CN109734824A - 一种n-琥珀酰基壳聚糖c-6选择性氧化衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种N‑琥珀酰基壳聚糖C‑6选择性氧化衍生物，属于天然高分子改性领域。本发明提供的N‑琥珀酰基壳聚糖C‑6选择性氧化衍生物保湿性较好，与高分子量的透明质酸的保湿效果相当。本发明提供了一种N‑琥珀酰基壳聚糖C‑6选择性氧化衍生物的制备方法，本发明首次采用TEMPO/NaClO/NaBr体系在水溶液中均相选择性氧化壳聚糖制备N‑琥珀酰基壳聚糖C‑6选择性氧化衍生物，首先对壳聚糖进行N‑酰化改性，在保护C‑2位氨基的同时，显著改善了壳聚糖的水溶性，使其能在水溶液中进行均相TEMPO氧化反应，从而改善了非均相氧化反应中存在的反应速率慢以及反应产率低的问题。
Description
技术领域
本发明涉及天然高分子改性领域，尤其涉及一种N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
透明质酸(hyaluronic acid，HA)又名玻璃酸、玻尿酸，是由美国哥伦比亚大学眼科教授Meyer等于1934年首先从牛眼玻璃体中分离得到的一种直链酸性粘多糖(Meyer K,Palmer J W.The polysaccharide of the vitreous humor.J.Journal ofBiologicalChemistry,1934,107(3):629-634)，其分子结构是由β-D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡萄糖胺通过β-1,4和β-1,3糖苷键反复交替连接而成。HA广泛存在于动物的各种组织间质内，其中以人脐带、鸡冠、关节滑液和玻璃体含量较高。目前HA是化妆品所用保湿剂中性能最佳的，含有HA的化妆品是国际上公认的“第四代化妆品”。
由于透明质酸制备方法存在一定的局限性，使得透明质酸远远不能满足市场的需求，进而导致了透明质酸高昂的价格。因此，寻求透明质酸的廉价替代品具有十分重要的意义。
发明内容
为了解决本申请上述技术问题，本发明提供了一种N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物及其制备方法和应用，本发明提供的N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物保湿效果较好，与高分子量透明质酸的保湿效果相当。
本发明提供了一种N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物，具有式I所示结构：
本发明还提供了上述技术方案所述N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将壳聚糖粉和琥珀酸酐在有机溶剂中混合后，进行酰化反应，得到N-琥珀酰基壳聚糖；
(2)将所述步骤(1)得到的N-琥珀酰基壳聚糖、次氯酸钠、溴化钠和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物在水中混合后，进行选择性氧化反应，得到N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物。
优选的，所述步骤(1)中酰化反应的温度为50～70℃，时间为2～4h。
优选的，所述步骤(1)中酰化反应完成后，调节酰化反应产物的pH值至4～6，然后过滤，收集固体；将所述固体溶于水后，调节固体水溶液的pH值至10～12，然后进行沉析处理，收集固体，得到N-琥珀酰基壳聚糖。
优选的，所述沉析处理采用的试剂为丙酮，所述丙酮与固体水溶液的体积比为3～5:1。
优选的，所述步骤(2)中N-琥珀酰基壳聚糖与次氯酸钠溶液的质量比为1:3～8；所述N-琥珀酰基壳聚糖与溴化钠和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的质量比为1:0.15～0.17:0.001～0.015。
优选的，所述次氯酸钠溶液的有效氯含量为4％～6％。
优选的，所述步骤(2)中选择性氧化反应的温度为0～5℃，时间为5～120min。
优选的，所述步骤(2)中选择性氧化反应的pH值为10～11。
本发明还提供了上述技术方案所述N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物或者上述技术方案所述方法制备得到的N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物作为类透明质酸壳聚糖在化妆品、医药或食品领域中的应用。
本发明提供了一种N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物，本发明提供的N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物保湿性较好，与高分子量的透明质酸的保湿效果相当。
另外，现有技术中以TEMPO/NaClO/NaBr体系选择性氧化壳聚糖C-6伯醇的过程中，氧化过程多为非均相氧化，存在着反应速率慢的问题。本发明提供的N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物的制备方法，首次采用TEMPO/NaClO/NaBr体系在水溶液中均相选择性氧化壳聚糖制备N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物，首先对壳聚糖进行N-酰化改性，在保护C-2位氨基的同时，显著改善了壳聚糖的水溶性，使其能在水溶液中进行均相TEMPO氧化反应，从而改善了非均相氧化反应中存在的反应速率慢以及反应产率低的问题。本发明提供的均相氧化反应方法具有反应速率快，且反应产率高的优点。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的N-琥珀酰基壳聚糖结构图；
图2为本发明实施例1制备得到的N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物的结构图；
图3为本发明实施例1制备得到的N-琥珀酰基壳聚糖的13C NMR谱图；
图4为本发明实施例1制备得到的N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物的13CNMR谱图；
图5为壳聚糖、N-琥珀酰基壳聚糖、实施例1制备得到的N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物和透明质酸的DSC曲线。
具体实施方式
一种N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物，具有式I所示结构：
其中n、m和x由N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物制备过程中的脱酰化程度以及N-琥珀酰化程度决定，在本发明中，所述脱酰化程度优选＞60％，所述酰化程度优选为1％～100％。
本发明提供了上述技术方案所述N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将壳聚糖粉和琥珀酸酐在有机溶剂中混合后，进行酰化反应，得到N-琥珀酰基壳聚糖；
(2)将所述步骤(1)得到的N-琥珀酰基壳聚糖、次氯酸钠、溴化钠和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物在水中混合后，进行选择性氧化反应，得到N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物。
本发明将壳聚糖粉和琥珀酸酐在有机溶剂中混合后，进行酰化反应，得到N-琥珀酰基壳聚糖。本发明对壳聚糖粉和琥珀酸酐的用量比例没有特别要求，随着反应物琥珀酸酐与壳聚糖的配比逐渐提高，制备得到的N-琥珀酰基壳聚糖酰化度逐渐增大，最终可达完全取代。在本发明中，所述有机溶剂优选包括二甲亚砜、二氧六环或丙酮。在本发明中，所述壳聚糖粉的粒径优选＜100目；所述壳聚糖粉与有机溶剂的用量比优选为0.04～0.06g/mL。
在本发明中，所述酰化反应的温度优选为50～70℃，进一步优选为60℃，时间优选为2～4h。
酰化反应完成后，本发明优选调节酰化反应产物的pH值至4～6，进一步优选为5，然后过滤，收集固体；将所述固体溶于水后，调节固体水溶液的pH值至10～12，然后进行沉析处理，收集固体，得到N-琥珀酰基壳聚糖。在本发明中，所述沉析处理采用的试剂优选为丙酮，所述丙酮与固体水溶液的体积比优选为3～5:1。本发明先将酰化反应产物的pH值调节至4～6，调节pH值至4～6采用的调节剂优选为氢氧化钠水溶液，所述氢氧化钠水溶液的浓度优选为0.05mol/L。本发明先将酰化反应产物的pH值调节至4～6能够使酰化反应产物中未反应的小分子酸酐副产物发生水解，便于与生成的N-琥珀酰基壳聚糖分离。本发明再将固体水溶液的pH值调节至10～12，调节pH值至10～12采用的调节剂优选为氢氧化钠水溶液，所述氢氧化钠水溶液的浓度优选为0.05mol/L。本发明将固体水溶液的pH值调节至10～12，有利于使N-琥珀酰基壳聚糖形成钠盐，便于在后续的沉析过程中，从溶液中析出，提高沉淀效果。
本发明由壳聚糖制备N-琥珀酰基壳聚糖的反应式如式II所示，以反应条件为4h，60℃为例：
得到N-琥珀酰基壳聚糖后，本发明将N-琥珀酰基壳聚糖、次氯酸钠、溴化钠和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(简写为TEMPO)在水中混合后，进行选择性氧化反应，得到N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物。在本发明中，所述N-琥珀酰基壳聚糖与次氯酸钠溶液的质量比优选为1:3～8，所述次氯酸钠溶液的有效氯质量含量优选为4％～6％，进一步优选为5％；所述N-琥珀酰基壳聚糖与溴化钠和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的质量比优选为1:0.15～0.17:0.001～0.015，进一步优选为1:0.16:0.003～0.012。本发明对N-琥珀酰基壳聚糖、次氯酸钠、溴化钠和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物在水中的混合方式没有特别要求，采用本领域技术人员所熟知的方式即可。
在本发明中，所述选择性氧化反应的温度优选为0～5℃，进一步优选为2～4℃；时间优选为5～120min；所述选择性氧化反应的pH值优选为10～11。
本发明由N-琥珀酰基壳聚糖制备N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物的反应式如式III所示，以反应条件为0～5℃为例：
本发明还提供了上述技术方案所述N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物或者上述技术方案所述方法制备得到的N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物作为类透明质酸壳聚糖在化妆品、医药或食品领域中的应用。本发明对具体的应用方式没有特别要求，采用本领域技术人员所熟知的方式即可。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
将壳聚糖原料经多功能粉碎机粉碎数次后，经过100目筛网过筛，收集粒度≤100目的壳聚糖粉末。称取5g上述100目的壳聚糖粉末，悬浮于100mL的二甲亚砜中，再加入5g琥珀酸酐，升温至60℃，以500rmp转速机械搅拌反应4小时。反应结束后用0.05g/mLNaOH溶液将反应混合物pH调至5，过滤，收集滤渣并溶解于400mL去离子水中，以0.05g/mLNaOH调节该溶液pH值至10.5，得到淡黄色溶液。随后，经3倍体积丙酮沉淀，所得沉淀物以浓度为75％(v/v)的乙醇、浓度为70％(v/v)的丙酮交替洗涤四次，再以纯丙酮洗涤一次后，60℃真空干燥48h即得到浅黄色N-琥珀酰基壳聚糖产品。
称取2g所制备的N-琥珀酰基壳聚糖，加入100mL去离子水，机械搅拌使其完全溶解，并在恒温槽中维持反应温度为0℃。随后，加入0.32gNaBr和11.013g有效氯含量为5％的NaClO溶液。用4mol/L盐酸溶液调节体系pH至10.8，然后加入0.012g 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，反应即开始。使用酸度计及0.5mol/LNaOH溶液维持反应体系的pH值在10.8，并记录NaOH溶液的消耗量随时间的变化。反应4min后加入无水乙醇(2.5mL/g底物)淬灭反应，再加入稀盐酸中和。反应混合液分离纯化后，冻干即得白色N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物产品，氧化度为50％。
实施例2
将壳聚糖原料经多功能粉碎机粉碎数次后，经过100目筛网过筛，收集粒度≤100目的壳聚糖粉末。称取5g上述100目的壳聚糖粉末，悬浮于100mL的二甲亚砜中，再加入1.145g琥珀酸酐，升温至60℃，以500rmp转速机械搅拌反应4小时。反应结束后用0.05g/mLNaOH将反应混合物pH调至5，过滤，收集滤渣并溶解于400mL去离子水中，以0.05g/mLNaOH调节该溶液pH值至11，得到淡黄色溶液。随后，经5倍体积丙酮沉淀，所得沉淀物以质量浓度为75％的乙醇、质量浓度为70％的丙酮交替洗涤四次，再以纯丙酮洗涤一次后，60℃真空干燥48h即得到浅黄色N-琥珀酰基壳聚糖产品。
称取2g所制备的N-琥珀酰基壳聚糖，加入100mL去离子水，机械搅拌使其完全溶解，并在恒温槽中维持反应温度为0～5℃。随后，加入0.32g NaBr和7.434g有效氯含量为5％的NaClO溶液。用4mol/L盐酸溶液调节体系pH至10.8，然后加入0.014g 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，反应即开始。使用酸度计及0.5mol/LNaOH溶液维持反应体系的pH值在10.8，并记录NaOH溶液的消耗量随时间的变化。反应19min后加入无水乙醇(2.5mL/g底物)淬灭反应，再加入稀盐酸中和。反应混合液分离纯化后，冻干即得白色N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物产品，氧化度为40％。
实施例3
将壳聚糖原料经多功能粉碎机粉碎数次后，经过100目筛网过筛，收集粒度≤100目的壳聚糖粉末。称取5g上述100目的壳聚糖粉末，悬浮于100mL的二甲亚砜中，再加入2.29g琥珀酸酐，升温至60℃，以500rmp转速机械搅拌反应4小时。反应结束后用0.05g/mLNaOH将反应混合物pH调至5，过滤，收集滤渣并溶解于400mL去离子水中，以0.05g/mLNaOH调节该溶液pH值至11，得到淡黄色溶液。随后，经4倍体积丙酮沉淀，所得沉淀物以质量浓度为75％的乙醇、质量浓度为70％的丙酮交替洗涤四次，再以纯丙酮洗涤一次后，60℃真空干燥48h即得到浅黄色N-琥珀酰基壳聚糖产品。
称取2g所制备的N-琥珀酰基壳聚糖，加入100mL去离子水，机械搅拌使其完全溶解，并在恒温槽中维持反应温度为0～5℃。随后，加入0.32g NaBr和13.766g有效氯含量为5％的NaClO溶液。用4mol/L盐酸溶液调节体系pH至10.8，然后加入0.023g 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，反应即开始。使用酸度计及0.5mol/L NaOH溶液维持反应体系的pH值在10.8，并记录NaOH溶液的消耗量随时间的变化。反应8min后加入无水乙醇(2.5mL/g底物)淬灭反应，再加入稀盐酸中和。反应混合液分离纯化后，冻干即得白色N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物产品，氧化度为40％。
实施例4
将壳聚糖原料经多功能粉碎机粉碎数次后，经过100目筛网过筛，收集粒度≤100目的壳聚糖粉末。称取5g上述100目的壳聚糖粉末，悬浮于100mL的二甲亚砜中，再加入5g琥珀酸酐，升温至60℃，以500rmp转速机械搅拌反应4小时。反应结束后用0.05g/mLNaOH将反应混合物pH调至5，过滤，收集滤渣并溶解于400mL去离子水中，以0.05g/mLNaOH调节该溶液pH值至11，得到淡黄色溶液。随后，经4倍体积丙酮沉淀，所得沉淀物以质量浓度为75％的乙醇、质量浓度为70％的丙酮交替洗涤四次，再以纯丙酮洗涤一次后，60℃真空干燥48h即得到浅黄色N-琥珀酰基壳聚糖产品。
称取5g所制备的N-琥珀酰基壳聚糖，加入100mL去离子水，机械搅拌使其完全溶解，并在恒温槽中维持反应温度为0～5℃。随后，加入0.78g NaBr和16.52g有效氯含量为5％的NaClO溶液。用4mol/L盐酸溶液调节体系pH至10.8，然后加入0.015g 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，反应即开始。使用酸度计及0.5mol/L NaOH溶液维持反应体系的pH值在10.8，并记录NaOH溶液的消耗量随时间的变化。反应11min后加入无水乙醇(2.5mL/g底物)淬灭反应，再加入稀盐酸中和。反应混合液分离纯化后，冻干即得白色N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物产品，氧化度为70％。
结构表征
实施例1制备得到的N-琥珀酰基壳聚糖的结构式如图1所示；部分氧化(氧化度DO＝0.5)的N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物的结构式如图2所示。
采用德国Bruker公司VARIAN III 600MHz型核磁共振波谱仪(NMR)，以TMS为内标，对由实施例1制得的N-琥珀酰基壳聚糖进行核磁共振碳谱(13C NMR)测试，结果如图3所示。由图3可知，本发明制备得到了N-琥珀酰基壳聚糖。
对部分氧化(氧化度DO＝0.5)的N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物进行核磁共振碳谱(13CNMR)测试，结果如图4所示。由图4可知，174.17ppm处出现新的吸收峰，对应于-C6OONa结构，这说明N-琥珀酰基壳聚糖中的C6-OH已被成功氧化。
在壳聚糖的直接非均相氧化反应中，碳谱结果显示，反应后剩余的滤渣部分仍有发生一定程度的氧化，只是由于氧化度不够高，所以始终没有溶解。所以在非均相氧化反应中，通过NaOH溶液的消耗量计算得出的氧化度是不准确的，仅能代表反应的一个平均氧化度。但我们在均相反应中通过NaOH的消耗量可以准确计算出产物的氧化度，因此在达到预期的NaOH消耗量之后淬灭反应，即可得到具有确定氧化度的N-琥珀酰壳聚糖C-6选择性氧化衍生物样品，有效保证了反应的可控性。
本发明在均相反应中通过NaOH的消耗量可以准确计算出产物的氧化度，因此我们通过控制NaOH消耗量来控制产物氧化度(在达到预期的NaOH消耗量之后淬灭反应)，即可得到具有确定氧化度的氧化衍生物样品。
性能测试
将壳聚糖、N-琥珀酰基壳聚糖、实施例1制备得到的N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物和透明质酸(分子量为130～140万)4个样品置于下层盛满去离子水并以真空脂密封的保干器中充分吸湿3～5天后，采用差示扫描量热仪(DSC)进行测试，壳聚糖、N-琥珀酰基壳聚糖、N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物和透明质酸依次标记为CS、NSCS、O-NSCS和HA。
差示扫描量热仪(DSC)的测试方法为：准确称取5～10mg待测样品，均匀填装于铝质坩埚中，然后加盖压合。将装有样品的铝坩埚用专用夹子放入DSC炉体内的样品座上，使其处于中心位置，另取一空坩埚作为参比物。采用氮气作为保护气和吹扫气，调节流速分别为60mL/min、20mL/min。控制升温速率为5k/min，升温范围为25～100℃。
DSC测试结果如图5所示，由图5可知，上述4个样品的失水温度依次为61.9℃、68.5℃、81.0℃和79.4℃，可见本发明制备得到的N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物(O-NSCS)的保湿性能与高分子量(130～140万)的透明质酸相近。
对本发明中以N-琥珀酰基壳聚糖制备N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物的反应产率、反应速率与现有技术中以壳聚糖制备壳聚糖C-6选择性氧化衍生物的反应产率、反应速率进行分析，分析方法为：按照表1中的投料比进行投料，具体反应条件为0～5℃、N-琥珀酰壳聚糖均相反应0.25h、pH为10.8。反应结果如表1所示：
表1以壳聚糖为原料和以N-琥珀酰基壳聚糖为原料进行氧化反应
由表1测试结果可知，本发明中N-琥珀酰基壳聚糖在NaClO/NaBr氧化体系中进行的是均相反应，反应时间远远低于以壳聚糖为原料进行的非均相氧化反应，而且本发明以N-琥珀酰基壳聚糖为原料在NaClO/NaBr氧化体系中进行的均相反应反应产率较高，可达85％。
综上，本发明制备得到的N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物吸湿性和保湿性较好，本发明制备的N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物吸湿和保湿性能与高分子量(130～140万)的透明质酸相近；而且本发明先将壳聚糖酰化，使得酰化后的壳聚糖能够充分溶于水中，进行均相氧化反应，有效提高了反应产率，且降低了反应时间。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物，具有式I所示结构：
2.权利要求1所述N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将壳聚糖粉和琥珀酸酐在有机溶剂中混合后，进行酰化反应，得到N-琥珀酰基壳聚糖；
(2)将所述步骤(1)得到的N-琥珀酰基壳聚糖、次氯酸钠、溴化钠和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物在水中混合后，进行选择性氧化反应，得到N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中酰化反应的温度为50～70℃，时间为2～4h。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中酰化反应完成后，调节酰化反应产物的pH值至4～6，然后过滤，收集固体；将所述固体溶于水后，调节固体水溶液的pH值至10～12，然后进行沉析处理，收集固体，得到N-琥珀酰基壳聚糖。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述沉析处理采用的试剂为丙酮，所述丙酮与固体水溶液的体积比为3～5:1。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中N-琥珀酰基壳聚糖与次氯酸钠溶液的质量比为1:3～8；所述N-琥珀酰基壳聚糖与溴化钠和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的质量比为1:0.15～0.17:0.001～0.015。
7.根据权利要求2或6所述的制备方法，其特征在于，所述次氯酸钠溶液的有效氯的质量含量为4％～6％。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中选择性氧化反应的温度为0～5℃，时间为5～120min。
9.权利要求2、6或8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中选择性氧化反应的pH值为10～11。
10.权利要求1所述N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物或者权利要求2～9任一项所述方法制备得到的N-琥珀酰基壳聚糖C-6选择性氧化衍生物作为类透明质酸壳聚糖在化妆品、医药或食品领域中的应用。
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