CN109761750B - 一种具有生物活性的酯交换催化剂及其合成方法和在制备可降解聚酯中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有生物活性的酯交换催化剂及其合成方法和在制备可降解聚酯中的应用，该酯交换催化剂的合成方法包括：将单质M与二元醇A混合，加热至二元醇A沸点温度以上，冷凝回流条件下进行反应，再经搅拌陈化得到所述酯交换催化剂；单质M选自金属镁、钙、锶中的至少一种；二元醇A的结构通式为HO(CH₂)_mOH，m选自2～10；单质M与二元醇A的质量比为0.001～0.5：1。将该酯交换催化剂进一步应用于可降解聚酯的合成领域，最终制备的可降解聚酯，具有高分子量，且具备生物活性，可应用于生物医用领域。

Description

一种具有生物活性的酯交换催化剂及其合成方法和在制备可 降解聚酯中的应用

技术领域

本发明涉及酯交换催化剂的技术领域，尤其涉及一种具有生物活性 的酯交换催化剂及其合成方法和在制备可降解聚酯中的应用。

背景技术

降解材料是一类能在自然环境中被诸如光、热、氧气、水、微生物 等因素作用下降解为对环境无害的小分子的产品。目前世界各国都在大 力开展此类产品的研究。在目前对可降解材料的研究中，聚酯类可降解 材料占有重要的地位。由于脂肪族聚酯类高分子链上含有酯键，所以易 被水解或被微生物降解为水、二氧化碳等小分子。如生物材料中所用的手术缝合线，传统的手术缝合线在缝合伤口后需要二次拆线处理，易产 生炎症反应等问题。基于可降解材料的理念，人们发明了可降解聚乳酸 手术缝合线，由于聚乳酸可以被人体所消化，且消化得到的最终产物是 对人体无害的二氧化碳和水，所以无需二次拆线处理，减少了手术痛 苦。如果将可降解聚酯材料代替传统的不可降解材料，白色污染问题也将迎刃而解。

目前，可降解聚酯材料的合成方法包括缩合聚合、离子聚合以及配 位聚合。其中缩合聚合具有工艺简单，条件可控的优点，因此是目前制 备可降解聚酯材料最常用的方法。

缩合聚合制备聚酯所用的催化剂体系较多，报道的效果最好的催化 剂可以分为三类：钛系、锑系和锗系。钛系元素作为催化剂使用时，催 化活性很高，但是钛系催化剂能加速聚酯材料的老化，且使产品发黄， 影响使用，一般需要加入稳定剂使其稳定。锑系有毒，不利于环保，更 不能应用于生物材料。锗系价格太贵，不利于大范围应用。还有报道使用有机溶剂做催化剂，由于有机溶剂有毒且难以在产品中脱除，从而限 制了其在生物医用领域的应用。所以寻找无毒，价格低廉，催化活性高 的催化剂成为亟待解决的问题。

镁、钙、锶等碱土金属不但是人体骨骼和牙齿的重要构成组分，还 具有显著的成骨活性，能够刺激干细胞向成骨细胞分化，促进成骨细胞 的生长、增殖，帮助新骨生成，在骨骼和牙齿的修复方面发挥了重要作 用。基于碱土金属的生物医用材料诸如生物活性玻璃、生物陶瓷支架、 金属合金等被研究开发，部分已被应用于骨科和口腔科的临床诊疗。如果能通过钙镁锶金属来催化可降解聚酯的合成，则所得到的聚酯材料不 仅无毒，可利用于人体，而且产品所含的金属离子能促进成骨细胞的增 值，具有生物活性。由于钙镁锶催化剂是无需去除的，所以将减少应用 成本。

但是目前为止，并没有仅以钙、镁、锶金属或其化合物作为催化剂 的报道，这是因为钙、镁、锶金属单质或其化合物直接用做催化剂活性 太低无法得到高分子量的聚酯，一般是和其他催化剂进行复合使用。

如公开号为CN 1951977 A的中国专利文献中公开了一种聚酯的生产 方法，采用的催化剂由钛化合物、含磷化合物和镁化合物组成，镁化合 物选自有机酸镁或无机酸镁。该复合催化剂中使用了镁的化合物，但是 还掺杂了钛类，磷类物质，由于钛类加速材料老化，并且使材料发黄， 影响材料的使用，而且钛金属在生物体不能被吸收，磷类物质有毒，同 时还引入很多有机负离子杂质，所以不能应用于合成生物聚酯的催化。

又如公开号为CN 105461911 A的中国专利文献中公开了一种产业用 聚酯，为对苯二甲酸和乙二醇经酯化和在乙二醇镁和乙二醇锑的混合物 催化作用下缩聚、造粒和溶洗后制得。该复合催化剂是将乙二醇镁和乙 二醇锑复合使用，由于锑类金属有毒，所以这种催化剂不能应用于合成 生物聚酯材料。而且催化剂的合成繁琐，加大聚酯材料的生产成本。

发明内容

本发明针对现有技术存在的技术缺陷，提供了一种经过特殊工艺合 成的具有生物活性的酯交换催化剂，无毒、价廉、具有生物活性，且不 引入负阴离子杂质，无需脱除；可将其进一步应用于可降解聚酯的合成 领域，最终制备的可降解聚酯，具有高分子量，且具备生物活性，可应 用于生物医用领域。

具体技术方案如下：

一种具有生物活性的酯交换催化剂的合成方法，包括：

将单质M与二元醇A混合，加热至二元醇A沸点温度以上，冷凝回 流条件下进行反应，再经搅拌陈化得到所述酯交换催化剂；

所述单质M选自金属镁、钙、锶中的至少一种；

所述二元醇A的结构通式为HO(CH₂)_mOH，m选自2～10；

所述单质M与二元醇A的质量比为0.001～0.5：1。

本发明公开了根据上述工艺合成的酯交换催化剂，产物的通式结构 如下式(Ⅰ)所示：

M[OR(H)]_t (Ⅰ)；

式中，t选自1或2，R选自-(CH₂)_mO-，m选自2～10。

本发明还进一步公开了上述合成的酯交换催化剂的应用，一种具有 生物活性的高分子量可降解聚酯的合成方法，具体包括：

预聚反应：将二元羧酸与二元酯中的任一与过量的二元醇B进行预 聚反应，制备得到预聚物；

酯交换反应：所述预聚物在酯交换催化剂存在下进行酯交换反应， 得到所述具有生物活性的高分子量可降解聚酯。

本发明中可降解聚酯的合成采用了本领域常规的工艺手段，核心发 明点在于采用经上述特定工艺合成的酯交换催化剂。经实验发现，采用 上述特定工艺合成的酯化催化剂制备可降解聚酯时，既不引入负阴离子 杂质，又无毒、且具有生物活性。制备得到的聚酯产品机械性能良好， 性能与市场上的聚酯材料相媲美，且粘均分子量最高可以到62KDa。

分析其原因，可能在于，酯交换催化剂的催化活性与其合成工艺密 切相关，通过冷凝回流温度下的充分反应，可以使得金属完全转化成金 属醇盐，而且通过充分搅拌以及陈化，可以得到具有催化性质的单活性 中心晶型，而且不会破坏晶型产生缺陷，同时可以提高催化剂的分散 性，从而较大程度地提高催化剂的活性。通过进一步的对比实验发现，若直接将单质M加入缩聚反应体系中，由于金属转换不完全，导致催化 活性较低，以其为酯化催化剂最终制备的聚酯产品的粘均分子量较低。

若采用专利公布号为CN 105461911 A的专利文献中的电解方式制备 的二元醇镁作为催化剂，由于催化剂分散性低且电解会发生很多副反 应，体系中存在多活性中心，催化剂存在多种晶型且存在很多缺陷导致 催化剂活性低，以其为酯化催化剂最终制备的聚酯产品的粘均分子量也 较低，这也是该技术方案中之所以需要加入其它高活性催化剂进行复合 使用的根本原因。

本发明中，酯交换催化剂的催化活性与其合成工艺密切相关，通过 冷凝回流温度下的充分反应，可以使得金属完全转化成金属醇盐，而且 通过充分搅拌以及陈化，可以得到具有催化性质的单活性中心晶型，而 且不会破坏晶型产生缺陷，同时可以提高催化剂的分散性，从而较大程 度地提高催化剂的活性。将所述酯交换催化剂用于聚酯的制备工艺，该 酯交换催化剂的活性将是决定聚酯分子量的关键步骤。

通过实验对比发现，相较于直接将单质M加入缩聚反应体系中，或 者是采用专利公布号为CN 105461911 A的专利文献中的电解方式制备的 二元醇镁作为催化剂，由于催化剂分散性低且电解会发生很多副反应， 体系中存在多活性中心，催化剂存在多种晶型且存在很多缺陷导致催化 剂活性低，导致最终制备的聚酯产品分子量均较低，这也是该技术方案 中之所以需要加入其它高活性催化剂进行复合使用的根本原因。所述预 聚反应中：

所述二元羧酸的结构通式为HOOC(CH₂)_xCOOH，x选自0或2～8； 具体可选自草酸，丁二酸，戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二 酸、癸二酸中的至少一种。

所述二元酯的结构通式为CH₃(CH₂)_yOOC(CH₂)_zCOO(CH₂)_yCH₃，y选 自0或1，z选自0～8；具体可选自草酸二甲酯、丙二酸二甲酯、丁二酸 二甲酯、戊二酸二甲酯、己二酸二甲酯、庚二酸二甲酯、辛二酸二甲 酯、壬二酸二甲酯、癸二酸二甲酯、草酸二乙酯、丙二酸二乙酯、琥珀 酸二乙酯、戊二酸二乙酯、己二酸二乙酯、庚二酸二乙酯、辛二酸二乙 酯、壬二酸二乙酯、癸二酸二乙酯的至少一种。

所述二元醇B的结构通式为HO(CH₂)_nOH，n选自2～10；具体可选 自丙二醇、丁二醇，戊二醇、己二醇、庚二醇、辛二醇、壬二醇、癸二 醇中的至少一种。

所述“过量”是指摩尔比过量，即二元羧酸或二元酯与二元醇B的 摩尔比小于1。通过二元醇B的过量，可以不断进行酯交换反应，从而 得到高分子量的聚酯，优选地，所述二元羧酸与二元酯中的任一与二元 醇B的摩尔比为1：1.1～5。

由于预聚反应中二元醇B的损失，可选择性地在酯交换反应中再补 入二元醇B，保证反应体系中醇过量，确保酯交换反应一直进行，以预 聚反应中加入二元醇B的质量为基准，一般补加其质量的0.5％～10％。

优选地，所述预聚反应的温度为80～230℃；所述预聚反应在惰性气 氛保护下进行，反应至不再有小分子副产物产生，进入下一步酯交换反 应。

如果以二元羧酸与二元醇为原料进行预聚反应，产生的小分子副产 物即为水。

如果以二元酯与二元醇为原料进行预聚反应，再进一步以草酸二甲 酯为例，则产生的小分子副产物即为甲醇。

所述酯交换反应中：

酯交换催化剂具体可选自丙二醇镁、丁二醇镁、戊二醇镁、己二醇 镁、庚二醇镁、辛二醇镁、壬二醇镁、癸二醇镁、乙二醇钙、丙二醇 钙、丁二醇钙、戊二醇钙、己二醇钙、庚二醇钙、辛二醇钙、壬二醇 钙、癸二醇钙、乙二醇锶、丙二醇锶、丁二醇锶、戊二醇锶、己二醇锶、庚二醇锶、辛二醇锶、壬二醇锶、癸二醇锶中的中的至少一种。

优选地，所述二元醇A为所述二元醇B。即用于制备所述酯交换催 化剂的二元醇A与用于制备所述聚酯的二元醇B选自同一品种。以保证 无多余的阴离子引入，无需进一步除杂。

进一步优选：

所述原料选自二元羧酸与二元醇时，优选地酯化催化剂选自二元醇 钙。经试验发现，采用含钙的二元醇化合物作为催化剂，制备的聚酯产 物具有更高的粘均分子量。

所述原料选自二元酯与二元醇时，优选地酯化催化剂选自二元醇 镁。经试验发现，采用含镁的二元醇化合物作为催化剂，制备的聚酯产 物具有更高的粘均分子量。

优选地，以原料的总质量计，所述酯交换催化剂的用量为 0.001～5wt％。此处的“原料的总质量”即为二元羧酸与二元醇A的总质 量，或者为二元酯与二元醇A的总质量。

优选地，所述酯交换反应在减压条件下进行，真空度为0.1～80Pa。

所述酯交换反应的温度为120～260℃，时间为6～24小时。

本发明还公开了根据上述方法合成的具有生物活性的高分子量可降 解聚酯，该聚酯具有高分子量，粘均分子量最高可达62KDa；且具有生 物活性以及可降解性。

与现有技术相比，本发明具有以下突出优势：

(1)本发明公开了一种酯交换催化剂的合成方法，制备得到的酯交 换催化剂为二元醇镁、二元醇钙、二元醇锶中的至少一种，其具有优异 的催化活性；钙、镁、锶都是生物体内重要的金属元素，具有无毒、可 吸收的特点，而且具有生物活性，对人体的骨骼成骨细胞的增殖具有促 进作用，且催化剂无需去除，成本低、可大量使用。

(2)本发明首次单独以二元醇镁、二元醇钙、二元醇锶中的至少一 种作为酯交换催化剂，用于制备聚酯产品；制备工艺简单，可直接获得 可降解聚酯，生产效率高，成本低，生产过程产生的二元醇可回收，原 料利用率高，符合绿色化学理；制备的聚酯产品，具有高分子量，可降 解性，无生物毒性、安全性强等特性，具有良好的市场空间和价值，可 应用于生物医用领域。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下 实施例。其目的仅在于更好地理解本发明而非限制本发明保护的范围。

实施例1

(1)向配备有机械搅拌器、温度计、氮气导入管、冷凝器等的250 mL三口烧瓶中加入10克分析纯的1,4-丁二醇，加入0.35克镁粉，通入 氩气，加热至120℃，100r.p.m搅拌下反应6小时，降温搅拌陈化1小 时，得到2.5克具有催化活性的丁二醇镁。

(2)另取一配备有机械搅拌器、温度计、氮气导入管、冷凝器等的 250mL三口烧瓶，加入16.3克丁二酸二甲酯(112毫摩尔)，15克1,4- 丁二醇(166毫摩尔)，通入氩气，逐步加热至180℃，100r.p.m搅拌 下反应，产生的甲醇通过冷凝去除，充分反应至无甲醇产生时即停止。

(3)之后降温，加入0.35克丁二醇镁作为酯交换催化剂。再逐渐升 温至230℃，同时连接油泵抽真空，压力为30Pa，100r.p.m搅拌下进行 缩聚反应12小时，得到聚酯产物。

经黏度法测试，本实施例制备的聚酯产物为特性粘数为0.91dL/g (氯仿作为溶剂)，粘均分子量为52kDa的非光学活性的可完全生物降 解的聚丁二酸丁二醇酯。

经GB/T1040-1992的拉伸试验测试，本实施例制备的聚丁二酸丁二 醇酯的拉伸模量为200MPa，拉伸强度为32MPa。

经GB/T19466.1-2004的DSC热学分析测试，该聚丁二酸丁二醇酯的 热分解温度为280℃。

对比例1

(1)向配备有机械搅拌器、温度计、氮气导入管、冷凝器等的250 mL三口烧瓶中加入15克分析纯的1,4-丁二醇，16.3克丁二酸二甲酯， 0.35克镁粉，通入氩气，逐步升温至180℃，100r.p.m搅拌反应12小 时。

(2)逐渐升温至230℃，同时连接油泵抽真空，压力为40Pa，100 r.p.m搅拌下进行缩聚反应12小时。

经粘度法测试，本对比例制备得到的聚酯产物为特性粘数为 0.13dL/g(氯仿作为溶剂)，分子量为2.7kDa的聚丁二酸丁二醇酯。

对比例2

(1)根据CN 105461911中方法制备催化剂：在单室电解槽内加入 1,4-丁二醇，支持电解质为氯化镁，金属镁块为阳极，石墨为阴极；通 直流电，起始电压10V，阴极电流密度为200mA，60摄氏度时电解12 小时，电解结束后取出电极，得白色悬浊液；减压过滤，白色固体用 1,4-丁二醇洗涤，干燥后得到0.35克白色固体；

(2)向配备有机械搅拌器、温度计、氮气导入管、冷凝器等的250 mL三口烧瓶中加入16.3克丁二酸二甲酯(112毫摩尔)，15克1,4-丁二 醇(166毫摩尔)，通入氩气，逐步加热至180℃，100r.p.m搅拌下反 应，产生的甲醇通过冷凝去除，充分反应至无甲醇产生时即停止。

(3)之后降温，加入0.35克丁二醇镁作为酯交换催化剂。逐渐升温 至230℃，同时连接油泵抽真空，压力为40Pa，100r.p.m搅拌下进行缩 聚反应12小时，得到聚酯产物。

经粘度法测试，本对比例制备得到的聚酯产物特性黏数为0.20 dL/g(氯仿作为溶剂)，分子量为5kDa低分子量聚丁二酸丁二酯。

实施例2～5

合成工艺同实施例1，区别仅在于将合成聚酯过程中的丁二酸二甲酯 分别替换为戊二酸二甲酯、己二酸二甲酯、庚二酸二甲酯、辛二酸二甲 酯。所得聚酯产物的粘均分子量分别为47kDa、40kDa、29kDa、22 kDa。

实施例6～9

合成工艺同实施例1，区别仅在于将合成聚酯过程中的丁二醇分别替 换为戊二醇、己二醇、庚二醇、辛二醇。酯交换催化剂换成相应的二元 醇镁，所得聚酯产物的粘均分子量分别为35kDa、32kDa、30kDa、23 kDa。

实施例10～13

合成工艺同实施例1，区别仅在于将合成聚酯过程中的酯交换催化剂 的用量分别替换为原料总重量的0.05wt％、1wt％和2wt％。所得聚酯产 物的粘均分子量分别为37kDa，40kDa，35kDa。

实施例14

(1)向配备有机械搅拌器、温度计、氮气导入管、冷凝器等的250 mL三口烧瓶中加入10克分析纯的1,4-丁二醇，加入0.35克钙，通入氩 气，加热至140℃，100r.p.m搅拌下反应4小时，降温搅拌陈化1小 时，得到1.8克具有催化活性的丁二醇钙。

(2)另取一配备有机械搅拌器、温度计、氮气导入管、冷凝器等的 250mL三口烧瓶，加入16.3克丁二酸二甲酯(112毫摩尔)，15克1,4- 丁二醇(166毫摩尔)，通入氩气，逐步加热至180℃，100r.p.m搅拌 下反应，产生的甲醇通过冷凝去除，充分反应至无甲醇产生时即停止。

(3)之后降温，加入0.35克丁二醇钙作为酯交换催化剂。然后逐步 升温至230℃，同时连接油泵抽真空，压力为25Pa，100r.p.m搅拌下进 行缩聚反应12小时，得到特性粘数为0.72dL/g(氯仿作为溶剂)，分子量 为35kDa的非光学活性的可完全生物降解的聚丁二酸丁二醇酯。

实施例15

(1)向配备有机械搅拌器、温度计、氮气导入管、冷凝器等的250 mL三口烧瓶中加入10克分析纯的1,4-丁二醇原料，加入0.35克锶，通 入氩气，加热至100℃，100r.p.m搅拌下反应5小时，降温搅拌陈化1 小时，得到1克具有催化活性的丁二醇锶。

(2)另取一配备有机械搅拌器、温度计、氮气导入管、冷凝器等的 250mL三口烧瓶，加入16.3克丁二酸二甲酯(112毫摩尔)，12.3克 1,4-丁二醇(137毫摩尔)，通入氩气，逐渐加热至180℃，100r.p.m搅 拌下反应，产生的甲醇通过冷凝去除，充分反应至无甲醇产生时即停 止。

(3)之后降温，加入0.35克丁二醇锶作为酯交换催化剂。升温至 230℃，同时连接油泵抽真空，压力为32Pa，100r.p.m搅拌下进行缩聚 反应12小时，得到特性粘数为0.68dL/g(氯仿作为溶剂)，分子量为31 kDa的非光学活性的可完全生物降解的聚丁二酸丁二醇酯。

实施例16

(1)丁二醇镁的制备工艺同实施例1中步骤(1)。

(2)向配备有机械搅拌器、温度计、氮气导入管、冷凝器等的250 mL三口烧瓶中加入15克丁二酸(127毫摩尔)，15克1,4-丁二醇(166 毫摩尔)，通入氩气，逐步加热至150℃，100r.p.m搅拌下反应，产生 的水通过分水器去除，充分反应至无水产生时即停止。

(3)将上述反应物逐渐升温至230摄氏度，同时连接油泵抽真空， 压力为23Pa，100r.p.m搅拌下进行缩聚反应12小时，得到特性粘数为 0.86dL/g(氯仿作为溶剂)，分子量为48kDa的非光学活性的可完全生物 降解的聚丁二酸丁二醇酯。

实施例17～20

合成工艺同实施例16，区别仅在于将合成聚酯过程中的丁二酸替换 为戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸。所得聚酯产物的粘均分子量分别 为58kDa、43kDa、36kDa、31kDa。

实施例21

(1)丁二醇钙的制备工艺同实施例14中步骤(1)。

(2)向配备有机械搅拌器、温度计、氮气导入管、冷凝器等的250 mL三口烧瓶中加入15克丁二酸(127毫摩尔)，15克丁二醇(166毫摩 尔)，通入氩气，逐渐加热至160℃，100r.p.m搅拌下反应，产生的水 通过分水器去除，充分反应至无水产生时即停止。

(3)在上述反应体系中加入0.35克丁二醇钙，并逐步升温至 230℃，同时连接油泵抽真空，压力为22Pa，100r.p.m搅拌下进行缩聚 反应12小时，得到特性粘数为1.04dL/g(氯仿作为溶剂)，分子量为62 kDa的非光学活性的可完全生物降解的聚丁二酸丁二醇酯。

Claims (6)

1.一种具有生物活性的可降解聚酯的合成方法，其特征在于，具体包括：

预聚反应：将二元羧酸与二元酯中的任一与过量的二元醇B进行预聚反应，制备得到预聚物；所述预聚反应的温度为80~230 ℃；

酯交换反应：所述预聚物在酯交换催化剂存在下进行酯交换反应，得到所述具有生物活性的可降解聚酯；所述酯交换反应的温度为120~260 ℃，时间为6~24小时；

所述酯交换催化剂的合成方法包括：

将单质M与二元醇A混合，加热至二元醇A沸点温度以上，冷凝回流条件下进行反应，再经搅拌陈化得到所述酯交换催化剂；

所述单质M选自金属镁、钙、锶中的至少一种；

所述二元醇A的结构通式为HO(CH₂)_mOH，m选自2~10；

所述单质M与二元醇A的质量比为0.001~0.5：1；

所述二元醇A为所述二元醇B。

2.根据权利要求1所述的具有生物活性的可降解聚酯的合成方法，其特征在于，所述预聚反应中：

所述二元羧酸的结构通式为HOOC(CH₂)_xCOOH，x选自0或2~8；

所述二元酯的结构通式为CH₃(CH₂)_yOOC(CH₂)_zCOO(CH₂)_yCH₃，y选自0或1，z选自0~8；

所述二元醇B的结构通式为HO(CH₂)_nOH，n选自2~10；

所述二元羧酸与二元酯中的任一与二元醇的摩尔比为1：1.1~5。

3.根据权利要求1所述的具有生物活性的可降解聚酯的合成方法，其特征在于，所述预聚反应在惰性气氛保护下进行，反应至不再有小分子副产物产生，进入下一步酯交换反应。

4.根据权利要求1所述的具有生物活性的可降解聚酯的合成方法，其特征在于，以原料的总质量计，所述酯交换催化剂的用量为0.001~10 wt%。

5.根据权利要求1所述的具有生物活性的可降解聚酯的合成方法，其特征在于，所述酯交换反应在减压条件下进行，真空度为0.1~80 Pa。

6.一种根据权利要求1~5任一所述的方法合成的具有生物活性的可降解聚酯。