClNO₄油状物

E-12 Cl H MOM CN C₁₅H₁₁ClN₂O₃″

E-13 Cl H H CN C₁₃H₇ClN₂O₂158.5-159.5

E-14 Me H MOM 1,3-二氧戊 C₁₈H₁₈NO₅油状物

环-2-基

E-15 Me H H CHO C₁₄H₁₁NO₃134-135

E-16 Me H MOM CHO C₁₆H₁₅NO₄油状物

E-17 Me H H CN C₁₄H₁₀N₂O₂137-138

E-18 Cl F MOM 1,3-二氧戊 C₁₇H₁₅ClFNO₅油状物

环-2-基

E-19 Cl F H C₁₅H₁₁ClFNO₄amorph.

E-20 Br H MOM Boc-NH C₁₉H₂₁BrN₂O₅油状物

E-21 Br H H NH₂C₁₂H₉BrN₂O₅129-130

E-22 Br H H MOM C₁₄H₁₂BrNO₃油状物

E-23 CN H MOM 1,3-二氧戊 C₁₈H₁₆N₂O₅134-136

环-2-基

E-24 CN H H CHO C₁₄H₈N₂O₃174-175

E-25 CN H MOM CHO C₁₆H₁₂N₂O₄149-150

E-26 CN H H CN C₁₄H₇N₃O₂192-194

表 17

化合物 R' R'' R''' R⁴分子式 m.p.(℃)

编号物理性质

E-27 CF₃O H MOM F C₁₅H₁₁F₄NO₄油状物

E-28 CF₃O H MOM CN C₁₆H₁₁F₃N₂O₄″

E-29 MeO H H CHO C₁₄H₁₁NO₄108-109

E-30 MeO H MOM CHO C₁₆H₁₅NO₅油状物

E-31 MeO H MOM CN C₁₆H₁₄N₂O₄″

E-32 NO₂H MOM 1,3-二氧戊 C₁₇H₁₆N₂O₇135-136

环-2-基

E-33 NO₂H H ″″ C₁₅H₁₂N₂O₆136-137

E-34 Cl H MOM 5-NH₂-3-Cl C₁₄H₁₂Cl₂N₂O₃181-182

E-35 Cl H H 5-NH₂-3-Cl C₁₂H₈C₁₂N₂O₂201-202

E-36 F H MOM 1,3-二氧戊 C₁₇H₁₆FNO₅99-101

环-2-基

E-37 F H H CHO C₁₃H₈FNO₃145-146

E-38 F H MOM CHO C₁₅H₁₂FNO₄70-71

E-39 F H MOM CN C₁₅H₁₁FN₂O₃100-101

E-40 CF₃H MOM 1,3-二氧戊 C₁₈H₁₆F₃NO₅油状物

环-2-基

E-41 CF₃H H ″″ C₁₆H₁₂F₃NO₄96-97

E-42 Cl CN MOM ″″ C₁₈H₁₅ClN₂O₅油状物

E-43 Cl CN H CHO C₁₄H₇ClN₂O₃178-180

E-44 Cl CN MOM CHO C₁₆H₁₁ClN₂O₄134-135

E-45 Cl CN MOM CH=NOH C₁₆H₁₂ClN₃O₄206-209(dec.)

E-46 Cl CN MOM CN C₁₆H₁₀ClN₃O₃176-178

E-47 CN Cl MOM 1,3-二氧戊 C₁₈H₁₅ClN₂O₅

环-2-基

E-48 CN Cl H CHO C₁₄H₇ClN₂O₃

E-49 CN Cl H 1,3-二氧戊 C₁₆H₁₁ClN₂O₄

环-2-基

MOM:CH₂OCH₃,Boc:苄氧羰基

表22

化合物 R' R'' R''' R^2a分子式 m.p.(℃)

编号物理性质

F-1 Cl F MOM H C₁₄H₁₁ClFNO₄油状物

F-2 Cl F MOM MOM C₁₆H₁₅ClFNO₅″

F-3 Cl Me₂N MOM MOM C₁₈H₂₁ClN₂O₅″

F-4 Cl MeNH MOM MOM C₁₇H₁₉ClN₂O₅125-126

F-5 Cl MeS MOM MOM C₁₇H₁₈ClNO₅S 72-73

F-6 Cl EtO MOM MOM C₁₈H₂₀ClNO₆93.5-94

F-7 Cl BnNH MOM MOM C₂₃H₂₃ClN₂O₅油状物

F-8 Cl CN MOM MOM C₁₇H₁₅ClN₂O₅″

F-9 Br F MOM Bn C₂₁H₁₇BrFNO₄″

F-10 F F MOM MOM C₁₆H₁₅F₂NO₅91-92

F-11 CN F MOM SEM C₂₁H₂₅FN₂O₅Si

F-12 CN CN MOM SEM C₂₂H₂₃N₅O₃Si

MOM:CH₂OCH₃,Bn:苄基

实施例1（制备化合物40和41）

2-（4-氯-5-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶（2.81g）和三乙胺（20ml）溶解于乙醇（50ml），向其中加入O-叔丁羟胺盐酸盐（1.63g）。混合物加热回流5小时，减压蒸除溶剂，剩余物加水和氯仿，萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，剩余经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得（Z）-2-（4-氯-5-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟（2.35g）和（E）-2-（4-氯-5-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟（1.03g）（化合物40和41）。按照与上述基本相同的方法制备化合物1-7，9-10，12-14，16-30，36-39、42-44、60-62、68、70、83-86、106-114、116、128、130、131、148-151、153、154、157-164、174、178、179和194。

这些化合物和后面实施例得到的化合物的物理性质和光谱数据列于表24-59中。

实施例2（制备化合物34和35）

2-溴-4，5-二氟苯酚（7.27g）和2-甲氧基丙烯（10ml）的混合物室温搅拌1小时，加入乙醚（75ml），冷却至-78℃，于氩气氛下向混合物中滴加1.6M正丁锂己烷溶液（25ml），搅拌1小时。向反应混合物中滴加2-氰基-3-三甲基甲硅烷氧吡啶（7.01g）。撤去冷却浴，升至室温，同时搅拌3小时。混合物中加入乙醇（10ml）以中止反应，减压蒸除溶剂，剩余物中加入三乙胺（20ml）、O-叔丁羟胺盐酸盐（3.06g）和乙醇（50ml）。混合物加热回流5小时，蒸除溶剂，剩余物中加水和氯仿以萃取。有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得（Z）-2-（4，5-二氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟（5.19g）和（E）-2-（4，5-二氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟（1.49g）（化合物34和35）。

按照与上述基本相同的方法制备化合物8、11、15、32-33、36、37。

实施例3（制备化合物56）

于0℃下将70%间氯过苯甲酸（1.01g）加至（Z）-2-（4-氯-5-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟（0.82g）氯仿（30ml）的溶液中，升至室温后搅拌5小时，向反应混合物中加入亚硫酸氢钠水溶液以中止反应，氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析纯化，得（Z）-2-（4-氯-5-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟（0.79g）（化合物56）。

按照与上述基本相同的方法制备化合物48-55、57-59、63-67、69、89-104、118-127、129、132、133、169、171-173、175、177、193和195。

实施例4（制备化合物45）

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟（0.86g）溶解于乙醇（20ml），向其中加入2N HCl（1.4ml），室温搅拌1小时。减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯结晶，得（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟盐酸盐（0.31g）（化合物45）。

实施例5（制备化合物46）

吡啶（0.30ml）溶解于氯仿（10ml），向其中加入乙酸酐（0.18ml），搅拌50分钟，然后加入（Z）-2-（2-羟基-5-三氟甲基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟（0.21g），室温下搅拌3小时。反应混合物中加入水和氯仿以萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（洗脱先用乙酸乙酯-己烷、后用乙酸乙酯-THF）纯化，得（Z）-3-乙酰氧-2-（2-羟基-5-三氟甲基苯甲酰）吡啶O-叔丁肟（0.20g）（化合物46）。

按照与上述基本相同的方法制备化合物168。

实施例6（制备化合物47）

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟（1.66g）溶解于吡啶（10ml）中，加入硫吡啶鎓三氧化物（1.02g），室温搅拌3小时。不溶性物经少量硅胶滤除，滤液减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯结晶，得（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟3-硫酸吡啶鎓盐（1.14g）（化合物47）。

实施例7（制备化合物31）

2-（2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶（9.01g）溶解于乙酸（50ml），于0℃下向其中相继滴加硫酸（20ml）和硝酸（4.5ml），室温下搅拌混合物1小时，然后用氢氧化钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，剩余物中加入三乙胺（30ml）、O-叔丁羟胺盐酸盐（5.00g）和乙醇（60ml），加热回流5小时，蒸除溶剂，剩余物中加入氯仿和水以萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得（Z）-2-（2-羟基-3-硝基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟（1.28g）（化合物31）。

实施例8（制备化合物71）

于0℃下将6N NaOH（0.15ml）和30%过氧化氢水溶液（1.5ml）加到（Z）-2-（5-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟（0.98g）乙醇（20ml）的溶液中，混合物于50～60℃搅拌2小时，通气使混合物冷却，用饱和硫酸氢钾水溶液中和，浓缩溶剂，浓缩物用氯仿萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，剩余物用氯仿重结晶得（Z）-2-（5-氨甲酰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟（0.42g）（化合物71）。

实施例9（制备化合物75）

2，4-二溴苯酚（5.0g）和2-甲氧基丙烯（4ml）的混合物室温搅拌1小时，向其中加入乙醚（50ml）。于氩气氛下冷却到-78℃，滴加1.6M正丁锂己烷溶液（14ml），并于同样温度下搅拌1小时，然后滴加2-氰基吡啶（2.1ml）到该反应混合物中，撤去冷却浴，升至室温，同时搅拌3小时。混合物中加入乙醇（10ml），搅拌数分钟，然后减压蒸除溶剂，剩余物中加入三乙胺（20ml）、O-叔丁羟胺盐酸盐（2.5g）和乙醇（50ml），混合物加热回流5小时后，无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）吡啶O-叔丁肟（4.24g）（化合物75）。

按照与上述基本相同的方法，制备化合物72、73、77和82。

实施例10（制备化合物81）

用3-溴-2-氰基吡啶（5.88g）代替实施例9中制备化合物75所用的2-氰基吡啶，按照大体与实施例9相同的方法，由2，4-二溴苯酚（8.01g）得到（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-溴吡啶O-叔丁肟（3.74g）（化合物81）。

按照与上述基本相同的方法制备化合物74、78-80。

实施例11（制备化合物87）

2-（2-羟基苯甲酰）吡啶（14.1g）溶解于乙酸（70ml），冰冷却下依次滴加硫酸（15ml）和硝酸（10ml），室温下搅拌混合物2小时，用氢氧化钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物中加入三乙胺（30ml），O-叔丁羟胺盐酸盐（10.0g）和乙醇（80ml），加热回流5小时，蒸去溶剂，剩余物中加氯仿和水以萃取，无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得（Z）-2-（2-羟基-5-硝基苯甲酰）吡啶O-叔丁肟（6.17g）（化合物87）。

实施例12（制备化合物74）

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）吡啶O-叔丁肟（12.7g）溶解于DMF（100ml），向其中加入氰化亚酮（4.64g），氩气氛下加热回流该混合物3小时，然后加入乙二胺（30ml）和水（20ml）的溶液，室温下搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取。无水硫酸镁干燥有机层，蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得到（Z）-2-（5-氰基-2-羟基苯甲酰）吡啶O-叔丁肟（4.31g）（化合物74）。

实施例13（制备化合物88）

2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）吡啶[由参考实施例22得到的5-溴-2-羟基-α-（2-吡啶基）苄醇用活化二氧化锰氧化而得，mp71～73;0.80g]、新戊胺（0.50g）、三氟化硼-乙醚（35μl）和甲苯（15ml）的混合物于室温下搅拌100分钟，将反应混合物倾入到食盐水溶液中，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得（Z）-2-[（5-溴-2-羟基）-2-新戊亚胺基苄基]吡啶（0.53g）（化合物88）。

实施例14（制备化合物105）

用2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）吡啶N-氧化物（0.35g）代替实施例13中制备化合物88时所用的2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）吡啶，按照与实施例13基本相同的反应操作，然后经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得（Z）-2-[（5-溴-2-羟基）-α-新戊亚胺基苄基]吡啶N-氧化物（0.25g）（化合物105）。

实施例15（制备化合物115）

2-[2-羟基-5-（2-三甲基甲硅烷基乙炔基）苯甲酰]-3-羟基吡啶O-叔丁肟（0.70g）溶解于甲醇（50ml），室温下向其中加入碳酸钾（0.1g），加热回流3小时。反应混合物通气使冷却，蒸除溶剂，剩余物加入氯仿和水以萃取，无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得（Z）-2-（5-乙炔基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟（0.21g）（化合物115）。

实施例16（制备化合物117）

2-[2-甲氧甲氧基-5-（1，3-二氧戊环-2-基）苯甲酰]-3-三甲基甲硅烷基乙氧甲氧基吡啶（2.66g）和吡咯烷（5ml）溶于乙醇（50ml），向其中加入O-叔丁羟胺盐酸盐（1.28g），加热回流5小时，通气使反应混合物冷却，蒸除溶剂，加入氯仿和水以萃取，无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸除溶剂，剩余物中加入丙酮（100ml）和1N硫酸（10ml）。将混合物于50～60℃温度范围内搅拌5小时，通气使混合物冷却，加入碳酸氢钠饱和水溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得（Z）-2-（5-甲酰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟（0.83g）（化合物117）。

实施例17（制备化合物134）

2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-（1，3-二氧戊环-2-基）吡啶（2.92g），O-叔丁羟胺盐酸盐（2.09g）和吡咯烷（1.78g）的正丙醇（40ml）的溶液加热回流2小时，浓缩反应混合物后，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-（1，3-二氧戊环-2-基）吡啶O-叔丁肟（2.81g）（化合物134）。

按照与上述基本相同的方法，制备化合物146、187、191、198和204。

实施例18（制备化合物135）

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-（1，3-二氧戊环-2-基）吡啶O-叔丁肟（2.81g）、对-甲苯磺酸-水合物（1.27g）、丙酮（70ml）和水（30ml）的混合物加热回流16小时。浓缩反应混合物，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得（Z）-2-（5-溴-2-羟基-苯甲酰）-3-甲酰吡啶O-叔丁肟（2.33g）（化合物135）。类似地制备化合物199和205。

实施例19（制备化合物136）

于0℃下将硼氢化钠（17mg）加到（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-甲酰基吡啶O-叔丁肟（340mg）甲醇（3ml）的溶液中。于0℃搅拌此混合物20分钟，浓缩，加入水，硫酸氢钾水溶液中和，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得到（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-羟甲基吡啶O-叔丁肟（292mg）（化合物136）。

按照与上述基本相同的方法，制备化合物188。

实施例20（制备化合物137）

于-78℃、氩气氛下将（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-羟甲基吡啶O-叔丁肟（653mg）二氯甲烷（12ml）溶液在10分钟内加到二乙胺基硫三氟化物（416mg）二氯甲烷（12ml）溶液中。升至室温后，同时搅拌20分钟，将反应混合物倾入到食盐水溶液中，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得到（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-氟甲基吡啶O-叔丁肟（150mg）（化合物137）。

实施例21（制备化合物138）

室温下将琼斯试剂（1ml）加到（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-甲酰基吡啶O-叔丁肟（500mg）丙酮（4ml）溶液中，混合物搅拌30分钟。向反应物中加乙醚，滤除形成的不溶物，滤液中加入少量异丙醇，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析（乙醚洗脱）纯化，得（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）烟酸O-叔丁肟（240mg）（化合物138）。

实施例22（化合物139）

室温下将草酰氯（0.33ml）加到（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）烟酸O-叔丁肟（540mg）和DMF（0.02ml）于THF（6ml）的溶液中，室温下搅拌2小时，浓缩，浓缩物溶解于THF（2ml），室温下加入乙醇（8ml）。同样温度下搅拌该混合物1.5小时，浓缩。浓缩物中加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）烟酸乙酯O-叔丁肟（403g）（化合物139）。

实施例23（制备化合物140）

室温和氩气氛下将DMSO（3.0ml）加到经己烷洗涤的60%氢钠（170mg），于80℃搅拌30分钟，冷却至室温，同时再搅拌10分钟。室温下将溴化甲基三苯鏻（1.52g）DMSO（5.0ml）溶液加到上面反应混合物中，室温搅拌20分钟，向其中加入（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-甲酰吡啶O-叔丁肟（400mg）于DMSO（3.0ml）的溶液，室温下再搅拌30分钟，倾入水中，用硫酸氢钾水溶液中和，乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-乙烯吡啶O-叔丁肟（267mg）（化合物140）。

实施例24（制备化合物141）

室温下将（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-甲酰吡啶O-叔丁肟（1.10g）二氯甲烷（5.0ml）溶液加到二乙胺基硫三氟化物（1.18g）二氯甲烷（10ml）溶液中，室温下搅拌1.5小时，倾入水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-二氟甲基吡啶O-叔丁肟（258mg）（化合物141）。

实施例25（制备化合物142）

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-甲酰吡啶O-叔丁肟（300mg）、盐酸羟胺（66mg）和三乙胺（177mg）乙醇（5ml）的溶液加热回流2.5小时，浓缩，剩余物加水，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-羟亚胺基甲基吡啶（Z）-O-叔丁肟（215mg）（化合物142）。类似地制备化合物200。

实施例26（制备化合物143）

2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-羟亚胺基甲基吡啶，（Z）-O-叔丁肟（702mg）和乙酸酐（7ml）的混合物加热回流18小时。混合物浓缩，浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得（Z）-2-（2-乙酰氧基-5-溴苯甲酰）-3-氰基吡啶O-叔丁肟（640mg），为油状物。向此油状物（640mg）的乙醇（6ml）溶液中室温下加入碳酸钠（814mg）水（3ml）的溶液。室温搅拌8小时，用硫酸氢钾水溶液中和，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-氰基吡啶O-叔丁肟（540mg）（化合物143）。类似地制备化合物201。

按照实施例25和26的方法，制备化合物156、189、190和206。

实施例27（制备化合物144）

室温下将（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-氰基吡啶O-叔丁肟（630mg）、2N氢氧化钠（7ml）、30%过氧化氢水溶液（7ml）和THF（28ml）的混合物搅拌14小时。加入盐酸中和反应混合物，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析纯化，得（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-氨甲酰基吡啶O-叔丁肟（392mg）（化合物144）。

实施例28（制备化合物145）

（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-氰基吡啶O-叔丁肟（350mg）和50%间氯过苯甲酸（710mg）氯仿（5ml）溶液在50℃搅拌6小时，混合物通气以冷却，倾入亚硫酸钠水溶液中，混合物被搅拌並用氯仿萃取。萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-氰基吡啶N-氧化物O-叔丁肟（120mg）（化合物145）。

实施例29（制备化合物152）

2-（5-氯-2-羟基苯甲酰）-3-氰基吡啶（217mg）、O-叔丁羟胺盐酸盐（158mg）、吡咯烷（149mg）和正丙烷（4.0ml）的混合物加热回流30分钟。反应混合物倾入到饱和食盐水溶液中，乙酸乙酯萃取，萃取液依次用硫酸氢钾水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得（Z）-2-（5-氯-2-羟基苯甲酰）-3-氨甲酰基吡啶O-叔丁肟（251mg）（化合物152）。

实施例30（制备化合物155）

2-（5-氯-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-（1，3-二氧戊环-2-基）吡啶（1.45g）、O-叔丁羟胺盐酸盐（1.69g）和吡咯烷（9.56g）的正丙醇（20ml）溶液加热回流1.5小时，反应混合物浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得（Z）-2-（5-氯-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-（1，3-二氧戊环-2-基）吡啶O-叔丁肟和（Z）-2-[5-氯-2-羟基-4-（吡咯烷-1-基）苯甲酰]-3-（1，3-二氧戊环-2-基）吡啶O-叔丁肟的混合物（540mg，大约2∶1）。该混合物（470mg）、对甲苯磺酸-水合物（162mg）、丙酮（9.0ml）和水（3.5ml）的混合物加热回流14小时。反应混合物浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状物。油状物溶解于氯仿（2.0ml）。室温下加入50%间氯过苯甲酸（75mg）。室温下搅拌8分钟，将反应混合物倾入到亚硫酸钠水溶液中，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得（Z）-2-（5-氯-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-甲酰吡啶O-叔丁肟（230mg）（化合物155）。

实施例31（制备化合物165、166）

2-（5-氯-2-羟基-4-甲硫基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟（0.51g;E/Z＝1∶1.4）、偏高碘酸钠（0.36g）、水（30ml）和甲醇（50ml）的混合物于50℃搅拌8小时。通气使混合物冷却，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-（5-氯-2-羟基-4-甲亚磺酰基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟（Z化合物：0.17g，E化合物：0.18g）（化合物165，166）。

实施例32（制备化合物167）

2-（5-氯-2-羟基-4-甲硫基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟（1.82g，E/Z＝1∶1.4）、70%间氯过苯甲酸（10.08g）和氯仿（50ml）的混合物室温下搅拌8小时。向混合物中加入亚硫酸氢钠水溶液使反应中止，乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得2-（5-氯-2-羟基-4-甲磺酰苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟（1.54g;E/Z＝1/1）（化合物167）。

实施例33（制备化合物170）

用新戊酰氯代替实施例5用的乙酸酐，按照基本相同的反应进行处理，得（Z）-2-（5-溴-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-新戊酰氧吡啶O-叔丁肟（化合物170）。

实施例34（化合物192）

2-（5-溴-4-氟-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-苄氧吡啶（2.46g）、浓盐酸（0.5ml）和甲醇（50ml）的混合物加热回流5小时。通气使反应混合物冷却，用乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物与O-叔丁羟胺盐酸盐（1.23g）、三乙胺（10ml）和乙醇（50ml）混合后回流，通气使反应混合物冷却后，乙酸乙酯萃取，有机层相继用水和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得3-苄氧基-2-（5-溴-4-氟-2-羟苯甲酰）吡啶O-叔丁肟（1.98g;E/Z＝3/1）（化合物192）。其光谱数据如下：

¹H-NMR（CDCl₃）：δ1.28 & 1.31（combinedly 9H，s），5.10 & 5.15（combinedly 2H，s），6.76（1H，d，J＝10.0Hz），6.77-6.84 & 7.17-7.38（combinedly 9H，m），8.19 & 8.33-8.36（Combinedly 1H，each dd（J＝1.6 & 4.2Hz），m），10.27 & 11.60（combinedly 1H，s）.

实施例35（制备化合物176）

2-（4，5-二氟-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-甲氧甲氧基吡啶（7.18g）、氰化钾（4.47g）和DMSO（100ml）的混合物于34～40℃搅拌过夜。反应混合物中加入乙酸乙酯和水以萃取，有机层依次用水和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯-己烷洗脱）纯化，得2-（4-氰基-5-氟-2-甲氧甲氧基苯甲酰）-3-甲氧甲氧基吡啶和原料（5∶1）的混合物（7.05g）。该混合物（6.98g）加入甲醇（100ml）和浓盐酸（5ml），60℃搅拌过夜，反应混合物通气冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用异丙醚洗涤，得2-（4-氰基-5-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶，粗结晶重4.59g。该粗品不必进一步纯化，按照实施例1所述方法进行反应，得其肟为（Z）-2-（4-氰基-5-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟（2.46g）（化合物176）。

实施例36（制备化合物180）

实施例17中的正丙醇用乙醇代替，由2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-甲氧甲基吡啶（80mg）得到（Z）-2-（5-溴-2-羟基苯甲酰）-3-甲氧甲氧基吡啶O-叔丁肟（60mg）（化合物180）。

实施例37（制备化合物181和182）

在实施例1中不使用三乙胺，用3-氰基-2-（5-氰基-2-羟基苯甲酰基）吡啶（0.68g）制备（Z）-3-氰基-2-（5-氰基-2-羟基苯甲酰）吡啶O-叔丁肟（0.29g）（化合物181）和（E）化合物（0.42g）（化合物182）。

实施例38（制备化合物183和184）

按照实施例37，（Z）-3-氰基-2-（2-羟基-5-三氟甲氧苯甲酰基）吡啶O-叔丁肟（0.17g）（化合物183）和（E）化合物（0.25g）（化合物184）由3-氰基-2-（2-甲氧甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰基）吡啶（0.54g）一次制得。

类似地，制备化合物186，187，196，197，202和203。

实施例39（制备化合物192）

化合物F-11（2.0g），1N硫酸（5ml）和丙酮（50ml）的混合物回流加热5小时，空气冷，并用碳酸氢钠饱和水溶液中和。混合物用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥有机层并浓缩。向剩余物中加三乙胺（2ml），O-叔丁基羟胺盐酸盐（1.16g）和乙酸（20ml）。回流加热混合物5小时。减压蒸去溶剂，向残留物中加入水和氯仿。无水硫酸镁干燥氯仿并减压浓缩。残留物在硅胶柱上层析（乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂）得（Z）-2-（5-氰基-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟吡啶O-叔丁肟（0.63g）（化合物192）。

表24

化合物 R' R'' R¹R²R³n 几何异构分子式 m.p.(℃)

编号物理性质

1 CF₃H Me H H 0 E C₁₄H₁₁F₃N₂O₃141-143

2 CF₃H Me H H 0 Z C₁₄H₁₁F₃N₂O₃235-236.5

3 CF₃H H H H 0 Z C₁₃H₉F₃N₂O₃172-173.5

4 CF₃H t-Bu H H 0 Z C₁₇H₁₇F₃N₂O₃205-206

5 CF₃H allyl H H 0 Z C₁₆H₁₃F₃N₂O₃133-134

6 Br H t-Bu H H 0 Z C₁₆H₁₇BrN₂O₃218-219

7 Br H t-Bu H H 0 E+Z C₁₆H₁₇BrN₂O₃154-155

8 F H t-Bu H H 0 Z C₁₆H₁₇FN₂O₃223-224

9 CN H t-Bu H H 0 Z C₁₇H₁₇N₃O₃·1/5H₂O 244-248

10 CN H t-Bu H H 0 E C₁₇H₁₇N₃O₃·1/5H₂O 172-174

11 H H t-Bu H H 0 Z C₁₆H₁₈N₂O₃207-209

12 Br H Bn H H 0 Z C₁₉H₁₅BrN₂O₃202-204

13 Cl H t-Bu H H 0 E C₁₆H₁₇ClN₂O₃170-171

14 Cl H t-Bu H H 0 E+Z C₁₆H₁₇ClN₂O₃162-163.5

15 CF₃O H t-Bu H H 0 E+Z C₁₇H₁₇F₃N₂O₄135-136

16 Br H i-Bu H H 0 Z C₁₆H₁₇BrN₂O₃155-156

17 Br H i-Bu H H 0 E+Z C₁₆H₁₇BrN₂O₃93.5-95

18 Br H n-Bu H H 0 Z C₁₆H₁₇BrN₂O₃152-153

19 Br H i-Pr H H 0 Z C₁₅H₁₅BrN₂O₃192-194

20 Br H Et H H 0 Z C₁₄H₁₃BrN₂O₃190-192

21 Br H n-Bu H H 0 E+Z C₁₆H₁₇BrN₂O₃98-101

22 Br H n-Hex H H 0 E+Z C₁₈H₂₁BrN₂O₃82-84

表 25

化合物 R' R'' R¹R²R³n 几何异构分子式 m.p.(℃)

编号物理性质

23 Me H t-Bu H H 0 Z C₁₇H₂₀N₂O₃223-224.5

24 Me H t-Bu H H 0 E C₁₇H₂₀N₂O₃144-145

25 MeO H t-Bu H H 0 Z C₁₇H₂₀N₂O₄230-231

26 MeO H t-Bu H H 0 E C₁₇H₂₀N₂O₄102-103.5

27 NO₂H t-Bu H H 0 Z C₁₆H₁₇N₃O₅254-255

28 NO₂H t-Bu H H 0 E+Z C₁₆H₁₇N₃O₅157-161

29 H MeO t-Bu H H 0 Z C₁₇H₂₀N₂O₄199-202

30 H F t-Bu H H 0 Z C₁₆H₁₇FN₂O₃209-211

31 3-NO₂H t-Bu H H 0 Z C₁₆H₁₇N₃O₅209-210

32 Cl Cl t-Bu H H 0 Z C₁₆H₁₆Cl₂N₂O₃·1/2H₂O 187-188.5

33 Cl Cl t-Bu H H 0 E C₁₆H₁₆Cl₂N₂O₃·1/2H₂O 125-126.5

34 F F t-Bu H H 0 Z C₁₆H₁₆F₂N₂O₃226-227

35 F F t-Bu H H 0 E C₁₆H₁₆F₂N₂O₃132-133

36 Cl F t-Bu H H 0 Z C₁₆H₁₆ClFN₂O₃191-191.5

37 Cl F t-Bu H H 0 E C₁₆H₁₆ClFN₂O₃127-128

38 Br Cl t-Bu H H 0 Z C₁₆H₁₆BrClN₂O₃189-190

39 Br Cl t-Bu H H 0 E C₁₆H₁₆BrClN₂O₃154-155

40 F Cl t-Bu H H 0 Z C₁₆H₁₆ClFN₂O₃211-212

41 F Cl t-Bu H H 0 E C₁₆H₁₆ClFN₂O₃124-125

42 Br MeO t-Bu H H 0 E+Z C₁₇H₁₉BrN₂O₄158-162

43 Br MeO t-Bu H H 0 Z C₁₇H₁₉BrN₂O₄219-221

44 NO₂MeO t-Bu H H 0 Z C₁₇H₁₉N₃O₆·1/4H₂O 223-224

45 Br H t-Bu H H 0 Z C₁₆H₁₇BrN₂O₃·HCl·1/2H₂O 209-211

46 CF₃H t-Bu Ac H 0 Z C₁₉H₁₉F₃N₂O₄83-85

47 Br H t-Bu SO₃ ^-PyH⁺H 0 Z C₂₁H₂₂BrN₂O₆S·3/2H₂O 115-120

48 CF₃H H H H 1 E C₁₃H₉F₃N₂O₄234(分解)

49 CF₃H H H H 1 Z C₁₃H₉F₃N₂O₄252(∽)

50 CF₃H Me H H 1 E C₁₄H₁₁F₃N₂O₄242(∽)

表 26

化合物 R' R'' R¹R²R³n 几何异构分子式 m.p.(℃)

编号物理性质

51 CF₃H t-Bu H H 1 E C₁₇H₁₇F₃N₂O₄222-224

52 H H t-Bu H H 1 Z C₁₆H₁₈N₂O₄230

53 Br H t-Bu H H 1 E C₁₆H₁₇BrN₂O₄257

54 F H t-Bu H H 1 E C₁₆H₁₇FN₂O₄280.5

55 CN H t-Bu H H 1 E C₁₇H₁₇N₃O₄243-245

56 F Cl t-Bu H H 1 Z C₁₆H₁₆ClFN₂O₄262

57 F Cl t-Bu H H 1 E C₁₆H₁₆ClFN₂O₄220

58 Cl F t-Bu H H 1 Z C₁₆H₁₆ClFN₂O₄253-256

59 F F t-Bu H H 1 Z C₁₆H₁₆F₂N₂O₄255-258

60 H F t-Bu H H 0 E C₁₆H₁₇FN₂O₃98-100

61 Br Me t-Bu H H 0 Z C₁₇H₁₉BrN₂O₃·1/4H₂O 187-191

62 Br Me t-Bu H H 0 E C₁₇H₁₉BrN₂O₃·1/4H₂O 141-142

63 Br H t-Bu H H 1 Z C₁₆H₁₇BrN₂O₄·1/4H₂O 235

64 NO₂H t-Bu H H 1 Z C₁₆H₁₇N₃O₆·1/4H₂O >300

65 CN H t-Bu H H 1 Z C₁₇H₁₇N₃O₄·1/4H₂O 290

66 Me H t-Bu H H 1 Z C₁₇H₂₀N₂O₄253-256

67 Br Me t-Bu H H 1 Z C₁₇H₁₉BrN₂O₄·1/4H₂O 263

68 Br F t-Bu H H 0 Z C₁₆H₁₆BrFN₂O₃·1/2H₂O 198-200

69 Br F t-Bu H H 1 Z C₁₆H₁₆BrFN₂O₄·1/4H₂O 248-252

(C₁₆H₁₆BrFN₂O₄258.5-260)

70 Et H t-Bu H H 0 Z C₁₈H₂₂N₂O₃212-212.5

71 CONH₂H t-Bu H H 0 Z C₁₇H₁₉N₃O₄·3/4H₂O 264-268

Bu:丁基 Hex:已基 Bn:苄基 Py:吡啶基

表 27

化合物 R' R'' R¹R²R³n 几何异构 m.p.(℃)

编号分子式物理性质

106 Me Me t-Bu H H 0 Z C₁₈H₂₂N₂O₃·1/4H₂O 194-196

107 Me Me t-Bu H H 0 E C₁₈H₂₂N₂O₃·1/8H₂O 146-147

108 -CH=CH-CH=CH- t-Bu H H 0 Z C₂₀H₂₀N₂O₃·1/8H₂O 219-221

109 -CH=CH-CH=CH- t-Bu H H 0 E C₂₀H₂₀N₂O₃211-213

110 Br F t-Bu H H 0 E C₁₆H₁₆BrFN₂O₃86-89

111 Me F t-Bu H H 0 Z C₁₇H₁₉FN₂O₃190-191.5

112 CH₂OH H t-Bu H H 0 E+Z C₁₇H₂₀N₂O₄135-139

113 AcNH H t-Bu H H 0 E+Z C₁₈H₂₁N₃O₄·1/4H₂O 231-235

114 F Me t-Bu H H 0 Z C₁₇H₁₉FN₂O₃203-204

115 CH≡C H t-Bu H H 0 Z C₁₈H₁₈N₂O₃·1/4H₂O 196

116 Me₃SiC≡C H t-Bu H H 0 E+Z C₂₁H₂₆N₂O₃Si 210-214

117 CHO H t-Bu H H 0 Z C₁₇H₁₈N₂O₄212-215

118 NO₂MeO t-Bu H H 1 Z C₁₇H₁₉N₃O₇>300

119 Br Cl t-Bu H H 1 Z C₁₆H₁₆BrClN₂O₄253-255

120 Br Cl t-Bu H H 1 E C₁₆H₁₆BrClN₂O₄232-235

121 Br MeO t-Bu H H 1 Z C₁₇H₁₉BrN₂O₅·EtOH 178-179

122 Cl Cl t-Bu H H 1 Z C₁₆H₁₆Cl₂N₂O₄240-241

123 Cl H t-Bu H H 1 Z C₁₆H₁₇ClN₂O₄278-280

124 Cl H t-Bu H H 1 E C₁₆H₁₇ClN₂O₄269

125 Me Me t-Bu H H 1 Z C₁₈H₂₂N₂O₄·1/4H₂O 278

126 Me F t-Bu H H 1 Z C₁₇H₁₉FN₂O₄·4/5H₂O 135-138

127 F Me t-Bu H H 1 Z C₁₇H₁₉FN₂O₄273

128 Br CN t-Bu H H 0 Z C₁₇H₁₆BrN₃O₃188.5-190

129 Br CN t-Bu H H 1 Z C₁₇H₁₆BrN₃O₄299

130 CN Cl t-Bu H H 0 Z C₁₇H₁₆ClN₃O₃218-219

131 CN Cl t-Bu H H 0 E C₁₇H₁₆ClN₃O₃·1/5H₂O 191-193

132 CN Cl t-Bu H H 1 Z C₁₇H₁₆ClN₃O₄292

133 CN Cl t-Bu H H 1 E C₁₇H₁₆ClN₃O₄·1/4H₂O 284

表44

化合物 R' R'' R¹R⁴Y n 几何异构 m.p.(℃)

编号分子式物理性质

91 CF₃H t-Bu 3-OMe O 1 E+Z C₁₈H₁₉F₃N₂O₄183-185

92 NO₂H t-Bu H O 1 Z C₁₆H₁₇N₃O₅236-237

93 F H t-Bu H O 1 Z C₁₆H₁₇FN₂O₃175-176.5

94 CN H t-Bu H O 1 Z C₁₇H₁₇N₃O₃·1/4H₂O 216-218

95 Cl Cl t-Bu H O 1 Z C₁₆H₁₆Cl₂N₂O₃166-168

96 Br H t-Bu 3-Cl O 1 Z C₁₆H₁₆BrClN₂O₃167-169

97 Br H t-Bu 3-Me O 1 Z C₁₇H₁₉BrN₂O₃164-166

98 Br H t-Bu 3-Br O 1 Z C₁₆H₁₆Br₂N₂O₃183-184

99 Br H t-Bu 3,5-diCl O 1 Z C₁₆H₁₅BrCl₂N₂O₃170-171

100 F F t-Bu H O 1 Z C₁₆H₁₆F₂N₂O₃192-193

101 Br Cl t-Bu H O 1 Z C₁₆H₁₆BrClN₂O₃175-176

102 Br Cl t-Bu H O 1 E C₁₆H₁₆BrClN₂O₃163-164.5

103 F Cl t-Bu H O 1 Z C₁₈H₁₆ClFN₂O₃181-182

104 F Cl t-Bu H O 1 E C₁₆H₁₆ClFN₂O₃·1/4H₂O 216-220

105 Br H t-Bu H CH₂1 Z C₁₇H₁₉BrN₂O₂157-158

表 45

化合物 R' R'' R¹R⁴Y n 几何异构 m.p.(℃)

编号分子式物理性质

134 Br H t-Bu 1,3-二氧戊 O 0 Z C₁₉H₂₁BrN₂O₄175-177

环-2-基

135 Br H t-Bu CHO O 0 Z C₁₇H₁₇BrN₂O₃120-121

136 Br H t-Bu CH₂OH O 0 Z C₁₇H₁₉BrN₂O₃189-190

137 Br H t-Bu CH₂F O 0 Z C₁₇H₁₈BrFN₂O₂134-135

138 Br H t-Bu CO₂H O 0 Z C₁₇H₁₇BrN₂O₄无定形

139 Br H t-Bu CO₈Et O 0 Z C₁₉H₂₁BrN₂O₄113-114

140 Br H t-Bu CH₂=CH O 0 Z C₁₈H₁₉BrN₂O₂108-109

141 Br H t-Bu CHF₂O 0 Z C₁₇H₁₇BrF₂N₂O₂118-120

142 Br H t-Bu CH=NOH O 0 Z C₁₇H₁₈BrN₃O₃213.5-214.5

143 Br H t-Bu CN O 0 Z C₁₇H₁₆BrN₃O₂149-150

144 Br H t-Bu CONH₂O 0 Z C₁₇H₁₈BrN₃O₃211(分解)

145 Br H t-Bu CN O 1 Z C₁₇H₁₆BrN₃O₃164-165

146 Br H t-Bu CF₃O 0 Z C₁₇H₁₆BrF₃N₂O₂122.5-123

147 Cl H t-Bu Cl O 0 Z C₁₆H₁₆Cl₂N₂O₂147-149

148 Br H t-Bu F O 0 Z C₁₆H₁₆BrFN₂O₂115.5-116

149 Br H t-Bu F O 0 E C₁₆H₁₆BrFN₂O₂137-138

150 Cl H t-Bu CN O 0 Z C₁₇H₁₆ClN₃O₂141-142

151 Cl H t-Bu CN O 0 E C₁₇H₁₆ClN₃O₂158.5-159

152 Cl H t-Bu CONH₂O 0 Z C₁₇H₁₈ClN₃O₃198-201

153 Me H t-Bu CN O 0 Z C₁₈H₁₉N₃O₂130-131

154 Me H t-Bu CN O 0 E C₁₈H₁₉N₈O₂油状物

155 Cl F t-Bu CHO O 0 Z C₁₇H₁₆ClFN₂O₃无定形

156 Cl F t-Bu CN O 0 Z C₁₇H₁₅ClFN₃O₂111-113

表54

化合物 R' R'' R¹R²R³n 几何异构 m.p.(℃)

编号分子式物理性质

157 Cl Me₂N t-Bu H H 0 Z C₁₈H₂₂ClN₃O₃·1/4H₂O 217-219

158 Cl Me₂N t-Bu H H 0 E C₁₈H₂₂ClN₃O₃·1/4H₂O 126.5-128

159 Cl MeNH t-Bu H H 0 E+Z C₁₇H₂₀ClN₃O₃123-126

160 Cl EtO t-Bu H H 0 Z C₁₈H₂₁ClN₂O₄198-199

161 Cl EtO t-Bu H H 0 E C₁₈H₂₁ClN₂O₄89-90

162 Cl BnNH t-Bu H H 0 Z C₂₃H₂₄ClN₃O₃222.5-223

163 Cl BnNH t-Bu H H 0 E C₂₃H₂₄ClN₃O₃174.5-176

164 Cl MeS t-Bu H H 0 E+Z C₁₇H₁₉ClN₂O₃S 156-158

165 Cl MeSO t-Bu H H 0 Z C₁₇H₁₉ClN₂O₄S 242-243

166 Cl MeSO t-Bu H H 0 E C₁₇H₁₉ClN₂O₄S 218-219

167 Cl MeSO₂t-Bu H H 1 E+Z C₁₇H₁₉ClN₂O₆S 295(分解)

168 Br F t-Bu Ac H 0 Z C₁₈H₁₈BrFN₂O₄129-130

169 Br F t-Bu Ac H 1 Z C₁₈H₁₈BrFN₂O₅137-138

170 Br F t-Bu Pv H 0 Z C₂₁H₂₄BrFN₂O₄110-111

171 Br F t-Bu Pv H 1 Z C₂₁H₂₄BrFN₂O₅158-159

172 Br F t-Bu Bn H 1 Z C₂₃H₂₂BrFN₂O₄160-162

173 Br F t-Bu Bn H 1 E C₂₃H₂₂BrFN₂O₄164-165

174 Cl CN t-Bu H H 0 Z C₁₇H₁₆ClN₃O₃·1/5H₂O 206-208

175 Cl CN t-Bu H H 1 Z C₁₇H₁₆ClN₃O₄·1/5H₂O 296(分解)

176 F CN t-Bu H H 0 Z C₁₇H₁₆FN₃O₃·1/5H₂O 254-256

177 F CN t-Bu H H 1 Z C₁₇H₁₆FN₃O₄265-267

192 CN F t-Bu H H 0 Z C₁₇H₁₆FN₃O₃·1/2H₂O 190-191.5

193 CN F t-Bu H H 1 Z C₁₇H₁₆FN₃O₄279(分解)

194 CN CN t-Bu H H 0 Z C₁₈H₁₆N₄O₃211-213

195 CN CN T-Bu H H 1 Z C₁₈H₁₆N₄O₄297(分解)

Bn:苄基 Pv:新戊基

表58

化合物 R' R'' R¹R⁴Y n 几何异构 m.p.(℃)

编号分子式物理性质

178 Br H t-Bu NH₂O 0 Z C₁₆H₁₈BrN₃O₂189-190

179 Br H t-Bu NH₂O 0 E C₁₆H₁₈BrN₃O₂156-156.5

180 Br H t-Bu MeOCH₂O 0 Z C₁₃H₂₁BrN₂O₃132-133

181 CN H t-Bu CN O 0 Z C₁₈H₁₆N₄O₂162

182 CN H t-Bu CN O 0 E C₁₈H₁₆N₄O₂210.5-211

183 CF₃O H t-Bu CN O 0 Z C₁₈H₁₆F₃N₃O₃168-169

184 CF₃O H t-Bu CN O 0 E C₁₈H₁₆F₃N₃O₃140-141

185 MeO H t-Bu CN O 0 Z C₁₈H₁₉N₃O₃111-112

186 MeO H t-Bu CN O 0 E C₁₈H₁₉N₃O₃143-144

187 NO₂H t-Bu 1,3-二氧戊 O 0 Z C₁₉H₂₁N₃O₆155-156

环-2-基

188 NO₂H t-Bu CHO O 0 Z C₁₇H₁₇N₃O₅168-169

189 NO₂H t-Bu CH=NOH O 0 Z C₁₇H₁₈N₄O₅226-230

190 NO₂H t-Bu CN O 0 Z C₁₇H₁₆N₄O₄156-157

191 Cl H t-Bu 5-NH₂-3-Cl O 0 Z C₁₆H₁₇Cl₂N₃O₂187-188

196 F H t-Bu CN O 0 Z C₁₇H₁₆FN₃O₂128-129

197 F H t-Bu CN O 0 E C₁₇H₁₆FN₃O₂111-112

198 CF₃H t-Bu 1,3-二氧戊 O 0 Z C₂₀H₂₁F₈N₂O₄114-115

环-2-基

199 CF₃H t-Bu CHO O 0 Z C₁₈H₁₇F₈N₂O₃114-115

200 CF₃H t-Bu CH=NOH O 0 Z C₁₈H₁₆F₃N₃O₃207-210(分解)

201 CF₃H t-Bu CN O 0 Z C₁₈H₁₆F₃N₃O₂164-165

202 Cl CN t-Bu CN O 0 Z C₁₈H₁₅ClN₄O₂188-189

203 Cl CN t-Bu CN O 0 E C₁₈H₁₅ClN₄O₂165-166

204 CN Cl t-Bu 1,3-二氧戊 O 0 Z C₂₀H₂₀ClN₃O₄

环-2-基

205 CN Cl t-Bu CHO O 0 Z C₁₈H₁₆ClN₃O₃

206 CN Cl t-Bu CN O 0 Z C₁₈H₁₅ClN₄O₂

下面是化合物[Ⅰ]的药理作用的实验实施例。

实验实施例1

对于氯化四乙铵（TEA）和氯化钡（Ba）引起的大鼠主动脉收缩作用的舒张血管活性

方法：雄性Wister大鼠（10～13周龄用于本实验）。放血后，切除主动脉，制成环形标本（5mm长）。该标本悬吊于充氧（95%O₂-5%CO₂）的克雷布斯液浴（36℃）中。环形标本一端固定，另一端与传感器（日本Koden出品）相连以记录並测定张力。经1小时稳定期后，向浴中加入TEA（30～45mM）和Ba（0.3mM），引起血管收缩。收缩作用达到稳态（大约15分钟）后，将受试化合物加到浴中，测定其舒张活性。

结果：结果以受试化合物的抑制率列于表61、62和63中。本发明化合物明显地显示出血管舒张作用。

实验实施例2

对于氯化钾（KCl）引起的大鼠主动脉收缩作用的舒张血管活性

方法：除用KCl（80mM）代替TEA和Ba外，本法与实验1所述的实验相同。

结果：结果以受试化合物的抑制率列于表64和65中。本发明化合物明显地显示出有基于钾通道开放的血管舒张作用。

实验实施例3

对大鼠高血压的作用（尾套法）

方法：原发性高血压大鼠（SHR，雄性20～23周龄）温热至36℃。用尾套法测定大鼠的尾主动脉的血压。测量血压三次：即口服受试化合物前、口服2小时和5小时后。受试的化合物以阿拉伯胶中的悬浮液经口给药。

结果：对给药前血压的最大降压作用以血压的%表示，列于表66。本发明的化合物明显地显示有降压活性。

实验实施例4

对麻醉狗的增加冠脉血流作用（冠状动脉给药）

方法：比格狗（体重10～12kg）用戊巴比妥麻醉，人工呼吸状态下开胸。用电磁流量计（日本Koden出品）固定在左冠状动脉和左颈动脉之间的搭桥上，测定冠血流量。受试化合物溶解于50%聚乙二醇的生理食盐水溶液、50%的DMF的生理食盐水溶液或单一的DMF中，从搭桥处注射到冠状动脉中（30μg/日）。

结果：对用药前测定值的最大改变率（基础流量的%）和持续时间[以活性降低一半时的时间（T1/2）表示]，列于表67中。结果表明，本发明的化合物呈现有明显的增加冠脉血流作用。

表61

化合物编号	收缩抑制率（％）
				1μM	3μM	10μM
	4681418193234363840435658598995100101103105	3862167158875481928510084659527146	79829390419510059801007263941005571100652987				63758547

表62

化合物编号	收缩抑制率（％）
				1μM	3μM	10μM
	930616364676869106111114117119121122123125127147	45413329210028165106931008100	2250100614389569289527157522585				829210010010010099829178100

表63

化合物编号	收缩抑制率（％）
				1μM	3μM	10μM
	128129130132160174175176177	10010010010010010010010050	100

表64

化合物编号	收缩抑制率（％）
				1μM	3μM	10μM
	4681419323436384043588995100101105	－25－92－5－2400003434	717－21161118410001112112528				532

表65

化合物编号	收缩抑制率（％）
				1μM	3μM	10μM
	930616364676869106111114117119121122123125127147129160175177	4004000045016181840	01700050012600100				101804039320080

表66

化合物编号	剂量（mg/kg)	2小时后(%)	5小时后(%)
				3234363840105565859636769101119122123	10101010103010101101101013111	192742293059515535452242282610483037	181030131144424519541054351911292412

表67

化合物编号	Basal flow(%)	持续时间：（T_1/2,分钟）
			614232732343638404356585961636795100101103105128129＊130132171＊174＊175＊176＊177＊	22417011712026925531916822710017620214510578921641148512711929836631028871274265210184	1.51.61.22.13.03.74.84.72.81.727.347.715.12.02.48.94.03.37.93.02.96.242.94.471.823.44.434.31.89.8

本发明提供了具有钾通道开放作用的新的吡啶类衍生物，用作治疗循环系统疾病的药物如心绞痛、高血压病等。

Claims

1、下式化合物或其盐

其中A环代表非强制性取代的苯环；B环代表非强制性取代的吡啶环；Q代表羟基、OQ′或Q′，其中Q′代表非强制性取代的脂烃基；n系指0或1。

2、权利要求1的化合物，其中苯环上的取代基选自如下基团：（1）卤素，（2）氰基，（3）硝基，（4）酰基，（5）非强制性取代的胺基，（6）取代的烷氧基，（7）非强制性酯化的或酰胺化的羧基，（8）非强制性酯化的或酰胺化的亚磺酸或磺酸基，（9）非强制性取代的巯基，（10）非强制性取代的烃基，（11）二价烃基，该烃基可经羰基键合，（12）＝N-O-N＝。

3、权利要求1的化合物，其中脂烃基代表C_1-10-烷基、C_3-10-烯基、C_3-8-炔基、C_3-8-环烷基或C_5-8-环烯基，基团上可有1-3个如下基团表示的取代基：（Ⅰ）卤素，（Ⅱ）卤代-C_1-4-烷基，（Ⅲ）C_1-4-烷氧基、（Ⅳ）苯基，其上可被1-3个如下基团取代：C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、羟基、硝基、卤素、卤代-C_1-4-烷基、氰基和卤代-C_1-4-烷氧基。

4、权利要求1的化合物，其中A环代表可有1-3个如下基团取代的苯环：

（1）卤素，

（2）氰基，

（3）硝基，

（4）由羧酸、亚磺酸或磺酸而来的酰基，

（5）（i）可以被1或2个如下基团取代的氨基：

C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基、羟基、氨甲酰基、苯基、苯基-C_1-4-烷基、C_1-6-链酰基、硝酰-C_2-4-链酰基、C_3-6-环烷羰基、苯甲酰基、苯基-C_2-4-链酰基、C_1-6-烷氧羰基、硝酰-C_1-4-烷氧羰基、苯氧羰基、苯基-C_1-4-烷氧羰基、C_1-6-烷亚碘酰基、硝酰-C_1-4-烷亚磺酰基、C_3-3-环烷亚磺酰基、苯亚磺酰基、C_1-6-烷磺酰基、硝酰-C_1-4-烷磺酰基、C_3-6-环烷磺酰基、C_1-6-烷氧磺酰基、苯磺酰基或（ii）环胺基，

（6）可被1-3个如下基团取代的C_1-6-烷氧基：C_1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、羟基、硝基、硝酰基、卤素、卤代-C_1-4-烷氧基和氰基，

（7）C_1-6-烷氧羰基、硝酰-C_1-4-烷氧羰基、C_3-6-环烷氧羰基、苯基-C_1-4-烷氧羰基、氨甲酰基、C_1-6-烷胺羰基、C_3-6-环烷胺羰基、硝酰-C_1-4-烷胺羰基、环胺羰基、苯胺羰基或苯基-C_1-4-烷胺羰基，

（8）C_1-6-烷氧亚磺酰基、C_3-6-环烷氧亚磺酰基、苯基-C_1-4-烷氧亚磺酰基、氨基亚磺酰基、C_1-6-烷胺亚磺酰基、C_3-6环烷胺亚磺酰基、硝酰-C_1-4-烷胺亚磺酰基、环胺亚磺酰基、苯胺基亚磺酰基、苯基-C_1-4-烷胺基亚磺酰基、C_1-6-烷氧磺酰基、C_3-6-环烷氧磺酰基、苯基-C_1-4-烷氧磺酰基、氨基磺酰基、C_1-6-烷胺基磺酰基、C_3-6-环烷胺基磺酰基、硝酰-C_1-4-烷胺基磺酰基、环胺基磺酰基、苯胺基磺酰基或苯基-C_1-4-烷胺基磺酰基，

（9）巯基，可被如下基团取代：C_1-6-烷基、硝酰-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基、苯基、苯基-C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基，

（10）①C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基或C_3-6-环烷基，基团上可有1到3个如下的取代基：（Ⅰ）C_1-4-烷氧基、（Ⅱ）苯基，其上可有1-3个如下取代基：C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、羟基、硝基、卤素、卤代-C_1-4-烷基、氰基和卤代-C_1-4-烷氧基，（Ⅲ）苯氧基，（Ⅳ）羟基，（Ⅴ）硝基，（Ⅵ）硝酰，（Ⅶ）卤素，（Ⅷ）卤代C_1-6-烷氧基和（Ⅸ）氰基，或②亚胺甲基，它可有如下取代基：（Ⅰ）羟基，（Ⅱ）氨基，（Ⅲ）C_1-6-烷基、（Ⅳ）C_3-6-环烷基、（Ⅴ）C_1-6-烷氧基、（Ⅵ）C_3-6-环烷氧基，（Ⅶ）苯基-C_1-4-烷基和（Ⅷ）苯基-C_1-4-烷氧基，

（11）（i）-CH＝CH-CH₂-CH＝CH-，其上可有如下的1-3个取代基：C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、硝基、卤素、CF₃、C_1-4-烷氧羰基和氰基，

（ii）-（CH₂）_a-，其中a系指3或4，

（iii）-（CH₂）_b-CO-，其中b系指2或3，和

（12）＝N-O-N＝。

5、权利要求1的化合物，其中苯环上的取代基选自如下基团：（1）卤素，（Ⅱ）氰基，（Ⅲ）硝基，（Ⅳ）酰基，（Ⅴ）非强制性取代的胺基，（Ⅵ）非强制性取代的烷氧基，（Ⅶ）非强制性取代的巯基，（Ⅷ）非强制性取代的烃基。

6、权利要求4和5的化合物，其中酰基代表C_1-8-链酰基、C_3-6-环烷羰基、苯甲酰基、C_1-6-烷亚磺酰基、C_3-6-环烷亚磺酰基、苯基亚磺酰基、C_1-6-烷基磺酰基、C_3-6-环烷磺酰基或苯磺酰基，其上可被硝酰或苯基取代。

7、权利要求1的化合物，其中苯环上的取代基可选自（Ⅰ）卤素、（Ⅱ）氰基、（Ⅲ）硝基、（Ⅳ）C_1-8-链酰基、C_3-6-环烷羰基、苯甲酰基、C_1-6-烷亚磺酰基、C_3-6-环烷亚磺酰基、苯亚磺酰基、C_1-6-烷磺酰基、C_3-6-环烷磺酰基或苯磺酰基，（Ⅴ）氨基，其上可被C_1-6-烷基取代，（Ⅵ）C_1-4-烷氧基，其上可被卤素取代，（Ⅶ）C_1-4-烷硫基，（Ⅷ）C_1-4-烷基、C_2-4-烯基、C_2-6-炔基，其上可被卤素取代。

8、权利要求1的化合物，其中苯环上可被卤素和/或氰基取代。

9、权利要求1的化合物，其中苯环代表

式中Ra代表卤素、氰基、硝基、C_1-10-酰基、C_1-4-烷氧基、卤代-C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷硫基、卤代-C_1-4-烷基或C_1-4-烃基;Rb代表H、卤素、氰基、硝基、C_1-10-酰基、氨基、C_1-4-烷胺基、C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷硫基、C_1-4-烃基或卤代-C_1-4-烷基。

10、权利要求9化合物，其中Ra代表卤素、氰基、硝基、C_1-8-链酰基、C_3-6-环烷羰基、苯甲酰基、C_1-6-烷亚磺酰基、C_3-6-环烷亚磺酰基、苯亚磺酰基、C_1-6-烷磺酰基、C_3-6-环烷磺酰基、苯磺酰基、C_1-4-烷氧基、卤代-C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷硫基、卤代-C_1-4-烷基、C_2-4-烯基或C_2-4-炔基;Rb代表H、卤素、氰基、硝基、C_1-8-链酰基、C_3-6-环烷羰基、苯甲酰基、C_1-6-烷亚磺酰基、C_3-6-环烷亚磺酰基、苯亚磺酰基、C_1-6-烷磺酰基、C_3-6-环烷磺酰基、苯磺酰基、氨基、C_1-4-烷胺基、C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷硫基、卤代-C_1-4-烷基、C_1-4-烷基、C_2-4-烯基、C_2-4-炔基。

11、权利要求1的化合物，其中苯环上可被1到3个吸电子基团取代。

12、权利要求1的化合物，其中A环代表：

式中Rx和Ry各自代表拉电子基团。

13、权利要求12的化合物，其中拉电子基团代表卤素、氰基、硝基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、五氟乙氧基或C_1-10-酰基。

14、权利要求13的化合物，其中C_1-10-酰基代表C_1-8-链酰基、C_3-6-环烷羰基、苯甲酰基、C_1-6-烷亚磺酰基、C_1-6-烷磺酰基、C_3-6-环烷磺酰基或苯磺酰基。

15、权利要求1的化合物，其中B环代表取代的吡啶环。

16、权利要求1的化合物，其中B环上的取代基选自如下基团：（1）卤素，（2）氰基，（3）非强制性取代的胺基，（4）酰基，（5）非强制性酯化的或酰胺化的羧基，（6）非强制性取代的烷氧基，（7）非强制性取代的巯基，（8）非强制性取代的烃基，（9）OR²基，R²代表H或羟基保护基。

17、权利要求1的化合物，其中，B环代表吡啶环，其上可有1-2个如下的取代基：

（1）卤素，

（2）氰基，

（3）（i）可以被1或2个如下基团取代的氨基：

C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基、羟基、氨甲酰基、苯基、苯基-C_1-4-烷基、C_1-6-链酰基、硝基-C_2-4-链酰基、C_3-6-环烷羰基、苯甲酰基、苯基-C_2-4-链酰基、C_1-6-烷氧羰基、硝酰-C_1-4-烷氧羰基、苯氧羰基、苯基-C_1-4-烷氧羰基、C_1-6-烷亚碘酰基、硝酰-C_1-4-烷亚磺酰基、C_3-6-环烷亚磺酰基、苯亚磺酰基、C_1-6-烷磺酰基、硝酰-C_1-4-烷磺酰基、C_3-6-环烷磺酰基、C_1-6-烷氧磺酰基、苯磺酰基或（11）环胺基。

（4）（i）来自羧酸、亚磺酸或磺酸的酰基，或（11）1，3-二氧戊环-2-基。

（5）C_1-6-烷氧羰基、硝酰-C_1-4-烷氧羰基、C_3-6-环烷氧羰基、苯基-C_1-4-烷氧羰基、氨甲酰基、C_1-6-烷胺羰基、C_3-6-环烷胺羰基、硝酰-C_1-4-烷胺羰基、环胺羰基、苯胺羰基或苯基-C_1-4-烷胺羰基。

（6）可被1-3个如下基团取代的C_1-6-烷氧基：C_1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、羟基、硝基、硝酰基、卤素、卤代-C_1-4-烷氧基和氰基。

（7）巯基，可被如下基团取代：C_1-6-烷基、硝酰-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基、苯基、苯基-C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基。

（8）①C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基或C_3-6-环烷基，基团上可有1到3个如下的取代基：（Ⅰ）C_1-4-烷氧基、（Ⅱ）苯基，其上可有1-3个如下取代基：C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、羟基、硝基、卤素、卤代-C_1-4-烷基、氰基和卤代-C_1-4-烷氧基，（Ⅲ）苯氧基，（Ⅳ）羟基，（Ⅴ）硝基，（Ⅵ）硝酰，（Ⅶ）卤素，（Ⅷ）卤代C_1-6-烷氧基和（Ⅸ）氰基，或②亚胺甲基，它可有如下取代基：（Ⅰ）羟基，（Ⅱ）氨基，（Ⅲ）C_1-6-烷基，（Ⅳ）C_3-6-环烷基、（Ⅴ）C_1-6-烷氧基、（Ⅵ）C_3-6-环烷氧基，（Ⅶ）苯基-C_1-4-烷基和（Ⅷ）苯基-C_1-4-烷氧基。

（9）OR²基，其中R²代表H或羟基保护基。

18、权利要求17的化合物，其中，酰基代表C_1-8-链酰基、C_3-6-环烷羰基、苯甲酰基、C_1-6-烷亚磺酰基、C_3-6-环烷亚磺酰基、苯基亚磺酰基、C_1-6-烷基磺酰基、C_3-6-环烷磺酰基或苯磺酰基，其上可被硝酰或苯基取代。

19、权利要求1的化合物，其中，B环上取代基选自如下基团：（1）卤素，（2）氰基，（3）氨基，（4）C_1-10-酰基或1，3-二氧戊环-2-基，（5）羧基、氨甲酰基或C_1-4-烷氧羰基，（6）C_1-4-烷氧基，（7）C_1-4-烷硫基，（8）C_1-4-烃基，烃基上可有羟基、羟亚胺基、卤素或C_1-4-烷氧基取代，（9）OR²基，R²代表H或羟基保护基。

20、权利要求1的化合物，其中，B环上的取代基选自如下基团：（1）卤素，（2）氰基，（3）氨基，（4）C_1-8-链酰基、C_3-6-环烷羰基，苯甲酰基、C_1-6-烷亚磺酰基、C_3-6-环烷磺酰基、苯磺酰基、1，3-二氧戊环-2-基，（5）羧基、氨甲酰基、或C_1-4-烷氧羰基，（6）C_1-4-烷氧基，（7）C_1-4-烷硫基，（8）C_1-4-烷基，C_2-4-烯基或C_2-4-炔基，其上可有羟基、羟亚胺基、卤素或C_1-4-烷氧取代基，（9）OR²基，其中R²代表H或羟基保护基。

21、权利要求1的化合物，其中，B环代表：

式中R²代表H或羟基保护基;R³代表卤素、氰基、C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基;m和n各自代表0或1。

22、权利要求21的化合物，其中，m是0。

23、权利要求1的化合物，其中，B环代表吡啶环，环上可被1或2个如下的基团取代：卤素、C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基和OR²基，R²代表H或羟基保护基。

24、权利要求1的化合物，它是Z-异构体。

25、权利要求1的化合物，它是下式的化合物：

式中A环代表非强制性取代的苯环;R¹代表H或非强制性取代的脂肪烃基;R²代表H或羟基保护基;R³代表卤素、氰基、C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基;m和n各自代表0或1。

26、权利要求25的化合物，其中，脂烃基代表C_1-10-烷基、C_3-10-链烯基、C_3-10-链炔基、C_3-8-环烷基或C_5-8-环烯基，其上可有1-3个选自以下的取代基：（Ⅰ）卤素，（Ⅱ）卤代-C_1-4-烷基，（Ⅲ）C_1-4-烷氧基和（Ⅳ）苯基，其上可有1-3个选自如下的取代基：C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、羟基、硝基、卤素、卤代-C_1-4-烷基、氰基和卤代-C_1-4-烷氧基。

27、权利要求25的化合物，其中，R³代表卤素、C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基或C_1-4-烷氧基。

28、权利要求25的化合物，其中，R¹代表H、C_1-10-烷基、C_3-10-链烯基、C_3-10-链炔基、C_3-8-环烷基、C_5-8-环烯基或苄基。

29、权利要求25的化合物，其中，R¹为叔丁基。

30、权利要求25的化合物，其中，m是0。

31、权利要求25的化合物，其中，A环代表：

32、权利要求31的化合物，其中，Ra代表卤素、氰基、硝基、C_1-6-链酰基、C_3-6-环烷羰基、苯甲酰基、C_1-6-烷亚磺酰基、C_3-6-环烷亚磺酰基、苯亚磺酰基、C_1-6-烷磺酰基、C_3-6-环烷磺酰基、苯磺酰基、C_1-4-烷氧基、卤代-C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷硫基、卤代-C_1-4-烷基、C_2-4-烯基或C_2-4-炔基;Rb代表H、卤素、氰基、硝基、C_1-8-链酰基、C_3-6-环烷羰基、苯甲酰基、C_1-6-烷亚磺酰基、C_3-6-环烷亚磺酰基、苯亚磺酰基、C_1-6-烷磺酰基、C_3-6-环烷磺酰基、苯磺酰基、氨基、C_1-4-烷胺基、C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷硫基、卤代-C_1-4-烷基、C_1-4-烷基、C_2-4-烯基、C_2-4-炔基。

33、权利要求31的化合物，其中，Ra代表卤素、氰基、硝基、C_1-4-烷氧基、卤代-C_1-4-烷基或C_1-4-烷基;Rb代表H、卤素或C_1-4-烷基。

34、权利要求1的化合物，它是下式化合物：

式中A代表非强制性取代的苯环;R¹代表H或非强制性取代的脂肪烃基;R⁴代表（1）卤素，（2）氰基，（3）氨基，（4）C_1-10-酰基或1，3-二氧戊环-2-基，（5）羧基、氨甲酰基或C_1-4-烷氧羰基，（6）C_1-4-烷氧基，（7）C_1-4-烷硫基或（8）C_1-4-烃基，烃基可被羟基、羟亚胺基、卤素或C_1-4-烷氧基取代;Y代表O或CH₂;n系指0或1;q系指0、1或2。

35、权利要求34的化合物，其中，脂烃基代表C_1-10-烷基、C_3-10-链烯基、C_3-10-链炔基、C_3-8-环烷基或C_5-8-环烯基，其上可有1-3个选自以下的取代基：（Ⅰ）卤素，（Ⅱ）卤代-C_1-4-烷基，（Ⅲ）C_1-4-烷氧基和（Ⅳ）苯基，其上可有1-3个选自如下的取代基：C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、羟基、硝基、卤素、卤代-C_1-4-烷基、氰基和卤代-C_1-4-烷氧基。

36、权利要求34的化合物，其中，R⁴代表（1）卤素，（2）氰基，（3）氨基，（4）C_1-8-链酰基、C_3-8-环烷羰基、苯甲酰基、C_1-6-烷亚磺酰基、C_3-6-环烷亚磺酰基、苯亚磺酰基、C_1-6-烷磺酰基、C_3-6-环烷磺酰基、苯磺酰基或1，3-二氧戊环-2-基、（5）羧基、氨甲酰基、或C_1-4-烷氧羰基，（6）C_1-4-烷氧基，（7）C_1-4-烷硫基，（8）C_1-4-烷基，C_2-4-烯基或C_2-4-炔基，其上可有羟基、羟亚胺基、卤素或C_1-4-烷氧取代基，（9）OR²基，其中R²代表H或羟基保护基。

37、权利要求34的化合物，其中n系指1。

38、权利要求34的化合物，其中q系指0或1。

39、权利要求34的化合物，其中R⁴代表卤素，C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基。

40、权利要求34的化合物，其中R¹代表支链C_1-6-烷基或环烷基。

41、权利要求34的化合物，其中R¹是叔丁基。

42、权利要求34的化合物，其中A环代表：

43、权利要求42的化合物，其中，Ra代表卤素、氰基、硝基、C_1-8-链酰基、C_3-6-环烷羰基、苯甲酰基、C_1-6-烷亚磺酰基、C_3-6-环烷亚磺酰基、苯亚磺酰基、C_1-6-烷磺酰基、C_3-6-环烷磺酰基、苯磺酰基、C_1-4-烷氧基、卤代-C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷硫基、卤代-C_1-4-烷基、C_2-4-烯基或C_2-4-炔基;Rb代表H、卤素、氰基、硝基、C_1-8-链酰基、C_3-6-环烷羰基、苯甲酰基、C_1-6-烷亚磺酰基、C_3-6-烷亚磺酰基、苯亚磺酰基、C_1-6-烷磺酰基、C_3-6-环烷碳酰基、苯磺酰基、氨基、C_1-4-烷胺基、C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷硫基、卤代-C_1-4-烷基、C_1-4-烷基、C_2-4-烯基、C_2-4-炔基。

44、权利要求42的化合物，其中，Ra代表卤素、氰基、硝基、C_1-4-烷氧基、卤代-C_1-4-烷基或C_1-4-烷基;Rb代表H、卤素或C_1-4-烷基。

45、权利要求1的化合物，它是：

（Z）-2-（5-氯-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氯-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-氯-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-氰基-4-氯-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-氟-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-氰基-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（4，5-二氰基-2-羟基苯甲酰）-3-羟基吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐。

46、权利要求1的化合物，它是：

（Z）-2-（5-氯-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-乙酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氯-2-羟基苯甲酰）-3-乙酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-乙酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-乙酰氧吡啶O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-乙酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-氯-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-乙酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-氰基-4-氯-2-羟基苯甲酰）-3-乙酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-氟-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-乙酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-氰基-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-乙酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（4，5-二氰基-2-羟基苯甲酰）-3-乙酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐。

47、权利要求1的化合物，其特征是，

（Z）-2-（5-氯-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-新戊酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氯-2-羟基苯甲酰）-3-新戊酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-新戊酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-新戊酰氧吡啶O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-溴-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-新戊酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-氯-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-新戊酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-氰基-4-氯-2-羟基苯甲酰）-3-新戊酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-氟-4-氰基-2-羟基苯甲酰）-3-新戊酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（5-氰基-4-氟-2-羟基苯甲酰）-3-新戊酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐，

（Z）-2-（4，5-二氰基-2-羟基苯甲酰）-3-新戊酰氧吡啶N-氧化物O-叔丁肟或其盐。

48、下式的化合物

其中A环代表非强制性取代的苯环，B′环代表取代的吡啶环;n系指0或1。

49、权利要求48的化合物，其中，B′环代表下式

50、权利要求48的化合物，其中，B′环代表下式

式中R⁴代表（1）卤素，（2）氰基，（3）氨基，（4）C_1-10-酰基或1，3-二氧戊环-2-基，（5）羧基、氨甲酰基或C_1-4-烷氧羰基，（6）C_1-4-烷氧基，（7）C_1-4-烷硫基或（8）C_1-4-烃基，烃基可被羟基、羟亚胺基、卤素或C_1-4-烷氧基;n系指0或1和r表示1或2。

51、权利要求50的化合物，其中，R⁴代表（1）卤素，（2）氰基，（3）氨基，（4）C_1-8-链酰基、C_3-8-环烷羰基、苯甲酰基、C_1-6-烷亚磺酰基、C_3-6-环烷磺酰基、苯磺酰基、C_1-6-烷磺酰基、C_3-6-环烷磺酰基、苯磺酰基或1，3-二氧戊环-2-基、（5）羧基、氨甲酰基、或C_1-4-烷氧羰基，（6）C_1-4-烷氧基，（7）C_1-4-烷硫基，（8）C_1-4-烷基，C_2-4-烯基或C_2-4-炔基，其上可有羟基、羟亚胺基、卤素或C_1-4-烷氧取代基，（9）OR²基，其中R²代表H或羟基保护基。

52、制备权利要求1的化合物的方法，包括下式表示的化合物或其盐与Q-NH₂或其盐反应：

式中A环代表非强制性取代的苯环;B环代表非强制性取代的吡啶环;n系指0或1;Q代表羟基、OQ¹或Q¹，其中Q¹代表非强制性取代的脂烃基。

53、治疗心血管疾病的药物，含有权利要求1的化合物。

54、一种治疗心绞痛的药物组合物，含有权利要求1的化合物。

55、一种降血压的药物组合物，含有权利要求1的化合物。

56、权利要求1的化合物作为制备抗心绞痛或降血压药物的一种成分的应用。

57、治疗心绞痛或高血压的一种方法，它包括给哺乳类以有效剂量的权利要求1的化合物和药用载体或稀释剂。