CN109730980A

CN109730980A - 一种含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂及其制备方法

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Publication number: CN109730980A
Application number: CN201910165425.0A
Authority: CN
Inventors: 田芳; 安妮.齐默尔曼; 韩云凤
Original assignee: Shenzhen Xinyang Weikang Technology Co Ltd
Current assignee: Shenzhen Xinyang Weikang Technology Co Ltd
Priority date: 2019-03-05
Filing date: 2019-03-05
Publication date: 2019-05-10
Anticipated expiration: 2039-03-05
Also published as: CN109730980B

Abstract

本发明公开了一种含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂及其制备方法。它包括载药层，所述的载药层按质量份数计，含有柚皮素1‑50份，冰片0‑5份，甘草次酸占0‑3份和成膜剂50‑95份。本发明制备的含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂属于无定型态，在溶出上解决的柚皮素难溶于水的缺陷，根据需要可得到不同溶出速率的膜剂。维生素的添加增强对口腔溃疡的治疗作用。此双层膜剂上层为载药层，在口腔中贴于口腔内壁或患处，可持续向患处溶出并作用。工艺上解决了两种不相容的溶液体系同时一步电纺成膜，得到多组分膜剂。疗效上通过聚合物的选择使一种成分在5分钟内快速溶出释放缓解症状，另一种成分则相对缓慢释放达到持续治疗的效果。

Description

一种含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂及其制备方法

技术领域：

本发明属于医药领域，具体涉及一种含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂及其制备方法。

背景技术：

口腔溃疡是一种常见的溃疡性口腔病症，多发于舌部，唇部和颊部黏膜等部位，发病时会有比较明显且剧烈的疼痛，严重时甚至影响进食与说话。口腔溃疡的形成原因众多，某种维生素缺乏如B族维生素的缺乏也容易导致口腔溃疡，尤其是维生素B2与口腔黏膜修复有着重要的关系。缺乏维生素B2时，可能导致口腔中炎症的产生。此外，食物过敏，饮食不规律以及病毒感染都会引起口腔溃疡。口腔溃疡的治疗重在抗菌，消炎，止痛，促进愈合。

柚皮素(Naringenin)，化学式：C15H12O5，分子量：272.25，结构如式I如下：

柚皮素，是一种味苦，无色的多羟基黄酮类化合物，其化学名为4',5,7-三羟基黄酮。主要分布在很多草本植物及水果中，如葡萄柚，酸橙，佛手柑，酸樱桃，西红柿等。

柚皮素外观为白色固体粉末，水溶性很差，几乎不溶于水，可溶于部分有机溶剂，如甲醇，乙醇，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺等。

柚皮素可作为药品，具有抗菌，抗炎，消除溃疡，抗氧化，清除自由基，促进碳水化合物代谢，调节免疫系统等生物活性作用。对于口腔溃疡，柚皮素可以起到抗菌消炎的作用。

当下已有多种方法可以提高柚皮素的水溶性，如利用聚合物为载体，与柚皮素结合形成固体分散体，提高柚皮素的溶解度。实施方法有：喷雾干燥法，冻干法以及溶剂挥发法。这些方法大大地提高了柚皮素的水溶解度，且提高了药物的生物利用度。但此方法制备得到的固体分散体为粉末中间体，需要进一步加工制成片剂，胶囊。无法直接作为成品使用。

冰片(Borneol)，化学式：C₁₀H₁₈O，分子量：154，结构如式II如下：

冰片味苦，不溶于水，可溶于有机溶剂。由于其分子量小，非常容易经黏膜及皮下组织吸收，具有清热解毒，消肿止痛的功效，将其敷于伤患处有利于口腔溃疡的治疗。

维生素B2(Riboflavin)，化学式C₁₇H₂₀N₄O₆，分子量：376.14，几乎不溶于水，可溶于氯化钠，易溶于稀的氢氧化钠溶液，结构如式III如下：

维生素B2可促进发育和细胞再生，帮助预防和消除口腔内，唇，舌及皮肤的炎症。

维生素C(Ascorbic Acid)，化学式：C₆H₈O₆，分子量：176.12，易溶于水，结构如式IV如下：

维生素C可促进胶原蛋白合成，从而增进口腔黏膜的修复。

甘草次酸，不溶于水，常见的医食两用食品，由甘草酸水解脱去糖酸链而形成，甜度为蔗糖的250倍，是天然的甜味剂。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供一种治疗和缓解口腔溃疡的含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂及其制备方法。

本发明的一种含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂，其特征在于，包括载药层，所述的载药层按质量份数计，含有柚皮素1-50份，冰片0-5份，甘草次酸占0-3份和成膜剂50-95份。

优选，所述的载药层按质量份数计，含有柚皮素1-50份，冰片0-5份，甘草次酸占0-3份、维生素0.1-10份和成膜剂50-95份。

优选，还包括有保护层，所述的载药层置于保护层上方，所述的保护层为水溶性保护层或非水溶性保护层，由成膜剂制成，所述的水溶性保护层含有成膜剂卡波姆，羟丙甲纤维素，聚乙烯醇，羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；非水溶性保护层含有成膜剂乙基纤维素，醋酸纤维素，聚己内酯，壳聚糖，尤特奇，聚氧乙烯中的一种或几种。

优选，所述的保护层还含有增塑剂、色素、遮光剂、填充剂、香精中的一种或几种的，所述的保护层的成膜剂与增塑剂的质量份数比为50-80：1-10；所述的保护层的成膜剂与色素的质量份数比为50-80：0-1；所述的保护层的成膜剂与遮光剂的质量份数比为50-80：0.5-5；所述的保护层的成膜剂与填充剂的质量份数比为50-80：1-20；所述的保护层的成膜剂与香精的质量份数比为50-80：0.1-1。

优选，所述的载药层按质量份数计，含有柚皮素10份，冰片2份，甘草次酸占1份和聚乙烯吡咯烷酮60份，维生素C或维生素B2 5份和聚乙烯醇10份；所述的保护层按质量份数计，含有乙基纤维素10份，聚氧乙烯0.5份，甘油0.4份和蓝色色素0.1份。

本发明还提供了一种含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

原料：柚皮素1-50份，冰片0-5份，甘草次酸0-3份和成膜剂50-95份；

将成膜剂溶于溶剂中，然后再加入柚皮素、冰片和甘草次酸，溶解后制成溶液，该溶液经静电纺丝机进行静电纺丝得到载药层，即为含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂。

优选，原料：柚皮素1-50份，冰片0-5份，甘草次酸占0-3份、维生素0.1-10份和成膜剂50-95份；

将成膜剂A溶于溶剂中，然后再加入柚皮素、冰片和甘草次酸，溶解后制成溶液A，再将维生素和成膜剂B溶于溶剂中，溶解后制成溶液B，将溶液A和溶液B分别插入静电纺丝机的两个进料泵上，经静电纺丝得到载药层，即为含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂，成膜剂A和成膜剂B加起来为成膜剂，成膜剂A和成膜剂B是在同一电压下形成泰勒锥喷射纺丝成膜。本发明采用多针头混合静电纺丝技术，使不同溶液体系可以同时进行静电纺丝，从而一次性达到含量均匀的多组分膜剂。

优选，还含有保护层，由成膜剂制成，将保护层的成膜剂溶于溶剂中，制成保护层溶液，保护层溶液经静电纺丝用载药层去接收，从而得到含有载药层和保护层的双层膜剂，即为含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂；所述的保护层为水溶性保护层或非水溶性保护层，所述的水溶性保护层的成膜剂为卡波姆，羟丙甲纤维素，聚乙烯醇，羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；所述的非水溶性保护层的成膜剂为乙基纤维素，醋酸纤维素，聚己内酯，壳聚糖，尤特奇，聚氧乙烯中的一种或几种。静电纺丝机喷射每一层膜剂的过程连续不间断。载药层与保护层的制备不分先后。

优选，所述的保护层的原料还含有增塑剂、色素、遮光剂、填充剂、香精中的一种或几种，所述的保护层的成膜剂与增塑剂的质量份数比为50-80：1-10；所述的保护层的成膜剂与色素的质量份数比为50-80：0-1；所述的保护层的成膜剂与遮光剂的质量份数比为50-80：0.5-5；所述的保护层的成膜剂与填充剂的质量份数比为50-80：1-20；所述的保护层的成膜剂与香精的质量份数比为50-80：0.1-1；将成膜剂，以及增塑剂、色素、遮光剂、填充剂、香精中的一种或几种的溶于溶剂中，制成保护层溶液，保护层溶液经静电纺丝用载药层去接收，从而得到含有载药层和保护层的双层膜剂，即为含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂。

优选，所述的载药层按质量份数计，含有柚皮素10份，冰片2份，甘草次酸占1份和聚乙烯吡咯烷酮60份，维生素C或维生素B2 5份和聚乙烯醇10份；所述的保护层按质量份数计，含有乙基纤维素10份，聚氧乙烯0.5份，甘油0.4份和蓝色色素0.1份；将40份聚乙烯吡咯烷酮溶于溶剂中，然后再加入柚皮素、冰片和甘草次酸，溶解后制成溶液A，再将20份聚乙烯吡咯烷酮和10份聚乙烯醇溶于溶剂中，再加入维生素C或维生素B2溶解后制成溶液B，将溶液A和溶液B分别插入静电纺丝机的两个进料泵上，按照进料速率比为2:1经静电纺丝得到载药层；将乙基纤维素溶于溶剂中，再加入聚氧乙烯、甘油和蓝色色素溶解后制成保护层溶液，保护层溶液经静电纺丝，用载药层去接收，从而得到含有载药层和保护层的双层膜剂，即为含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂即为含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂。

成膜剂可以为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙甲纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，聚乙烯醇(PVP)，乙基纤维素(EC)，聚氧乙烯(PEO)，聚己内酯(PCL)，醋酸纤维素，卡波姆其中的一种或几种。

增塑剂可以为：甘油，丙二醇，聚乙二醇-400，聚乙二醇-1000中的一种或几种。

色素可以为：红氧化铁，黄氧化铁，胭脂虫红。

遮光剂可以为：包衣粉，二氧化碳。

填充剂可以为：玉米淀粉，预胶化淀粉，麦芽糊精，微晶纤维素，乳糖中的一种或几种

香精包括：桔子香精、香蕉香精、香兰素，葡萄粉末香精中的一种或几种。

在用于静电纺丝的成膜剂的种类及型号选择上，以聚乙烯吡咯烷酮为例：可选择的型号有K30，K60和K90，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)由于其溶解速度快，崩解速度快，常用于固体分散体和口腔膜制剂中。在型号的选择上K值越大，膜剂的崩解速度越慢，相应的药物释放速度越慢。

在羟丙甲纤维素的型号选择上，有E3，E5，K4M，K15M等，不同的型号代表不同的粘度大小。本发明采用静电纺丝法要求纺丝液具有一定的粘度，不宜过大也不宜过小。粘度太大或太小都会导致泰勒锥无法顺利形成。粘度太大，高压无法将溶液拉成纺丝；粘度太小则会是溶液无序喷射，同样也得不到纤维纺丝。与PVP相比，HPMC得到的膜剂崩解时间更长，相对应的药物溶出时间也更长，因而采用HPMC可以形成了一个持续释放体系。

本发明在羟丙甲纤维素的使用时，添加了聚氧乙烯N60K用于辅助电纺，加入比例为HPMC：PEO＝50:1～10:1，优选比为40:1～20:1。

通过选择不同的成膜剂或者以不同比例混合两种或以上成膜剂，可以为柚皮素的释放速度建立不同的体系，这对于产品的设计上给予了更大的灵活性。

本发明创造性地采用多种成分多针头混合静电纺丝法，在处方的设计上：1.由于柚皮素，冰片，甘草次酸均不溶于水。则成膜剂A，柚皮素，冰片，甘草次酸要求选用一种可以溶解以上组分的有机溶剂，形成澄清透明溶液。这种溶液可以是N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，N,N-二甲基乙酰胺，二氯甲烷，甲醇，乙醇，二甲亚砜中的一种或两种混合溶液。优选为N,N-二甲基甲酰胺。由于是载药膜，要求成膜剂A既可以溶于有机溶液，又可以溶于水中。因而成膜剂A可以是聚乙烯吡咯烷酮，羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素，聚氧乙烯。2.由于维生素C或维生素B可溶于水或通过调节pH值溶于水，而维生素C不溶于有机溶剂，则成膜剂B，维生素C或维生素B要求选用合适pH值的水溶液，并且在进行纺丝工艺前调节值适合人体口腔环境的pH值。由于是载药膜，要求成膜剂B要溶于水。因为成膜剂B可以是聚乙烯吡咯烷酮，羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯醇，聚氧乙烯。3.由于采用多针头混纺工艺，要求两种溶液的形成泰勒锥并且连续纺丝的电压相同。则要求成膜剂A为聚乙烯吡咯烷酮，成膜剂B为聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇中的一种或混合物。4.本发明的药效设计上，要求维生素C或维生素B优先快速溶出缓解症状，柚皮素逐渐缓慢溶出吸收杀菌消炎。则要求成膜剂A为聚乙烯吡咯烷酮K60，成膜剂B为聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙烯醇，重量比为2:1。此设计可以达到使维生素先行快速溶出，柚皮素相对缓释的目的。

通过静电纺丝得到成品为一张大块的膜剂产品，通过不同的剪裁方式可满足患者口腔溃疡面大小的需求，亦可满足患者的个体差异。

膜在口腔中溶解的时间取决于膜的厚度和成分，因此患者不需要取出。

本发明采用静电纺丝法制备柚皮素固体分散体，得到膜状产品，可直接作为成品使用，无需再次加工。

从成分上看，本发明设计了柚皮素与多种成分协同作用，另添加天然甜味剂及香精掩味，提高病人的舒适感和依从性。从成膜剂选用了聚乙烯吡咯烷酮及羟丙甲纤维素，通过静电纺丝技术，与柚皮素形成具有微纳结构的纺丝状固体分散体。背衬保护膜的添加提高了药物的利用度。

采用静电纺丝技术制备柚皮素口黏膜腔膜剂，既可以提高柚皮素的溶解度，使冰片，维生素等成分快速崩解，又可以以方便快捷的方式得到成品，工艺简单，节约成本，还可以通过构建不同的聚合物及纺丝结构达到药物的可控释放。

本发明制备的含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂属于无定型态，在溶出上解决的柚皮素难溶于水的缺陷，根据需要可得到不同溶出速率的膜剂。维生素的添加增强对口腔溃疡的治疗作用。此双层膜剂上层为载药层，在口腔中贴于口腔内壁或患处，可持续向患处溶出并作用。下层为疏水型保护层，防止药物反向溶出被吞服。本发明的含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂达到80％的药物累计释放率需要30分钟到180分钟，灵活释药。

附图说明：

图1是实施例一和二的柚皮素溶出曲线图；

图2是实施例五的柚皮素溶出曲线图；

图3是实施例八的柚皮素溶出曲线图；

图4是实施例一的XRPD图；

图5是实施例二的XRPD图；

图6是实施例五的XRPD图；

图7是实施例八的XRPD图。

具体实施方式：

以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。

实施例一：

柚皮素/聚乙烯吡咯烷酮单层膜

1、载药层溶液制备

将成膜剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K60溶于N，N-二甲基酰胺，利用磁力搅拌台上搅拌至澄清溶液得到20％(20g/100ml)的PVP-K60溶液。加入柚皮素并搅拌，得到5％(5g/100ml)的柚皮素澄清透明溶液(载药层溶液)备用。

2、载药层成膜制备

将载药层溶液灌入注射器安装在静电纺丝机的进料泵上，选择合适的电压，以铝箔纸为接收器对载药纺丝进行接收，两小时后得到一张表面光滑柔软的白色膜。

3、用打孔器将膜裁剪为大块长方形，装入铝塑包装袋加热密封，患者使用时打开包装，剪下需要的面积，撕下铝箔底衬，将膜贴于患处即可。

实施例二：

柚皮素/羟丙甲纤维素单层膜

1、载药层溶液制备

将成膜剂羟丙甲纤维素(HPMC-E5)及聚氧乙烯(PEO-N60K)溶于N，N-二甲基酰胺(HPMC：PEO＝40:1)，利用磁力搅拌台上搅拌至澄清溶液得到15％(15g/100ml)的HPMC-E5溶液。加入柚皮素并搅拌，得到5％(5g/100ml)的柚皮素澄清透明溶液(载药层溶液)备用。

2、载药层成膜制备

实施例三：

柚皮素/冰片/聚乙烯吡咯烷酮单层膜

1、载药层溶液制备

将成膜剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K60溶于N，N-二甲基酰胺，利用磁力搅拌台上搅拌至澄清溶液得到20％(20g/100ml)的PVP-K60溶液。加入柚皮素并搅拌得到5％(5g/100ml)的澄清透明溶液后，加入冰片并搅拌，得到1％(1g/100ml)的冰片澄清透明溶液(载药层溶液)备用。

2、载药层成膜制备

实施例四：

柚皮素/冰片/甘草次酸/聚乙烯吡咯烷酮单层膜

1、载药层溶液制备

将成膜剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K60溶于N，N-二甲基酰胺，利用磁力搅拌台上搅拌至澄清溶液得到20％(20g/100ml)的PVP-K60溶液。加入柚皮素并搅拌，得到5％(5g/100ml)的柚皮素澄清透明溶液，再加入一定量的冰片得到1％(1g/100ml)的冰片溶液，最后加入甘草次酸得到0.5％(0.5g/100ml)的甘草次酸溶液，得到的多组分澄清透明溶液(载药层溶液)备用。

2、载药层成膜制备

实施例五：

柚皮素/冰片/甘草次酸/聚乙烯吡咯烷酮，维生素C/聚乙烯醇/聚乙烯吡咯烷酮双针头混纺单层膜。

1、柚皮素溶液制备

将成膜剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K60溶于N，N-二甲基酰胺，利用磁力搅拌台上搅拌至澄清溶液得到20％(20g/100ml)的PVP-K60溶液。加入柚皮素并搅拌，得到5％(5g/100ml)的柚皮素澄清透明溶液，再加入一定量的冰片得到1％(1g/100ml)的冰片溶液，最后加入甘草次酸得到0.5％(0.5g/100ml)的甘草次酸溶液，得到的多组分澄清透明溶液(柚皮素溶液)备用。

2、维生素C溶液制备

将成膜剂聚乙烯醇(PVA)及聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)以质量比1:2的比例溶于纯水中，得到10％(10g/100ml)PVA/20％(20g/100ml)的溶液，彻夜搅拌至澄清溶液后加入维生素C，浓度为5％(5g/100ml)，搅拌至均匀溶液(维生素C溶液)，备用。

3、载药层成膜制备

将柚皮素溶液和维生素C溶液分别灌入两支注射器安装在静电纺丝机的两个进料泵上，进料速率比为2:1，选择合适的电压，以铝箔纸为接收器对载药纺丝进行接收，两小时后得到一张表面光滑柔软的白色膜。

4、用打孔器将膜裁剪为大块长方形，装入铝塑包装袋加热密封，患者使用时打开包装，剪下需要的面积，撕下铝箔底衬，将膜贴于患处即可。

实施例六：

柚皮素/冰片/甘草次酸/聚乙烯吡咯烷酮，维生素B2/聚乙烯醇/聚乙烯吡咯烷酮双针头混纺单层膜。

1、柚皮素溶液制备

2、维生素B2溶液制备

将维生素B2加入到稀碱液中溶解，得到浓度为5％(5g/100ml)的溶液，再将成膜剂聚乙烯醇(PVA)及聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)以1:2的比例溶于纯水中，得到10％(10g/100ml)PVA/20％(20g/100ml)的溶液，搅拌至均匀溶液，调节pH至8以下(维生素B2溶液)，备用。

3、载药层成膜制备

将柚皮素溶液和维生素B2溶液分别灌入两支注射器安装在静电纺丝机的两个进料泵上，进料速率比为3:1，选择合适的电压，以铝箔纸为接收器对载药纺丝进行接收，两小时后得到一张表面光滑柔软的白色膜。

实施例七：

柚皮素/冰片/甘草次酸/聚乙烯吡咯烷酮，维生素C/聚乙烯醇/聚乙烯吡咯烷酮双针头混纺单层膜，乙基纤维素为保护膜

1、柚皮素溶液制备

2、维生素C溶液制备

将成膜剂聚乙烯醇(PVA)及聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)以1:2的比例溶于纯水中，得到10％(10g/100ml)PVA/20％(20g/100ml)的溶液，彻夜搅拌至澄清溶液后加入维生素C，浓度为5％(5g/100ml)，搅拌至均匀溶液(维生素C溶液)，备用。

3、保护层溶液准备

将成膜剂乙基纤维素(EC)溶于体积分数10％的乙醇溶液中，得到10％(10g/100ml)的EC溶液，搅拌至澄清溶液后加入聚氧乙烯(PEO)N60K，浓度为0.5％(0.5g/100ml)，滴入适量甘油，浓度约为0.4％(0.4g/100ml)，加入蓝色色素，浓度约为0.1％(0.1g/100ml)，，搅拌至均匀溶液(保护层溶液)，备用。

4、载药层成膜制备

将柚皮素溶液和维生素C溶液分别灌入两支注射器安装在静电纺丝机的两个进料泵上，进料速率比为2:1，选择合适的电压，以铝箔纸为接收器对载药纺丝进行接收，两小时后得到一张表面光滑柔软的白色膜(载药膜)。

5、载药层成膜制备

将保护层层溶液灌入注射器安装在静电纺丝机的进料泵上，选择合适的电压，在载药膜的基础上以载药膜为接收器对保护层溶液纺丝进行接收，两小时后得到一张表面光滑柔软的白色膜。

6、用打孔器将膜裁剪为大块长方形，装入铝塑包装袋加热密封，患者使用时打开包装，剪下需要的面积，撕下铝箔底衬，将膜贴于患处即可。

实施例八：

柚皮素/冰片/甘草次酸/聚乙烯吡咯烷酮，维生素B2/聚乙烯醇/聚乙烯吡咯烷酮双针头混纺单层膜，乙基纤维素为保护膜。

1、柚皮素溶液制备

2、维生素B2溶液制备

3、保护层溶液准备

将成膜剂乙基纤维素(EC)溶于体积分数10％的乙醇溶液中，得到10％(10g/100ml)的EC溶液，搅拌至澄清溶液后加入聚氧乙烯(PEO)N60K，浓度为0.5％(0.5g/100ml)，滴入适量甘油，浓度约为0.4％(0.4g/100ml)，加入蓝色色素，浓度约为0.1％(0.1g/100ml)，搅拌至均匀溶液(保护层溶液)，备用。

4、载药层成膜制备

将柚皮素溶液和维生素B2溶液分别灌入两支注射器安装在静电纺丝机的两个进料泵上，进料速率比为2:1，选择合适的电压，以铝箔纸为接收器对载药纺丝进行接收，两小时后得到一张表面光滑柔软的白色膜(载药膜)。

5、载药层成膜制备

将保护层溶液灌入注射器安装在静电纺丝机的进料泵上，选择合适的电压，在载药膜的基础上以载药膜为接收器对保护层溶液纺丝进行接收，两小时后得到一张表面光滑柔软的白色膜。

实施例九：

冰片/聚乙烯吡咯烷酮单层膜

1、载药层溶液制备

将成膜剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K60溶于N，N-二甲基酰胺，利用磁力搅拌台上搅拌至澄清溶液得到20％(20g/100ml)的PVP-K60溶液，加入冰片并搅拌，得到1％(1g/100ml)的冰片澄清透明溶液(载药层溶液)备用。

2、载药层成膜制备

3、溶出实验：在溶出的过程中，当白色膜接触到pH＝6.8磷酸盐溶出介质后，其崩解时间为2s。

二、效果实验

1、溶出度曲线对比：

采用2015年版中国药典第四部0931第二法，以pH6.8磷酸盐为溶出介质，介质体积500ml，转速50rpm，温度37±0.5℃为溶出条件，测定实施例的溶出曲线，结果如图1、2、3和表1：

表1

通过实施例1,2,5,8可说明1.选用不同的聚合物成膜剂与柚皮素组合可产生不同的溶出速率结果，可根据实际需要选择合适的成膜剂或混合成膜剂达到需要的溶出速率。2.增加维生素，冰片，甘草次酸不会对柚皮素的溶出产生较大影响，且维生素可达到快速释放。3.保护层的加入不会对维生素和柚皮素的溶出产生较大影响。

2、物理性能表征：

厚度仪：用厚度仪对裁剪得到的膜剂进行厚度测量，每块膜剂随机选择五个点，得到的数据取平均值，即是膜剂的厚度值

质构仪：通过拉力实验得出膜剂的抗拉强度，以及断裂时的伸长率。

	厚度/mm	抗拉强度/Mpa	伸长率/％
				实施例1	0.23	1.91	4.12
实施例2	0.31	4.21	10.32
				实施例5	0.29	2.31	16.51
实施例8	0.35	3.85	13.24

通过厚度仪，质构仪表征产品的物理性能，证明本发明的膜剂柔软舒适，在口腔中不会有不适感。

3、实施例产品X射线粉末衍射图谱如图4-7所示：通过X射线粉末衍射仪，证明由本发明的含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂为无定型的固体分散体。

Claims

1.一种含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂，其特征在于，包括载药层，所述的载药层按质量份数计，含有柚皮素1-50份，冰片0-5份，甘草次酸占0-3份和成膜剂50-95份。

2.根据权利要求1所述的含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂，其特征在于，所述的载药层按质量份数计，含有柚皮素1-50份，冰片0-5份，甘草次酸占0-3份、维生素0.1-10份和成膜剂50-95份。

3.根据权利要求1或2所述的含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂，其特征在于，还包括有保护层，所述的载药层置于保护层上方，所述的保护层为水溶性保护层或非水溶性保护层，由成膜剂制成，所述的水溶性保护层含有成膜剂卡波姆，羟丙甲纤维素，聚乙烯醇，羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；非水溶性保护层含有成膜剂乙基纤维素，醋酸纤维素，聚己内酯，壳聚糖，尤特奇，聚氧乙烯中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂，其特征在于，所述的保护层还含有增塑剂、色素、遮光剂、填充剂、香精中的一种或几种的，所述的保护层的成膜剂与增塑剂的质量份数比为50-80：1-10；所述的保护层的成膜剂与色素的质量份数比为50-80：0-1；所述的保护层的成膜剂与遮光剂的质量份数比为50-80：0.5-5；所述的保护层的成膜剂与填充剂的质量份数比为50-80：1-20；所述的保护层的成膜剂与香精的质量份数比为50-80：0.1-1。

5.根据权利要求4所述的含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂，其特征在于，所述的载药层按质量份数计，含有柚皮素10份，冰片2份，甘草次酸占1份和聚乙烯吡咯烷酮60份，维生素C或维生素B2 5份和聚乙烯醇10份；所述的保护层按质量份数计，含有乙基纤维素10份，聚氧乙烯0.5份，甘油0.4份和蓝色色素0.1份。

6.一种含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，原料：柚皮素1-50份，冰片0-5份，甘草次酸占0-3份、维生素0.1-10份和成膜剂50-95份；

将成膜剂A溶于溶剂中，然后再加入柚皮素、冰片和甘草次酸，溶解后制成溶液A，再将维生素和成膜剂B溶于溶剂中，溶解后制成溶液B，将溶液A和溶液B分别插入静电纺丝机的两个进料泵上，经静电纺丝得到载药层，即为含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂，成膜剂A和成膜剂B加起来为成膜剂，成膜剂A和成膜剂B是在同一电压下形成泰勒锥喷射纺丝成膜。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，还含有保护层，由成膜剂制成，将保护层的成膜剂溶于溶剂中，制成保护层溶液，保护层溶液经静电纺丝用载药层去接收，从而得到含有载药层和保护层的双层膜剂，即为含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂；所述的保护层为水溶性保护层或非水溶性保护层，所述的水溶性保护层的成膜剂为卡波姆，羟丙甲纤维素，聚乙烯醇，羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；所述的非水溶性保护层的成膜剂为乙基纤维素，醋酸纤维素，聚己内酯，壳聚糖，尤特奇，聚氧乙烯中的一种或几种。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的保护层的原料还含有增塑剂、色素、遮光剂、填充剂、香精中的一种或几种，所述的保护层的成膜剂与增塑剂的质量份数比为50-80：1-10；所述的保护层的成膜剂与色素的质量份数比为50-80：0-1；所述的保护层的成膜剂与遮光剂的质量份数比为50-80：0.5-5；所述的保护层的成膜剂与填充剂的质量份数比为50-80：1-20；所述的保护层的成膜剂与香精的质量份数比为50-80：0.1-1；将成膜剂，以及增塑剂、色素、遮光剂、填充剂、香精中的一种或几种的溶于溶剂中，制成保护层溶液，保护层溶液经静电纺丝用载药层去接收，从而得到含有载药层和保护层的双层膜剂，即为含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的载药层按质量份数计，含有柚皮素10份，冰片2份，甘草次酸占1份和聚乙烯吡咯烷酮60份，维生素C或维生素B2 5份和聚乙烯醇10份；所述的保护层按质量份数计，含有乙基纤维素10份，聚氧乙烯0.5份，甘油0.4份和蓝色色素0.1份；将40份聚乙烯吡咯烷酮溶于溶剂中，然后再加入柚皮素、冰片和甘草次酸，溶解后制成溶液A，再将20份聚乙烯吡咯烷酮和10份聚乙烯醇溶于溶剂中，再加入维生素C或维生素B2溶解后制成溶液B，将溶液A和溶液B分别插入静电纺丝机的两个进料泵上，按照进料速率比为2:1经静电纺丝得到载药层；将乙基纤维素溶于溶剂中，再加入聚氧乙烯、甘油和蓝色色素溶解后制成保护层溶液，保护层溶液经静电纺丝，用载药层去接收，从而得到含有载药层和保护层的双层膜剂，即为含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂即为含有多组分的柚皮素口腔黏膜剂。