CN109771649B - 用于预防和治疗慢性胃炎及缓解胃酸过多引发疾病的新药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于预防和治疗慢性胃炎及缓解胃酸过多引起的胃痛、胃灼热感(烧心)、反酸的新药物组合物，系中西药复方制剂，本复方制剂主要成分包含有氢氧化铝、木香、甘草浸膏、颠茄流浸膏；本发明提供的组合物提高了疗效；本发明还提供了一种慢性胃炎及胃酸过多引发疾病的中西医结合治疗药物的制备方法，包括含中药成分的处方，粘合剂制备工艺，制软材、制湿颗粒、干燥工艺；优化了生产工艺。

Description

用于预防和治疗慢性胃炎及缓解胃酸过多引发疾病的新药物 组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗胃病的药物及其制备方法，特别是涉及西药中含中药成分的中西医结合药物及其制备方法，属于中西药结合治疗的领域。

背景技术

在治疗慢性胃炎及缓解胃酸过多引起的胃痛、胃灼热感 (烧心)、反酸等疾病时，多使用化学抗酸药进行治疗，例如碳酸铝镁片等。化学抗酸药中的主药成分通过与胃酸发生中和反应，减少胃酸过多，从而减轻或缓解胃酸过多引起的病症。由于在中和反应中不断产气，服用者会频繁的打嗝，服药体验比较差；另外，当胃酸过多症状患者就诊延迟时，通常还会伴有胃出血和胃炎症状，和由此导致的胃痛、胃痉挛等症状。

由于上述原因，本发明人在现有技术的基础上进行研究，发明了一种具有顺气、止痛、解痉作用的化学抑酸药。

发明内容

为了解决上述问题，本发明人进行了锐意研究，结果发现：在抗酸药中加入胃粘膜覆盖药、粘膜修复药、顺气药、和止痛药能够在胃黏膜表面形成有效的保护膜，减少了胃酸对胃粘膜的刺激；并且，行气止痛、调中导滞，减少嗳气的症状；促进胃粘膜的修复，提高了治疗效果，从而完成了本发明。

本发明的目的在于提供以下方面：

第一方面，本发明提供一种用于预防和治疗慢性胃炎及缓解胃酸过多疾病的药物组合物，该组合物以重量计包括：

其中，

所述胃粘膜覆盖药选自包括氢氧化铝、三硅酸镁、硫糖铝、枸橼酸铋钾、胶体果胶铋和胃膜素中的一种或多种；优选为胃膜素；

所述抗酸药选自包括氢氧化铝、氧化铝、氢氧化镁、氧化镁、碳酸钙、三硅酸镁、铝碳酸镁、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种；优选为氢氧化铝和铝碳酸镁；

所述顺气药选自包括紫苏、陈皮、木香、枳实、厚朴、香附中的一种或多种；优选为木香和陈皮；

所述粘膜修复药选自包括三七、白及、白茅根、地榆中、维生素U、雷尼替丁、奥美拉唑、兰索拉唑中的一种或多种；优选所述粘膜修复药为维生素U；

所述止痛药由颠茄的干燥全草加工制得，优选为颠茄流浸膏；

调和药由甘草制得，优选为甘草浸膏；

所述辅料包括填充剂、润滑剂和润湿剂。

第二方面，本发明还提供了一种包括上述组合物的制剂，所述制剂为片剂，包括分散片、咀嚼片和普通片剂，优选为咀嚼片。

第三方面，本发明还提供了一种该制剂的制备方法，包括：

制备粘合剂；

将粘合剂倒入除润滑剂之外的原料中，制备软材；

将软材制粒，制得湿颗粒；

将湿颗粒干燥处理，使水分＜4％；

将干燥后的物料与润滑剂混合；

压片。

根据本发明提供的一种用于预防和治疗慢性胃炎及缓解胃酸过多疾病的药物组合物及其制备方法，具有以下有益效果：

(1)本发明提供的药物组合物能够中和胃酸，其中，抗酸药铝碳酸镁起效速度快，能够迅速缓解症状；而氢氧化铝在胃内形成了氢氧化铝凝胶，覆盖在胃黏膜表面，缓慢而持久的中和胃酸并保护胃黏膜不与胃酸接触；

(2)本发明提供的药物组合物中，在胃肠道中转变为铝离子和镁离子，铝离子能够产生便秘，而镁离子产生腹泻，二者共同存在时，能够消减自身所具有的不良反应；

(3)抗酸药在胃酸的作用下产气，容易使人嗳气，本发明提供的药物组合物中特别的添加了具有理气作用的顺气药，能够减轻嗳气、打嗝的症状；

(4)慢性胃炎患者和胃酸过多患者通常伴有胃或十二指肠出血，因此，本发明提供的药物组合物中特别添加了促进溃疡面止血和新生肌肉复原、增强药物对病灶部位的治疗和愈合能力的粘膜修复药；

而止痛药能够抑制胃液分泌、解除平滑肌痉挛、延缓胃排空、缓解胃痛症状；

(5)本发明提供的药物组合物中添加了调和药，用以调和诸药，其还具有去氧皮质酮作用，可促进上皮细胞分泌HCO^3-和防止氢离子逆弥散，抑制胃液pH降低；

(6)本发明提供的药物组合物，制酸力超过30ml/片，时间持久，使得患者胃内pH在3h内保持2.0～5.0；

(7)本发明提供的药物组合物中，胃粘膜覆盖药有抗胃蛋白酶分解和弱抗酸作用，能在胃内形成膜，覆盖溃疡面，减少胃酸的刺激，有利于溃疡面的愈合；

(8)本发明提供的药物组合物的制备方法中，创造性地不添加粘合剂，而是使用甘草浸膏和颠茄流浸膏作为粘合剂进行制备，不仅有效提高了产品中甘草浸膏和颠茄流浸膏的含量均匀度，还减少了辅料的用量，降低了生产难度和生产成本。

附图说明

图1示出实施例1中处方1的体外模拟给药后胃液pH变化曲线；

图2示出实施例1中处方1的样品给药后胃液pH变化曲线。

具体实施方式

下面通过对本发明进行详细说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚、明确。

在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。尽管在附图中示出了实施例的各种方面，但是除非特别指出，不必按比例绘制附图。

以下详述本发明。

本发明提供了一种用于预防和治疗慢性胃炎及缓解胃酸过多疾病的药物组合物，所述药物组合物包括以重量计的下述组成：

其中，所述胃粘膜覆盖药在患者服药后能够覆盖在胃粘膜表面，阻止胃酸和胃蛋白酶对胃粘膜的刺激，从而减轻黏膜损伤，利于粘膜的修复。

所述胃粘膜覆盖药选自包括氢氧化铝、三硅酸镁、硫糖铝、枸橼酸铋钾、胶体果胶铋和胃膜素中的一种或多种；

优选使用胃膜素作为胃粘膜覆盖药，该物质为猪胃粘膜消化提取而得的多糖质，有抗胃蛋白酶分解和弱抗酸作用；能在胃内形成膜，覆盖溃疡面，减少胃酸的刺激，有利于溃疡面的愈合。其为天然生物成分，具有疗效好、安全性高、副作用少的优势。

所述胃膜素为淡黄色粉末，优选该粉末能够通过100目筛；进一步的，其中黏蛋白的含量为60～80％；更优选所述胃膜素中含总氮量为9～12％。

所述胃膜素为280～320重量份，优选为290～310重量份。

所述抗酸药起到中和胃酸的作用，其选自包括氢氧化铝、氧化铝、氢氧化镁、氧化镁、碳酸钙、三硅酸镁、铝碳酸镁、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种；

优选所述抗酸药为铝碳酸镁，其在胃液中能够与胃酸快速发生反应，迅速缓解胃酸过多引起的胃灼热感、烧心和反酸等症状；并且，铝碳酸镁的作用强度大，服用时剂量相对较低即可达到消耗胃酸的作用。

所述铝碳酸镁在处方中的用量为10～30重量份，优选为 15～25重量份。

更优选所述铝碳酸镁的粒径范围为d(0.9)＝30-50um。

研究发现，抗酸药服用后，在抗酸(消耗胃酸)的过程中，当胃液pH值上升至5时，还会引起胃酸反跳现象，加剧胃酸过多的疾病病症。因此，对于抗酸药而言，单纯的增加抗酸药的剂量并不能提高抗酸的疗效，可能起到相反的作用。

为此，本发明提供的药物组合物中特别添加了抗酸作用强，发挥作用缓慢持久的氢氧化铝，患者服用后，氢氧化铝在胃中形成了氢氧化铝凝胶，与胃酸作用速度缓慢，能够在长时间内不断消耗胃酸，缓慢而持久的中和胃酸，使胃液pH值保持在3以上，有利于胃粘膜的修复；

另外，氢氧化铝在胃内覆盖在胃黏膜表面，在胃粘膜上形成一层保护膜，同样起到减少胃粘膜刺激的作用，与胃黏膜覆盖药共同起到协同作用，增强治疗作用。

研究发现，反应后的镁离子在胃肠道内具有导泄的作用，容易腹泻；而铝离子则具有相反的作用，容易使服用者便秘；本发明提供的药物组合物中具有镁离子和铝离子，且二者在体内的总量比例接近，相互消减了氢氧化铝和铝碳酸镁的不良反应。

所述氢氧化铝的用量为60～80重量份，优选为63～78重量份。更优选所述氢氧化铝的粒径范围为d(0.9)＝30-50um。

所述品质和用量的抗酸药，在中和胃酸反应中，发挥作用迅速，显效时间持久，副作用较小；有助于提高产品的制酸力和持续作用时间。

本发明提供的抗酸药中，铝碳酸镁能够产气，非常容易嗳气，造成不断打嗝。为了减轻嗳气症状，本发明中添加了具有理气作用的顺气药。

所述顺气药选自包括紫苏、陈皮、木香、枳实、厚朴、香附中的一种或多种；

优选所述顺气药为木香，所述木香归脾、胃、大肠、三焦、胆经，具有行气、止痛、健脾消食、调中导滞的功效，对于治疗嗳气、缓解胃酸过多引起的胃痛、保护胃粘膜都具有良好的效果。

更优选的，将陈皮与木香配伍使用：陈皮性温，味辛、苦，入脾、胃、肺经，理气健脾，调中，燥湿，化痰。主治脾胃气滞之脘腹胀满或疼痛、消化不良。

在临床上，常常将陈皮与木香配合使用，以提高理气健脾、调中导滞的作用。

在所述顺气药中，木香的有效成分为木香烃内酯和去氢木香内酯，其含量不小于1.5％，优选木香为20～45份，更优选为 20～35份；

陈皮的有效成分为橙皮苷，其含量应不小于2.5％，优选陈皮为10～30份，更优选为15～25份。

所述顺气药粉碎后使用，不仅便于工业制备，还有利于有效成分的释放。优选地，将顺气药粉碎并过100目筛后使用，能够满足工业制备要求。

由于慢性胃炎患者和胃酸过多引起胃痛、烧心、反酸症状的患者通常伴有胃或十二指肠黏膜损伤，重者会有粘膜出血症状。因此，粘膜修复治疗不仅能够使胃或十二指肠受损的粘膜逐渐恢复，还可以消除由此导致的出血和疼痛症状。可见，粘膜修复治疗标本兼治，对于治疗慢性胃炎和胃酸过多疾病非常有必要。

其中，所述粘膜修复药选自包括三七、白及、白茅根、地榆中、维生素U、雷尼替丁、奥美拉唑、兰索拉唑中的一种或多种；

优选所述粘膜修复药为维生素U，也称为氯化甲硫氨基酸，具有中和胃酸、解痉止痛、保护胃黏膜，促进胃黏膜再生，以及收敛和止血等功效，能够促进出血的溃疡面止血止痛，并逐渐新生复原胃黏膜，增强了对病灶部位的治疗和愈合能力。

更优选在维生素U中，有效成分氯化甲硫氨基酸的含量不小于98.0％，其中的杂质总量不超过2.0％；

所述维生素U的用量为15～35份，优选为20～30份。

所述维生素U为粉末状，优选能够通过120目筛，粒径较小，在胃内的溶解速度快，疗效好。

本发明中还具有止痛药，用于缓解胃痛症状。所述止痛药由颠茄的干燥全草加工制得，优选为颠茄流浸膏。所述颠茄流浸膏能抑制胃液分泌，解除平滑肌痉挛，还可以使胃排空延缓。

所述颠茄流浸膏按照中国药典2015年版颠茄流浸膏项下进行制备。

颠茄流浸膏中含有氢溴酸东茛菪碱、山茛菪碱、硫酸阿托品，每lml含生物碱以硫酸阿托品(C₁₇H₂₃NO₃)₂·H₂SO₄计，不少于6.6mg。

所述颠茄流浸膏的用量优选为2.5～4份，更优选为3～4份。

由于硫酸阿托品的安全使用剂量极低，在每一千片药物的制备中仅仅需要不到30mg(以硫酸阿托品计)的用量，在工业制备中将其与其他物料混合均匀存在非常大的难度。

因此，为了便于工业制备，也为了提高产品中硫酸阿托品的含量均匀度和产品的安全性，使用颠茄流浸膏替代硫酸阿托品纯品制备药物组合物，药效不降低，同时还有利于产品的制备过程，提高产品的含量均匀度和安全性，使得产品品质高。

本发明中，所述调和药能够调和诸药，由甘草制成，优选为甘草浸膏。甘草浸膏具有去氧皮质酮作用，可促进上皮细胞分泌HCO^3-和防止氢离子逆弥散，抑制胃液pH降低。

甘草浸膏中有效成分相对甘草药材而言，含量较高，在体内有效成分浸出速度快，快速发挥甘草补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药的功效。

所述甘草浸膏按照中国药典2015年版甘草浸膏项下进行制备。甘草浸膏容易吸潮，其膏状固体与其他物料混合效果不好；另外，若使用甘草浸膏粉末进行制备，不仅增加了甘草浸膏干燥的工序，对干燥后固体粒径的筛选也是混合效果的重要考量因素。这不仅增加了生产工序和考察因素，还增加了生产难度，更提高了产品的生产成本和时间成本。因此，本发明中优选将甘草浸膏稀释后使用。

所述甘草浸膏的用量为60～80份，优选为65～75份。

在一种优选的实施方式中，本发明的产品中创造性地不添加粘合剂，而是在甘草浸膏和颠茄流浸膏中加入适量的润湿剂稀释后，作为粘合剂使用。这不仅有效提高了产品中甘草浸膏和颠茄流浸膏的含量均匀度，还减少了辅料的用量，降低了生产难度和生产成本。

其中，本发明提供的药物组合物中，颠茄流浸膏和甘草浸膏的含量均匀度非常好，颠茄流浸膏的含量均匀度不超过为 26ug/片；甘草浸膏的含量均匀度不超过为6.1mg/片。

在药物组合物中，还添加有利于产品制备成型的辅料，所述辅料包括填充剂、润滑剂和润湿剂。其中，

润湿剂与甘草浸膏和颠茄流浸膏混合制备成粘合剂；所述润湿剂为乙醇或水或乙醇水溶液。

由于药物组合物中含有遇水研磨后膨胀的胃膜素和水溶性的维生素U，优选使用体积比为95％的乙醇水溶液作为润湿剂。降低制备的粘合剂的粘度和其中的水分含量，减少胃膜素膨胀变粘稠，利于工业生产；同时，还能减少维生素U的溶解，提高其在组合物中的含量均匀度。

优选所述润湿剂为70～80重量份，能够满足生产需要。

填充剂能够增加产品的体积和质量，利于工业制备，选自包括淀粉、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、蔗糖、甘露醇和糊精中的一种或多种；

优选使用可压性好、口感清凉的甘露醇作为填充剂，其与药品有效成分的相容性好，制得的片剂片形好，硬度适中，约为15N；而其清凉的口感能够减轻中药成分带来的特殊味道，提升患者服药时的口腔感受。

优选地，所述填充剂的用量为70～90重量份，更优选为 75～85重量份。

润滑剂能够降低产品制备过程中的制备难度，例如降低物料有效成分与机器的吸附性，保持含量不降低和使物料在压片过程中不黏冲。

所述润滑剂选自包括滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、气相二氧化硅、十二烷基硫酸钠中的一种或多种；优选使用滑石粉和硬脂酸镁作为润滑剂。所述润滑剂的润滑效果相较其他种类而言，润滑效果更好，且用量少，润滑剂在与产品物料混合时难度小，非常容易混合均匀。

优选所述润滑剂的用量为10～15重量份；更优选在所述润滑剂中，滑石粉的用量为7～10重量份；硬脂酸镁的用量为3～5 重量份。

本发明提供的药物组合物中，在一种优选的实施方式中，所述药物组合物包括：

在一种更优选的实施方式中，本发明提供的药物组合物中包括：

研究发现，本发明提供的药物组合物能够用于预防和治疗慢性胃炎及缓解胃酸过多引起的胃痛、胃灼热感(烧心)、反酸等疾病；并且，对于胃粘膜损伤也具有良好的治疗效果。

研究发现，服用后，患者胃酸胃痛的症状明显减轻；并且，研究发现，本发明提供的药物组合物服用后，在3h内患者胃内的pH值保持在3～5。

本发明提供的药物组合物还可以制备成药学可接受的剂型形式，例如咀嚼片、分散片、混悬剂或普通片剂，优选将药物组合物制备为咀嚼片，与其他剂型相比，没有崩解与分散的过程，这样，药物经咀嚼进入胃部后，已经分散为颗粒状态，与胃液的接触面积大，能够快速与胃液发生反应，起效快；

其次，片剂产品稳定性高、便于储存和运输；

另外，咀嚼片还适用于有吞咽困难的胃酸过多或相关疾病的患者，例如老人和儿童，因此，制备成咀嚼片能扩大适用人群。

本发明还提供了一种上述药物组合物的制备方法，进一步的，提供了一种制备咀嚼片的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

步骤1：原料预处理

将抗酸药进行粉碎处理，使其能够全部通过80目筛，以利于后续混合和制粒过程；

优选使用装有80目筛的万能粉碎机进行粉碎，粉碎过程简单方便，时间成本低。

顺气药为中药，将其粉碎为粒径较细的粉末有助于有效成分的释放。优选地，将顺气药进行粉碎处理，使其能够全部通过120目筛；

更优选使用装有120目筛的干湿粉碎机进行粉碎，粉碎速度快，效率高，满足生产需要。

由于胃粘膜覆盖药和粘膜修复药具有较强的吸湿性，因此，需要在相对湿度为30％的环境中进行生产处理，以减小对空气中水分的吸附；同时，在过筛处理时使用100目筛去除其中的大块颗粒，降低筛网处理时的过筛困难。

将填充剂过80目筛进行处理。

步骤2：制备粘合剂

在药物组合物的制备方法中，没有使用具有粘合作用的辅料作为粘合剂，而是使用止痛药和调和药制备粘合剂，优选的，使用甘草浸膏和颠茄流浸膏作为粘合剂进行制备，制备方法如下：

在不锈钢桶中加入润湿剂，搅拌下加入处方量的颠茄流浸膏和甘草浸膏，使二者充分溶解。溶解后，将溶液过滤100目筛，除去其中的不溶物，即制得粘合剂。

所述润湿剂优选使用体积比为95％的乙醇，所述比例的乙醇中具有少量水分，能够在制粒过程中引发物料的粘性，利于软材的制备；

甘草浸膏中含有较多的多糖成分，其在水溶液中的粘度较大，在制备软材时容易使得软材过湿过黏，难以制粒；

并且，在药物组合物中，胃粘膜覆盖药在水分含量高的时候膨胀变粘；粘膜修复药在水分含量高的时候可能会溶解，影响含量均匀度。

因此，使用体积比为95％的乙醇，加入甘草浸膏和颠茄流浸膏制备粘合剂，不仅能减少水分的含量，还能降低粘合剂的粘度，使得制得的软材粘度适中，制粒操作更为顺利，不沾筛网，有利于后续的软材制备和制粒处理。

由于颠茄流浸膏的处方量非常少，因此，直接将其与其他物料混合至均匀的工业难度非常大，会造成制得的片剂中颠茄流浸膏的含量均匀度很差。颠茄流浸膏中含有治疗剂量极小的硫酸阿托品，含量不均匀会造成单粒片剂内硫酸阿托品的含量过高或过低，造成临床治疗无法实现安全、有效、质量可控。

将少量的颠茄流浸膏与甘草浸膏在95％乙醇水溶液进行混合，工业操作难度非常小，因此，很容易将颠茄流浸膏与甘草浸膏混合均匀，用其作用粘合剂进行制备，解决了常规技术方法中颠茄流浸膏与物料混合不均匀的技术问题，不仅减少了辅料的使用，还提高了片剂中颠茄流浸膏的含量均匀度，提高了产品的质量。

步骤3：制软材

将上述处理好的胃粘膜覆盖药、抗酸药、顺气药、粘膜修复药和填充剂依次加入高效湿法混合制粒机中进行操作。

将高效湿法混合制粒机的搅拌桨转速设定为 50～80rpm/min，转动混合4～6min，使加入的物料混合均匀，有利于提高软材中各成分的含量均匀度。

混合完毕后，打开高效湿法混合制粒机的料浆斗阀门，一次性加入全部粘合剂，关闭阀门，开切刀进行低速混合；

低速混合时搅拌桨转速设定为60～70rpm/min，使得粘合剂和物料在低速剪切和转动混合下充分混合均匀，混合 5～7min；

低速混合结束后，将搅拌桨转速设定为75～90rpm/min，开切刀高速转动进行高速剪切和转动混合制软材，混合 1～3min。

结束后，制得软材，满足制粒处理中对软材“握之成团轻压即散”的要求。

步骤4：将软材制粒处理

使用摇摆式颗粒机对软材进行制粒，使用14或16目筛进行制粒，例如，使用14目筛制粒得到湿颗粒。

步骤5：将湿颗粒干燥处理

将制成的湿颗粒平铺为0.5～1cm的厚度，并将其放入烘箱内进行干燥。所述烘箱的温度为55～65℃，干燥时间2～3h，翻动物料，继续干燥2～3h，使得物料中水分＜4％。

将干燥后的物料使用同等目数的筛网进行整粒，除去其中的大块颗粒和结块，使物料的粒径较为均匀，便于后续的压片操作，同时使制得的药片含量均匀度良好。

步骤6：压片

干燥后的物料与处方量的润滑剂进行混合，优选的，使用等量递增法将干燥后的物料与处方量的润滑剂进行预混；再将预混后的物料置于三维混合机中混合均匀；

在另一种实施方式中，将物料与润滑剂过筛混合，再使用三维混合机进行混合。

其中，三维混合机的工作频率为10-15HZ/min，，混合15-10min；例如15HZ/min，10min。

混合结束后，使用旋转压片机将物料压制为片剂，旋转压片机的压片速率为10-15万片/h，例如13万片/h；

片剂的硬度为14-16N，片重为0.5-0.7g，在人类常规咬合力下能够轻松嚼碎服用。

通过该制备方法制得的咀嚼片中，药物成分含量均匀度较好，其中，维生素U、止痛药和调和药的含量均匀度值RSD不超过 4％。

本发明提供的药物组合物的制备方法简单可行、工艺难度小，尤其是粘合剂和软材的制备，充分结合处方，根据常规工艺适当改进进行制备，制得的片剂中低剂量成分含量均匀度良好，片剂重量和硬度稳定，生产工艺稳定可靠。

实施例

实施例1

用于预防和治疗慢性胃炎及缓解胃酸过多引起的胃痛、烧心、反酸的药物组合物，根据以下处方进行制备：

成分名称	处方1	处方2	处方3
				胃膜素	300	280	320
氢氧化铝	70	60	80
				铝碳酸镁	20	10	30
木香	27	20	45
				陈皮	20	10	30
维生素U	25	15	35
				巅茄流浸膏	3.3	2.5	4
甘草浸膏	67	60	80
				甘露醇	80	70	90
滑石粉	8	7	10
				硬脂酸镁	3.5	3	5
95％乙醇	75	70	80

其中，胃膜素的来源为重庆江峡生化制药有限公司；

氢氧化铝的来源为石家庄五岳制药厂；

铝碳酸镁的来源为台山市新宁制药有限公司；

木香的来源为上海万仕诚国药制品有限公司；

陈皮的来源为上海万仕诚国药制品有限公司；

维生素U的来源为三门峡赛诺维制药有限公司；

巅茄流浸膏的来源为烟台鲁银药业有限公司；

甘草浸膏的来源为甘肃祁连山药业股份有限公司。

制备方法如下：

称取处方量甘草浸膏和颠茄流浸膏，将其加入已放入处方量95％乙醇的不锈钢桶中，边加边搅，溶解后将溶液过100目筛过滤去除不溶物，制得粘合剂，备用。

将氢氧化铝、铝碳酸镁和甘露醇过80目筛，胃膜素和氯化甲硫氨基过100目筛，木香和白及过120目筛，并依次加入 HLSG-300P高效湿法混合制粒机中，按照《HLSG-300P高效混合制粒机标准操作规程》进行操作，搅拌桨转速66rpm/min，混合5分钟；混合完毕，打开高效湿法混合制粒机的料浆斗阀门，一次性加入全部粘合剂，关闭阀门，设定搅拌桨转速66rpm/min，开切刀低速，混合5分钟；设定搅拌桨转速80rpm/min，开切刀高速，混合1分钟，制得软材。

将制得的软材使用装有14目筛网的摇摆式颗粒机(YK-160 型)制成湿颗粒，转入烘箱内55℃干燥，干燥2h，翻动颗粒，继续干燥2h，干燥结束后使用14目筛网进行整粒。

将干燥物料与处方量的润滑剂预混后，加入三维混合机 (HZD-800型)中进行混合，其中，工作频率为15HZ/min，混合10min。

将混合好的物料使用(S250型)旋转压片机进行压片，压片速率为13万片/h。

对比例

对比例1

将实施例1中的处方1按照以下方法进行制备：

使用处方量95％乙醇作为粘合剂，制备软材；

将处方量氢氧化铝、铝碳酸镁和甘露醇过80目筛，甘草浸膏、颠茄流浸膏、木香和白及过120目筛，胃膜素和氯化甲硫氨基过100目筛，并依次加入HLSG-300P高效湿法混合制粒机中，混合、干燥及压片操作与实施例1相同。

对比例2

将实施例1中的处方1按照以下方法进行制备：

使用处方量95％乙醇作为粘合剂，制备软材；

将甘草浸膏和颠茄流浸膏干燥，并研磨成粉末，过120目筛；将处方量氢氧化铝、铝碳酸镁和甘露醇过80目筛；木香和白及过120目筛，并依次加入HLSG-300P高效湿法混合制粒机中，混合、干燥及压片操作与实施例1相同。

实验例

实验例1

制酸力检测，方法如下：

取片剂20片，研细，称取约0.2g，精密称定，置250ml具塞锥形瓶中，精密加盐酸滴定液(0.1mol/L)50ml，密塞，置 37℃水浴中加热1小时，并时时振摇，放冷，加溴酚蓝指示液0.5ml，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定剩余的盐酸。测得每片消耗盐酸滴定液(0.1mol/L)的体积。

实施例1中制得的样品检测结果如下：

实施例1	处方1	处方2	处方3
				ml/片	30.6	26.3	35.2

实施例1中，处方1-3的制酸力均高于30ml/片。

实验例2

体外模拟给药后胃液pH变化曲线见附图。

试验方法为：取0.1mol/L的盐酸溶液80ml,置1000ml烧杯中，烧杯置具有加热功能的电磁搅拌器上(温度37℃，转速50 转/min),取各处方中样品3粒，研碎，加入烧杯中，再使用滴定管向烧杯中逐滴加入0.1mol/L盐酸溶液(滴入速度 2ml/min)，用pH计每隔30分钟测定一次溶液的pH，并绘制成曲线；

检测实施例1中制得的处方1-3样品，绘制给药后胃液pH 变化模拟曲线，结果如表1和图1所示。

表1：

实施例1检测结果

时间(h)	处方1	处方2	处方3
				0.5	4.88	4.86	4.86
1.0	4.62	4.31	4.76
				1.5	4.58	4.22	4.61
2.0	4.48	4.11	4.56
				2.5	4.12	3.99	4.25
3.0	3.26	3.03	3.45
				3.5	2.38	2.23	2.56
4.0	2.01	1.95	2.09
				4.5	1.89	1.76	1.90
5.0	1.76	1.57	1.83

研究发现，快速升高胃液pH并达到pH5以上时，会引发胃液分泌反弹，是胃酸分泌增加，加重胃酸症状；而抗酸药较少时会起效缓慢，减少胃酸的作用不明显。

可以看到，实施例1中制得的处方1-3样品在给药后3h内保持胃液pH在3～5之间，持续时间长，保持胃液pH的作用显著。

实验例3

颠茄流浸膏在药物组合物中的含量最低，因此，组合物中颠茄流浸膏含量均匀度的测定十分重要，所述颠茄流浸膏含量均匀度的测定方法如下：

取片剂10片，分别测定其中颠茄流浸膏的含量，以硫酸阿托品计。按照2015版药典颠茄流浸膏含量项下检测

将实施例1中的处方1依据实施例1、对比例1和对比例2中的制备方法分别制备药物组合物，将制得的样品检测，结果如下：

依据实施例1中的方法制备的样品中颠茄流浸膏含量均匀度RSD＝0.9％；

依据对比例1中的方法，物料经过高效湿法混合制粒机混合后，其中的颠茄流浸膏与其他物料粘结成团，无法混合均匀；

依据对比例2中的方法制备的样品中颠茄流浸膏含量均匀度RSD＝8.1％。

可以看到，颠茄流浸膏含量均匀度在依据实施例1中的制备方法制得的样品中最好，说明实施例1中的制备方法能够显著提升含量最小物质颠茄流浸膏的含量均匀度，提高产品的品质。

实验例4

将实施例1中处方1制得的片剂对慢性胃炎及缓解胃酸过多引起的胃痛、胃灼热感(烧心)、反酸患者进行临床治疗并统计治疗结果。

其中，经过治疗后，对主要症状的治疗效果如下：

症状	治愈	显效	有效	无效	加重
						胃痛	17	29	14	0	0
饱胀	16	28	12	4	0
						反酸烧心	18	29	12	1	0

其中，对胃痛、烧心和反酸症状的治疗结果如下：

治疗时间	痊愈	显效	有效	无效	总有效％
						30天	16	28	12	4	93.33

患者服用后嗳气呃逆胃胀现象统计：

频繁	较少	无
			3	14	13

服药前后胃黏膜血流量变化：

治疗前	2.22±0.85v
		治疗后	4.67±1.34v

治疗后，胃镜检查组织学炎症改善结果：

例数	痊愈	显效	有效	无效	总有效％
						30	8	15	5	2	93.33

患者服用实施例1中处方1制得的片剂，检测胃内pH值的变化，pH曲线结果如表2和图2所示。

表2：

时间(h)	处方1(胃内pH平均值)
		0.5	4.81
1.0	4.59
		1.5	4.46
2.0	4.41
		2.5	4.02
3.0	3.06
		3.5	2.18
4.0	1.95
		4.5	1.82
5.0	1.71

由以上数据可知，本发明提供的药物组合物对慢性胃炎及缓解胃酸过多引起的胃痛、胃灼热感(烧心)、反酸症状具有良好的治疗效果，并且，减少了嗳气呃逆胃胀的副作用；制酸力超过30ml/片，时间持久，使得患者胃内pH在3h内保持2.0～5.0。

以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。

Claims (4)

1.一种包括用于预防和治疗慢性胃炎及缓解胃酸过多疾病的药物组合物的制剂的制备方法，其特征在于，该组合物包括：

胃膜素 280~320份；

氢氧化铝 60~80份；

铝碳酸镁 10~30份；

木香 20~45份；

陈皮 10~30份；

维生素U 15~35份；

颠茄流浸膏 2.5~4份；

甘草浸膏 60~80份；

甘露醇 70~90份；

润滑剂 10~15份；

95%乙醇 70~80份；以重量计；

所述方法包括：

将原料进行粉碎过筛处理，其中，将氢氧化铝和铝碳酸镁进行粉碎处理，使其能够全部通过80目筛，将木香和陈皮进行粉碎处理，使其能够全部通过120目筛，胃膜素和维生素U过100目筛，将甘露醇过80目筛进行处理；

将甘草浸膏和颠茄流浸膏溶解于95%乙醇中，混匀，过100目筛网，去除不溶物，制得粘合剂；

将上述处理好的胃膜素、氢氧化铝和铝碳酸镁、木香和陈皮、维生素U和甘露醇依次加入高效湿法混合制粒机中，将高效湿法混合制粒机的搅拌桨转速设定为50~80rpm/min，转动混合4~6min，使加入的物料混合均匀，混合完毕后，打开高效湿法混合制粒机的料浆斗阀门，一次性加入全部粘合剂，关闭阀门，开切刀进行低速混合，低速混合时搅拌桨转速设定为60~70 rpm/min，混合5~7min，低速混合结束后，将搅拌桨转速设定为75~90 rpm/min，混合1~3min，结束后，制得软材，将软材过14目筛制粒，制得湿颗粒；

将湿颗粒干燥处理，使水分＜4%；

干燥后的物料与润滑剂使用三维混合机进行混合，三维混合机的工作频率为10-15HZ/min，混合10 - -15min ；

使用旋转压片机压片，旋转压片机的压片速率为10-15万片/h，制得的片剂硬度为14-16N。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述组合物包括：

胃膜素 290~310份；

氢氧化铝 63~78份；

铝碳酸镁 15~25份；

木香 20~35份；

陈皮 15~25份；

维生素U 20~30份；

颠茄流浸膏 3~4份；

甘草浸膏 65~75份；

甘露醇 75~85份；

滑石粉 7~10份；

硬脂酸镁 3~5份；

95%乙醇 70~80份；以重量计。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述制剂为咀嚼片。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法中，制得的片剂硬度为14-15N。

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