CN109730978A - 一种含苯甲酸利扎曲普坦的口腔速溶膜剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种用静电纺丝工艺制备含有苯甲酸利扎曲普坦的口腔速溶膜剂。所述的口腔速溶膜处方包括苯甲酸利扎曲普坦1份、成膜材料1‑300份和其它辅料0‑50份。口腔速溶膜通过静电纺丝工艺获得，静电纺丝的条件为：电压5‑20kV，推进速度0.1‑10ml/h，接收距离5‑20cm，温度5‑60℃，湿度10‑70％。口腔速溶膜剂由静电纺丝形成的纳米聚合物纤维组成，纳米聚合物纤维的直径为10‑1000nm。所述的苯甲酸利扎曲普坦在膜剂中是以无定形状态均匀分布的。本发明所保护的含苯甲酸利扎曲普坦的口腔速溶膜剂具有较高的比表面积和孔隙率以及较快的溶出速率，起效更迅速，生物利用度更高，能快速缓解偏头痛患者的痛苦。

Description

一种含苯甲酸利扎曲普坦的口腔速溶膜剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种口腔速溶膜剂，具体涉及一种含有苯甲 酸利扎曲普坦的口腔速溶膜剂及其制备方法。

背景技术

偏头痛是一种慢性疾病，临床表现为强烈地、间歇性地一侧头疼，给患者带 来很大痛苦，也严重影响患者的生活质量。流行病调查显示，偏头痛在我国的发 生率为4.2-14.6％，女性发病率(18％)高于男性(6％)。有80％左右的偏头痛患 者会伴有恶心、呕吐或者其他的肠道紊乱症状，这严重影响了口服药物的顺应性 和有效吸收。因而，开发起效迅速、顺应性好的剂型对于偏头痛的治疗具有重要 意义。

第一个曲普坦类药物-舒马曲普坦于1991年在荷兰上市。随着它临床应用的 推广，第二代曲普坦类药物，包括佐米曲普坦、利扎曲普坦、依利曲普坦等在近 几年相继出现。第二代中的利扎曲普坦与舒马曲普坦相比，具有较高的生物利用 度和较长的血浆半衰期，用于急性偏头痛的治疗时起效迅速、疗效确切、用药安 全。利扎曲普坦经口服吸收完全，首过效应明显，可透过血脑屏障。普通片剂的 口服平均绝对生物利用度约为45％，1-1.5小时达到最大血药浓度。

目前国外已有苯甲酸利扎曲普坦普通片、口崩片、口腔速溶膜剂上市，规 格为含利扎曲普坦5或10mg。国内仅有规格为5mg的普通片剂上市，尚无口 崩片和膜剂上市。传统的口腔速溶膜剂均采用流延法制备。流延法是将溶液浇铸 到平板上后，通过加热，使溶剂挥发，形成干燥的薄膜。然而，在溶剂挥发的过 程中，局部药物浓度会不断上升，容易造成药物的重结晶，尤其对难溶性药物而 言，更易析出，造成药物在膜剂中分布不均匀等问题。另外，加热过程对热稳定 性差的药物也是一个严峻的考验。因此，亟待开发一种新的膜剂制备工艺，以克 服现有技术的不足，能制备出药物分布均匀、药物溶出速度快、膜机械性能好、 起效迅速的膜剂。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种制备含有苯甲酸利扎曲普 坦膜剂的新工艺和方法，该工艺得到的产品能够增大膜剂的比表面积，药物以无 定形形式均匀分布，药物的溶出速度更快，起效更迅速，生物利用度更高，能快 速解除偏头痛患者的痛苦，进一步提高顺应性。

本发明为解决上述问题所提供的技术方案：

一种含有苯甲酸利扎曲普坦的口腔速溶膜剂，所述的口腔速溶膜剂由电纺丝 工艺获得的纳米聚合物纤维相互交错、叠加而成。纳米聚合物纤维中含有苯甲酸 利扎曲普坦、成膜材料以及其它辅料，各组分的组成(重量比)为：苯甲酸利扎 曲普坦1份、成膜材料1-300份和其它辅料0-50份。

进一步地，所述的口腔速溶膜剂中各组分的组成(重量比)为：苯甲酸利扎 曲普坦1份、成膜材料1-100份，其它辅料0.01-20份。

优选地，苯甲酸利扎曲普坦1份、成膜材料1-50份，其它辅料0.01-20份。

其中，所述的成膜材料选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮衍 生物、聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、纤维素衍生物、壳聚糖、普鲁兰多糖中的一 种或多种。

作为优选，所述的成膜材料为聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的组合物、聚氧乙 烯与羟丙甲基纤维素的组合物、聚乙烯吡咯烷酮和壳聚糖的组合物，其组成为； 当苯甲酸利扎曲普坦1份时，聚乙烯醇或壳聚糖为0.5-5份，聚乙烯吡咯烷酮或 羟丙基甲基纤维素为1-10份。

当成膜材料为聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的组合物时，其组成为：苯甲酸利 扎曲普坦1份，聚乙烯醇0.5-5份，聚乙烯吡咯烷酮1-10份；优选为：苯甲酸 利扎曲普坦1份，聚乙烯醇0.5-3份，聚乙烯吡咯烷酮1-2份。

当成膜材料为聚氧乙烯和羟丙甲基纤维素的组合物时，其组成为：苯甲酸利 扎曲普坦1份，聚氧乙烯0.5-5份，羟丙甲基纤维素1-10份；优选为：苯甲酸 利扎曲普坦1份，聚氧乙烯0.5-3份，羟丙甲基纤维素1-2份。

当成膜材料为聚乙烯吡咯烷酮和壳聚糖的组合物时，其组成为：苯甲酸利扎 曲普坦1份，壳聚糖0.5-5份，聚乙烯吡咯烷酮1-10份；优选为：苯甲酸利扎 曲普坦1份，壳聚糖0.5-3份，聚乙烯吡咯烷酮1-5份。

所述的其它辅料包含增塑剂、吸收促进剂、矫味剂、遮光剂、唾液刺激剂、 抗氧剂、防腐剂中的一种或多种。

所述增塑剂为聚乙二醇、甘油、丙二醇、聚山梨酯、甘油一酸酯和甘油二酸 酯的一种或任意组合。其用量为：0.01-10份；

所述吸收促进剂为苯扎氯胺、依地酸、聚山梨酯、环糊精、十二烷基硫酸钠、 壳聚糖的一种或任意组合。其用量为：0.01-10份；

所述矫味剂为蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、糖精、糖精钠、甘露醇、山梨醇、 香精和甜蜜素中的一种或任意组合。

所述遮光剂为二氧化钛或氧化铁。

所述唾液刺激剂包括柠檬酸、酒石酸、苹果酸中的一种或任意组合。

所述抗氧剂为丁羟甲苯、丁羟茴醚、维生素C的一种。

所述防腐剂为尼泊金甲酯和尼泊金乙酯的一种。

所述的口腔速溶膜通过静电纺丝工艺获得。将成膜材料溶于水中，然后加入 苯甲酸利扎曲普坦，搅拌溶解、静置、除气泡，获得静电纺丝溶液。将配好的静 电纺丝溶液注入注射器，注射器固定于静电纺丝机的微量注射泵上，电源阳极输 出端与针头相连，阴极输出端与金属接受板相接，混合溶液在静电力的作用下形 成Taylor锥。当静电力大于溶液的表面张力，液体从针头喷出，得到纳米聚合 物纤维。纳米聚合纤维在收集过程中相互交错、叠加、形成薄膜，即为含有苯甲 酸利扎曲普坦的口腔速溶膜剂。其中作为静电纺丝优选的条件：电压8-16kV， 推进速度0.3-5.0ml/h，接受距离7-18cm，温度10-50℃，相对湿度20-60％。

上述的口腔速溶膜剂用于口腔黏膜给药，由纳米级别的纤维组成，具有较高 的比表面积、较高的孔隙率和较好的结构均一性。聚合物纤维作为口腔速溶膜剂， 具有较快的体外溶出速率、较短的血药浓度达峰时间和较高的生物利用度等显著 优点。

作为优选，所述的纳米聚合物纤维的直径50-800nm。由于该膜剂由纳米聚 合物纤维组成，具有很高的比表面积，通过调节纳米聚合物纤维材料种类，可以 实现药物的快速释放，提高生物利用度，是一种高效方便的口腔速溶膜剂。

所述的苯甲酸利扎曲普坦在口腔膜剂中是以无定形存在的。由于苯甲酸利扎 曲普坦以无定形的方式存在于纳米聚合物纤维中，分布均匀，且释放迅速，避免 了药物结晶释放速度慢的问题。另外，苯甲酸利扎曲普坦的无定形态在聚合物的 稳定化作用下可以稳定存在，保证了膜剂在贮存过程中质量的均一性。而晶型药 物在贮存过程中会面临晶型转变或结晶生长的问题，易导致药物的释放性能随时 间发生改变。

本发明采用静电纺丝工艺制备苯甲酸利扎曲普坦口腔膜，该工艺简单，成 膜的过程中溶剂迅速挥发，药物更容易以无定形的形式存在，对于改善药物的均 匀分布更为有利。另外即使在不加入增塑剂的情况下使用该工艺也可得到理想的 延展性，可使处方组成进一步简化。另外，该工艺更容易实现连续化生产，所有 的操作可连续完成，生产周期进一步缩短，更容易保证药品的生产质量。

同现有的技术相比，本发明的有益效果体现在：

(1)本发明采用静电纺丝工艺制备苯甲酸利扎曲普坦口腔膜，成膜过程中溶 剂迅速挥发，药物易以无定形的形式存在，对于改善药物的均匀分布更为有利。

(2)即使不加入增塑剂，使用静电纺丝工艺也可得到延展性较理想的膜，因 而处方组成可进一步简化。另外，该工艺更容易实现连续化生产，所有的操作可 连续完成，使生产周期进一步缩短，药品生产质量更稳定。

(3)采用静电纺丝工艺得到的含有苯甲酸利扎曲普坦的口腔速溶膜剂是由聚 合物纳米纤维组成，具有巨大的比表面积，药物溶出的速度更快，起效更迅速， 能更快速地缓解偏头痛发作时患者所遭受的巨大痛苦。

附图说明

图1为实施例5和对比例1制备的口腔速溶膜的照片；

图2为实施例6制备的口腔速溶膜和对比例1的扫描电镜图；

图3为实施例4和对比例1制备的口腔速溶膜PXRD图；

图4为实施例4和对比例1制备的口腔速溶膜差热分析曲线；

图5为实施例7和对比例1制备的口腔速溶膜的机械拉伸强度图；

图6为实施例7和对比例1制备的口腔速溶膜的体外润湿性对比图；

图7为实施例5和对比例1制备的口腔速溶膜的释放曲线；

图8为实施例4和对比例1制备的口腔速溶膜的大鼠体内药动学评价结果。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行说明

实施例1

处方：

苯甲酸利扎曲普坦 363.25mg

聚乙烯醇18-88 1.651g

制备方法：将聚乙烯醇18-88溶于30ml水中，加入苯甲酸利扎曲普坦，搅拌 使之溶解，静置3小时除去气泡。将上述混合溶液吸入注射器中，控制液体流量 为0.6ml/h、静电纺丝电压为15kV、接收距离为15cm，并将接收板包上铝箔， 开始收集纳米纤维膜。将收集得到的纳米纤维膜置于真空干燥器中干燥3天。然 后脱膜，切割成每片含利扎曲普坦5/10mg的膜剂即可。

实施例2

处方：

苯甲酸利扎曲普坦 363mg

聚乙烯吡咯烷酮K60 1.65g

制备方法：将聚乙烯吡咯烷酮K60溶于35ml水中，加入苯甲酸利扎曲普坦， 搅拌使之溶解，静置3小时除去气泡。将上述混合液吸入注射器中，控制流量为 0.6ml/h，静电纺丝的电压为16kV，接收距离15cm，将接收板包上铝箔，开 始收集纳米纤维膜。得到的纳米纤维膜置于真空干燥器中干燥3天，脱膜，切割 成每片含利扎曲普坦5/10mg的膜剂即可。

实施例3

处方：

苯甲酸利扎曲普坦 363.25mg

聚氧乙烯醇N-80 1.65g

制备方法：将聚氧乙烯N-80溶于30ml水中，加入苯甲酸利扎曲普坦，搅拌使 之溶解，静置3小时除去气泡。将上述混合溶液吸入注射器中，控制流量0.6 ml/h，静电纺丝的电压为18kV，接收距离16cm，将接收板包上铝箔，开始收 集纳米纤维膜。收集得到的纳米纤维膜置于真空干燥器中干燥3天，脱膜，切割 成每片含利扎曲普坦5/10mg的膜剂即可。

实施例4

处方：

苯甲酸利扎曲普坦 363mg

聚乙烯吡咯烷酮K60 1.1g

聚乙烯醇18-88 0.55g

制备方法：将聚乙烯吡咯烷酮K60和聚乙烯醇18-88溶于15ml水中，然后加入 苯甲酸利扎曲普坦，搅拌使之溶解，静置3小时除去气泡。将上述混合溶液吸入 注射器中。控制流量为0.6ml/h，静电纺丝的电压为20kV，接收距离17cm， 将接收板包上铝箔，开始收集纳米纤维膜。将收集得到的纳米纤维膜置于真空干 燥器中干燥3天，脱膜，切割成每片含利扎曲普坦5/10mg的膜剂即可。该处方 得到的口腔膜剂外表光滑平整，纤维直径均匀，调整混合成膜材料的比例可提高 产品的机械性能，有利于膜剂的生产和后续的切割。

实施例5

处方：

制备方法：将聚乙烯吡咯烷酮K60和聚乙烯醇18-88溶于15ml水中，加入苯甲 酸利扎曲普坦和二氧化钛，搅拌溶解，静置3小时除去气泡。将上述混合溶液吸 入注射器中。控制流量为0.6ml/h，静电纺丝的电压为18kV，接收距离为16cm。 将接收板包上铝箔，开始收集纳米纤维膜。将收集得到的纳米纤维膜置于真空干 燥器中干燥，3天后脱膜，切割成每片含利扎曲普坦5/10mg的膜剂即可。该处 方得到的口腔膜剂外表光滑平整，纤维直径均匀，遮光剂的加入改善了产品的稳 定性，提高了产品的机械拉伸强度。

实施例6

处方：

制备方法：将聚乙烯吡咯烷酮K30和聚乙烯醇18-88溶于15ml水中，依次加入 苯甲酸利扎曲普坦、二氧化钛、二丁基羟基甲苯、蔗糖和甘露醇搅拌使溶解或分 散，静置3小时除去气泡。将上述混合液吸入注射器中。控制流量0.6ml/h， 静电纺丝的电压为16kV，接收距离为18cm，将接收板包上铝箔，开始收集纳 米纤维膜。将收集得到的纳米纤维膜置于真空干燥器中干燥，3天后脱膜，切割 成每片含利扎曲普坦5/10mg的膜剂。该处方得到的口腔膜剂外表光滑平整，纤 维直径均匀，矫味剂的加入改善了口感，提高了患者的顺应性，抗氧剂和遮光剂 的加入提高了膜剂的稳定性。

实施例7

处方：

制备方法：将聚氧乙烯N80和羟丙甲纤维素E5-Lv溶于15ml水中，然后依次加 入苯甲酸利扎曲普坦、二氧化钛、二丁基羟基甲苯、蔗糖和甘露醇，搅拌使溶解 或分散，静置3小时除去气泡。将上述混合液吸入注射器中。控制流量为0.6 ml/h，静电纺丝的电压为15kV，接收距离18cm，将接收板包上铝箔，开始收 集纳米纤维膜。将收集得到的纳米纤维膜置于真空干燥器中干燥3天后脱膜，切 割，切割成每片含利扎曲普坦5/10mg的膜剂即可。该处方得到的口腔膜剂膜的 外形光滑平整，纤维直径均匀。调整纤维素和聚氧乙烯混合比例，可制备出具有 一定机械强度和一定的口腔粘附性的膜剂。

实施例8

处方：

制备方法：将聚乙烯吡咯烷酮K60和壳聚糖溶于8ml 0.1％的醋酸水溶液中，然 后加入苯甲酸利扎曲普坦、蔗糖、甘露醇、二丁基羟基甲苯，搅拌溶解，静置3 小时除去气泡。将上述混合溶液吸入注射器中。控制流量为0.6ml/h，静电纺 丝的电压为19kV，接收距离为15cm，将接收板包上铝箔，开始收集纳米纤维 膜。将收集得到的纳米纤维膜置于真空干燥器中干燥，3天后脱膜，切割成每片 含利扎曲普坦5/10mg的膜剂。该处方得到的口腔膜剂，既能够较快的崩解，又 具有一定的生物粘附性，药物在口腔内的停留时间延长，有利于增加药物的生物 利用度，抗氧剂和遮光剂提高了膜剂的稳定性，甜味剂的加入改善了口感。

实施例9

处方：

制备方法：将聚乙烯吡咯烷酮K60和壳聚糖溶于15ml 0.1％的醋酸水溶液中，然后依次加入苯甲酸利扎曲普坦、十二烷基硫酸钠、二氧化钛、蔗糖和甘露醇，搅 拌使溶解或分散，静置3小时除去气泡。将上述混合液吸入注射器中。控制流量 为0.6ml/h，静电纺丝的电压为17kV，接收距离18cm，将接收板上包上铝箔， 开始收集纳米纤维膜。将收集得到的纳米纤维膜置于真空干燥器中干燥，3天后 脱膜，切割成每片含利扎曲普坦5/10mg的膜剂即可。该处方得到的口腔速溶膜 能够在口腔内停留较长时间，吸收促进剂能增加药物经口腔黏膜吸收，进一步提 高生物利用度。抗氧剂和遮光剂提高了膜剂的稳定性和机械强度，甜味剂的加入 改善了口感。

对比例1

处方：

苯甲酸利扎曲普坦 363.25mg

聚乙烯吡咯烷酮K60 1.1g

聚乙烯醇18-88 0.55g

制备方法：将聚乙烯吡咯烷酮K60和聚乙烯醇18-88溶于15ml水中，然后加入 苯甲酸利扎曲普坦，搅拌溶解，后静置3小时除去气泡。将混合好的溶液倒在预 先制好的玻璃板上，人工涂膜100cm²上，自然干燥10小时后，放入烘箱50℃ 干燥至恒重，脱膜，切割成每片含利扎曲普坦5/10mg的膜剂。

试验例1膜剂的外观和微观结构观察

用肉眼观察膜剂外观、柔韧性；使用扫描电子显微镜观察膜剂的内部微观结构。图1a为实施例5中采用电纺工艺制备的口腔速溶膜，图1b为对比例1流涎法制 备得到的膜剂。可见，电纺丝膜为白色，表面光滑平整，柔韧性更好，不容易破 裂，而对照膜剂为半透明状，柔韧性差，容易破裂。显然，同样的处方用电纺工 艺制备得到的产品机械性能更好，更有利于后期加工和运输。

图2a的扫描电镜照片显示实施例6中电纺工艺制备的口腔速溶膜由纳米纤维构成，纤维的形态均匀，纤维的直径在180-200nm。对比例1的扫描电镜图(图 2b)则显示流涎法制备的口腔膜表面致密，没有微观结构。

试验例2苯甲酸利扎曲普坦的存在状态检测

使用粉末X射线衍射法和差示扫描量热法考察苯甲酸利扎曲普坦在膜中的存在状态。从附图3中可以看出原料药苯甲酸利扎曲普坦有明显的衍射峰，表明苯甲 酸利扎曲普坦原料药是以结晶形式存在。而在采用电纺丝工艺制备的口腔膜(实 施例4)和流涎法制备的口腔膜(对比例1)中，苯甲酸利扎曲普坦的结晶峰消 失，药物均以无定形的形式存在。

分别取适量的实施例4和对比例1中制备的膜剂，放入差示扫描量热仪的坩埚中进行检测。升温速率为10℃/min,测试的温度范围为20℃-200℃。氮气的流 速为50ml/min，设定苯甲酸利扎曲普坦粉末、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、药 物和成膜材料的物理混合物作为测试对照品。结果如附图4所示，实施例4中样 品的吸热曲线中未出现苯甲酸利扎曲普坦的晶体吸热峰，表明药物以无定型形式 存在，而物理混合物中的药物结晶峰依然可以看到。

试验例3膜的机械强度实验

用动态热机械分析仪测量膜的拉伸特性参数如拉伸强度、拉伸率、弹性模量等。使用22.2N的探头传感器，膜的宽度为5mm，长度为10mm，膜断裂时对应的 强度为膜的拉伸强度，膜断裂时对应的长度和原长度的比为拉伸率，杨氏弹性模 量则为拉伸曲线线性范围内的斜率值。

从附图5的结果可以看出，实施例7中的电纺工艺制备的口腔膜有较高的拉伸率和较低的拉伸强度，表明膜的柔韧性良好，而对比例1流涎法制备的口腔膜有很 高的杨氏弹性模量，表明传统流延法工艺制备的口腔膜剂脆性很高。

试验例4体外崩解实验

用模拟唾液润湿的海绵来模拟舌面的润湿状态，以考察电纺膜和铺板膜的润湿性和崩解速度。膜被放在润湿海绵的表面，膜完全消失的时间为膜的崩解时间。 从附图6结果可以看出，实施例7中采用电纺工艺制备的口腔膜在接触润湿海绵 3秒后可完全崩解，而对比例1流涎法制备的口腔膜在接触润湿海绵后需110秒 左右才完全崩解消失。二者之间的差距非常显著，表明电纺膜具有较大的比表面 积和较高的孔隙率，更有利于膜剂的崩解。

试验例5膜剂药物含量均一性考察

分别称取20.0mg实施例4中电纺丝工艺制备的口腔膜和对比例1流涎法制备的 口腔膜，置100ml量瓶中，加水使溶解，定容至刻度，超声15min，0.45微米 的滤膜过滤，在280nm处测药物溶液的吸光度值，代入标准曲线，计算药物浓 度。根据《中国药典》2015版第四部附录计算药物的含量均一性。结果显示， 实施例4电纺工艺制备的口腔膜和对比例1流涎法制备的口腔膜的A+2.2S分别 为8.21和7.06，均小于15，药物在膜中的含量均匀度符合要求。

试验例6体外溶出度测定

分别取电纺丝工艺制备的口腔膜和对比例1流延法制备的口腔膜剂6片，采用网碟溶出装置(《中国药典》2015版四部附录0931)进行体外溶出度测测定，作为 对照的上市片剂则采用浆法。以500ml的pH 6.8的磷酸缓冲盐为溶出介质，转 速为50转/分钟，自供试品接触溶出介质开始计时，分别于第1、2、3、4、5、 10、15、30min时，取样5ml，滤过，取续滤液照紫外分光光度法在280nm 处测定吸光度并计算每个膜剂的溶出量。

如附图7所示，实施例5电纺丝工艺制备的口腔膜在1min内释放达到80％以上， 对比例1流涎法制备的口腔膜在3min内释放达到80％以上，而上市的口服片需 要10min才能释放达到80％以上。表明电纺丝工艺制备的口腔速溶膜具有较高 的比表面积和孔隙率，较传统流延法工艺制备的膜剂更有利于药物的快速溶出。

试验例7大鼠体内药动学行为考察

将电纺丝工艺制备的口腔膜和对比例1流涎法制备的对照口腔膜剪成每片含1.7mg药物的膜，同时以市售苯甲酸利扎曲普坦片为对照。将SD大鼠分组，每组6 只，其中电纺膜、对照膜放在老鼠舌下、上市普通片剂的一部分放到老鼠咽部深 处并给500微升的水帮助吞咽片剂。给药后第0.1、0.25、0.5、0.75、1、2、4、 6、8、10和12小时经眼眶取血，处理血样，测定血样中药物浓度，并根据测定 结果计算相关的药动学参数。

图8为实施例4中电纺丝工艺制备的膜剂、对比例1流涎法工艺制备的对照膜以 及普通片剂经口服给药后的药时曲线。对应的药动学参数列在表1中。

表1不同制剂的大鼠体内药物动力学参数

体内	市售普通片剂	对照膜	电纺膜
				C<sub>max</sub>(ng/ml)	365.78±96.66	589.21±247.12	681.46±217.89
T<sub>max</sub>(h)	1.50±0.50	1.50±0.22	0.91±0.20*
				t<sub>1/2</sub>(h)	1.77±0.17	3.77±3.50	2.26±0.15
AUC<sub>(0-t)</sub>(μg/L*h)	1894.08±256.32	1939.60±486.68	2437.57±212.65*
				F(％)	100	102.40±25.69	128.69±11.23

备注：*与上市片剂相比有显著性差异P<0.05；AUC：血药浓度曲线下面积；t_1/2：消除半 衰期；F：相对生物利用度

表1结果表明，SD大鼠给予本发明中实施例4所制备的苯甲酸利扎曲普坦 口腔速溶膜的生物利用度较上市口服片有明显提高。同时，给予实施例4电纺丝 工艺制备的膜剂后血药浓度达峰时间与对比例1流涎法工艺制备的膜剂和上市 普通片剂相比有明显的缩短，吸收速率显著提高。表明电纺丝工艺制备的口腔速 溶膜较传统流涎法工艺制备的口腔膜剂在体内更具优势，应具有更好的治疗效 果。

另外，测定得到的实施例1-9的膜剂的性能参数归纳在表2中，与对比例1 进行了平行比较。从表2可见，采用电纺丝工艺制备的膜剂在外观、崩解时间、 体外溶出百分数、拉伸强度、粘附性、口感、生物利用度等均显著优于对比例1 中的膜剂，1-9组处方的崩解时间均显著地短于对比例1，体现了电纺丝工艺的 优越性。另外，从结果也可以看，因为处方和工艺参数的差别，电纺丝膜剂的性 能会有较大差异。经过处方对比可知，合用成膜材料，尤其是组合成膜材料是聚 乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇、聚氧乙烯与羟丙甲基纤维素时，膜润湿崩解时间缩短， 润湿崩解最快，生物利用度也随之有显著的提高。

表2实施例1-9和对比例1的性能对比

*：生物利用度是相对普通片剂的生物利用度。

Claims (10)

1.一种含有苯甲酸利扎曲普坦的口腔速溶膜剂，其特征在于，所述的速溶膜剂由苯甲酸利扎曲普坦、成膜材料和其它辅料组成，重量组成为：苯甲酸利扎曲普坦1份、成膜材料1-300份和其它辅料0-50份，优选为：苯甲酸利扎曲普坦1份、成膜材料1-100份，辅料0.01-20份。

2.如权利要求1所述的含有苯甲酸利扎曲普坦的口腔速溶膜剂，其特征在于，所述的成膜材料选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮衍生物、聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、纤维素衍生物、壳聚糖、普鲁兰多糖中的一种或多种，优选为聚乙烯吡咯烷酮与聚乙烯醇的组合物、聚氧乙烯与羟丙甲基纤维素的组合物、聚乙烯吡咯烷酮与壳聚糖的组合物。

3.如权利要求2所述的含有苯甲酸利扎曲普坦的口腔速溶膜剂，其特征在于，成膜材料为聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的组合物时，其组成为：苯甲酸利扎曲普坦1份，聚乙烯醇0.5-5份，聚乙烯吡咯烷酮1-10份；优选为：苯甲酸利扎曲普坦1份，聚乙烯醇0.5-3份，聚乙烯吡咯烷酮1-2份。

4.如权利要求2所述的含有苯甲酸利扎曲普坦的口腔速溶膜剂，其特征在于，成膜材料为聚氧乙烯和羟丙甲基纤维素的组合物时，其组成为：苯甲酸利扎曲普坦1份，聚氧乙烯0.5-5份，羟丙甲基纤维素1-10份；优选为：苯甲酸利扎曲普坦1份，聚氧乙烯0.5-3份，羟丙甲基纤维素1-2份。

5.如权利要求2所述的含有苯甲酸利扎曲普坦的口腔速溶膜剂，其特征在于，成膜材料为聚乙烯吡咯烷酮和壳聚糖的组合物时，苯甲酸利扎曲普坦1份，壳聚糖0.5-5份，聚乙烯吡咯烷酮1-10份；优选为：苯甲酸利扎曲普坦1份，壳聚糖0.5-3份，聚乙烯吡咯烷酮1-5份。

6.如权利要求1所述的含有苯甲酸利扎曲普坦的口腔速溶膜剂，其特征在于，所述的其它辅料包含增塑剂、吸收促进剂、矫味剂、遮光剂、唾液刺激剂、抗氧剂、防腐剂中的一种或多种；所述的增塑剂为聚乙二醇、甘油、丙二醇、聚山梨酯、甘油一酸酯和甘油二酸酯的一种或任意组合；所述的吸收促进剂为环糊精、依地酸、聚山梨酯、十二烷基硫酸钠和壳聚糖中的一种或任意组合；所述矫味剂为蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、糖精、糖精钠、甘露醇、山梨醇、香精和甜蜜素中的一种或任意组合；所述遮光剂为二氧化钛或氧化铁；所述唾液刺激剂为柠檬酸、酒石酸、苹果酸中的一种或任意组合；所述抗氧剂为丁羟甲苯、丁羟茴醚、依地酸二钠、维生素C、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或任意组合；防腐剂选自苯甲酸钠、山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯中的一种或几种的组合。

7.如权利要求1所述的含有苯甲酸利扎曲普坦的口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，所述膜剂通过静电纺丝工艺获得，将成膜材料溶于水中，然后加入苯甲酸利扎曲普坦，搅拌溶解，静置除气泡获得静电纺丝溶液。将配好的静电纺丝溶液吸入注射器，注射器固定于静电纺丝机的微量注射泵上，电源阳极输出端与针头相连，阴极输出端与金属接受板相接。溶液在静电力的作用下形成Taylor锥，当静电力克服溶液的表面张力后从针头喷出，形成纳米聚合物纤维，纳米聚合物纤维相互交错、叠加，形成薄膜，即为含有苯甲酸利扎曲普坦的口腔速溶膜剂。

8.如权利要求7所述的含有苯甲酸利扎曲普坦的口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，静电纺丝工艺的条件为：电压5-20kV，推进速度0.1-10ml/h，接收距离5-20cm，温度5-60℃，相对湿度10-70％。

9.如权利要求7所述的含有苯甲酸利扎曲普坦的口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，所述的苯甲酸利扎曲普坦在膜剂中是以无定形存在的，所述的纳米聚合物纤维的直径在10-1000nm。

10.如权利要求7所述的含有苯甲酸利扎曲普坦的口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，膜的厚度为10-1000μm。