CN109689610A - 制备作为类胡萝卜素的结构单元的12’-阿朴胡萝卜素醛酯的方法 - Google Patents

制备作为类胡萝卜素的结构单元的12’-阿朴胡萝卜素醛酯的方法 Download PDF

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CN109689610A
CN109689610A CN201780056848.8A CN201780056848A CN109689610A CN 109689610 A CN109689610 A CN 109689610A CN 201780056848 A CN201780056848 A CN 201780056848A CN 109689610 A CN109689610 A CN 109689610A
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本发明涉及一种制备式(I)的12’‑阿朴胡萝卜素醛酯的方法，其中R1是例如氢、C1‑C20‑烷基、C2‑C20‑烯基、C4‑C20‑二烯基、C6‑C20‑三烯基或C8‑C20‑四烯基，R2是例如氢或‑NRaRb，其中Ra是例如氢、C1‑C4‑烷基、‑C(O)‑C1‑C3‑烷基、‑Boc或‑Cbz，Rb是例如氢或C1‑C4‑烷基，R3是例如氢，且X是CH2或C＝O，所述方法的特征在于使式(IV)的醇与式(V)的羧酸或与其衍生物之一反应，其中变量R1、R2和R3如上定义，且在n＝1时，变量Z是卤素、‑OH或‑O‑C(O)‑C1‑C4‑烷基，且在n＝2时，变量Z是O或S，其中所述反应在叔胺存在下进行，并且在使用Z＝‑OH的式(IV)的化合物的情况下还在活化剂存在下进行。本发明进一步涉及特定的式(I)的12’‑阿朴胡萝卜素醛酯。

Description

制备作为类胡萝卜素的结构单元的12’-阿朴胡萝卜素醛酯的 方法
本发明涉及一种制备式(I)的12’-阿朴胡萝卜素醛酯(12’-apocarotenal ester)的新方法
其中R1、R2、R3和X如本文中定义。
发明背景
阿朴胡萝卜素醛是相应的类胡萝卜素类型的四萜类，例如β-胡萝卜素、虾青素、玉米黄素或叶黄素的天然存在的降解产物，因此存在于许多含类胡萝卜素的食物中(参见例如H.Etoh等人2012,J.Oleo Sci.61,17；N.Akimoto等人2000,J.Mass Spectrom.Soc.48,32)。由于源自天然来源的玉米黄素和虾青素通常是单酯化或二酯化的，也必须预期各自的酯化阿朴胡萝卜素醛在食品中(参见Y.Weesepoel等人2014,J.Agricult.Food Chem.62,10254)。
此外，阿朴胡萝卜素醛已知是用于合成不对称类胡萝卜素的有价值的结构单元。12’-阿朴胡萝卜素醛特别可用于此用途，因为它们可通过分别与相应的C15-鏻盐和C15-砜的Wittig反应或Julia烯化转化成不对称四萜类，如叶黄素，它们是用于类胡萝卜素合成的公认原料化合物。
式(IV)的12’-阿朴玉米黄素醛(Apozeaxanthinal)以及12’-阿朴虾青素醛(apoastaxanthinal)通常如例如J.A.Haugan等人1994,Acta Chem.Scand.48,899；和K.Bernhard等人1981,Helv.Chim.Acta 64,2469所述通过适当的C15-鏻盐与相应的C10-二醛(C10-dial)的Wittig反应制备
X＝CO:12’-阿朴虾青素醛，
X＝CH2:12’-阿朴玉米黄素醛。
相反，12’-阿朴玉米黄素醛或12’-阿朴虾青素醛的酯的制备迄今几乎未知，唯一例外是使用苯氧乙酰氯将12’-阿朴虾青素醛酯化(参见K.Bernhard等人1980,Helv.Chim.Acta 63,1473)。但是，在这种情况下，苯氧乙酰基仅充当瞬态保护基，其甚至不耐受Wittig反应的传统条件。
发明概述
本发明的一个目的是提供一种制备大范围的根据式(I)的酯的方法，该酯衍生自各种不同的酸，特别包括脂肪酸和任选N-保护氨基酸。该方法还应实施简单并且应该获得所需酯的良好收率。
已经发现，可通过在叔胺存在下用羧酸或活化羧酸将如本文定义的式(IV)的未酯化12’-阿朴胡萝卜素醛酰化来真正实现这一目的。这一发现令人惊讶，因为现有技术没有提供任何可能在12’-阿朴玉米黄素醛或12’-阿朴虾青素醛的3位中如此引入永久酯基团的指示。
因此，本发明首先涉及一种制备式(I)的酯的方法，其包括使式(IV)的醇与式(V)的羧酸或与其衍生物之一反应，其中所述反应在叔胺存在下进行，并且在使用Z＝-OH的式(V)的化合物的情况下还在活化剂存在下进行。
在式(I)中，变量X、R1、R2和R3具有下列含义：
R1选自氢、C1-C20-烷基、C2-C20-烯基、C4-C20-二烯基、C6-C20-三烯基、C8-C20-四烯基、C10-C20-五烯基、C1-C4-烷氧基，其中上述七种基团的烷基、烯基、二烯基、三烯基、四烯基和五烯基结构部分是未取代的或带有1、2或3个选自卤素、-OH和C1-C4-烷氧基的取代基，
C6-C10-芳基、苄基，其中上述两种基团的芳基结构部分是未取代的或可带有1、2或3个选自卤素、-OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基的取代基，
A-COOH、A-CONH2、A-COO-(C1-C4-烷基)，和
A-NRaRb，
R2和R3各自互相独立地选自氢、C1-C20-烷基、C2-C20-烯基、C4-C20-二烯基、C6-C20-三烯基、C8-C20-四烯基和C10-C20-五烯基，其中上述六种基团的烷基、烯基、二烯基、三烯基、四烯基和五烯基结构部分是未取代的或带有1、2或3个选自卤素和C1-C4-烷氧基的取代基，
R2也可选自
-COOH、-COO-(C1-C4-烷基)，和
-NRaRb，或
R1和R2一起形成式(II)的基团，
其中
*是与分子的其余部分的连接点，
Rc选自氢、C1-C19-烷基、C2-C19-烯基、C4-C19-二烯基、C6-C19-三烯基、C8-C19-四烯基、C1-C4-烷二基-COOH、C2-C4-烯二基-COOH、C2-C4-炔二基-COOH，且
Rd是氢或C1-C4-烷基，或
R1、R2和R3一起形成式(III)的基团，
其中*和Rc具有上文定义的含义，或
如果R2是-NRaRb，R1与Ra一起可形成C3-C4-烷二基，
X是CH2或C＝O，
Ra选自氢、C1-C4-烷基、-C(O)H、-C(O)-C1-C3-烷基、C4-C7-环烷基和N-保护基，如叔丁氧基羰基(-Boc)和羧基苄基(-Cbz)，Rb选自氢、C1-C4-烷基、-C(O)-C1-C3-烷基和N-保护基，如-Boc和-Cbz，且
A选自C1-C5-烷二基、C2-C5-烯二基和C2-C5-炔二基。
在式(IV)中，X是CH2或C＝O。
在式(V)中，变量R1、R2和R3具有对式(I)定义的含义，且
在n＝1时，变量Z选自卤素、-OH、-O-C(O)-C1-C4-烷基，且
在n＝2时，变量Z是O或S。
本发明进一步涉及如本文定义的式(I)的12’-阿朴胡萝卜素醛酯，条件是基团-C(O)CR1R2R3不是乙酰基，即R1、R2和R3不同时为氢。
本发明的方法提供由本身通常容易以良好品质和高收率获得的式(IV)的相应醇开始以足够的收率和良好特异性获得式(I)的12’-阿朴胡萝卜素醛酯的简易高效的途径。
式(I)的12’-阿朴胡萝卜素醛酯可通过分别与相应的C15-鏻盐和C15-砜的Wittig反应或Julia烯化充当对称四萜类，如虾青素或玉米黄素的单酯的原材料。
发明详述
在本发明中，通用的术语如下定义：
前缀Cx-Cy是指具体情况中的可能碳原子数。
术语“卤素”在每种情况下是指氟、溴、氯或碘，优选氟、氯或溴，尤其是氯。
如此处和在烷氧基等的烷基结构部分中所用的术语“C1-C20-烷基”是指具有1至3("C1-C3-烷基")、1至4("C1-C4-烷基")或1至20("C1-C20-烷基")个碳原子的饱和直链或支化烃基。C1-C3-烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。C1-C4-烷基另外是丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)或1,1-二甲基乙基(叔丁基)。C1-C20-烷基另外还是例如戊基、1-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基及其位置异构体。
本文所用的术语“C2-C20-烯基”是指具有2至20个碳原子和在任何位置的双键的单不饱和的直链或支化烃基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、以及在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的壬烯基的线型和支化异构体如(8Z)-壬烯基及其混合物、在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的癸烯基的线型和支化异构体及其混合物、在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的十一烯基的线型和支化异构体及其混合物、在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的十二烯基的线型和支化异构体如(7Z)-十二烯基及其混合物、在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的十三烯基的线型和支化异构体及其混合物、在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的十四烯基的线型和支化异构体如(7Z)-十四烯基和(4Z)-十四烯基及其混合物、在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的十五烯基的线型和支化异构体及其混合物、在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的十六烯基的线型和支化异构体如(7Z)-十六烯基、(7E)-十六烯基和(9E)-十六烯基及其混合物、在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的十七烯基的线型和支化异构体及其混合物、在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的十八烯基的线型和支化异构体如(7Z)-十八烯基和(9Z)-十八烯基及其混合物、在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的十九烯基的线型和支化异构体及其混合物，和在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的二十烯基的线型和支化异构体如(9Z)-二十烯基和(11Z)-二十烯基及其混合物。
本文所用的术语“C4-C20-二烯基”是指具有4至20个碳原子和在任何位置的两个双键的二不饱和的直链或支化烃基，条件是这两个双键共轭或孤立，例如1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、2,4-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基、2,5-己二烯基、1,3-庚二烯基、1,4-庚二烯基、1,5-庚二烯基、1,6-庚二烯基、2,4-庚二烯基、2,5-庚二烯基、2,6-庚二烯基、3,5-庚二烯基、3,6-庚二烯基、1,3-辛二烯基、1,5-辛二烯基、1,7-辛二烯基、2,4-辛二烯基、2,6-辛二烯基、3,5-辛二烯基、3,7-辛二烯基、4,6-辛二烯基、5,7-辛二烯基、1,3-壬二烯基、1,4-壬二烯基、1,6-壬二烯基、1,8-壬二烯基、2,4-壬二烯基、2,7-壬二烯基、3,5-壬二烯基、4,6-壬二烯基、5,7-壬二烯基、6,8-壬二烯基、1,3-癸二烯基、1,6-癸二烯基、2,4-癸二烯基、2,8-癸二烯基、3,5-癸二烯基、4,6-癸二烯基、5,7-癸二烯基、6,8-癸二烯基、7,9-癸二烯基、1,3-十一碳二烯基、1,8-十一碳二烯基、2,4-十一碳二烯基、2,9-十一碳二烯基、3,5-十一碳二烯基、4,6-十一碳二烯基、5,7-十一碳二烯基、5,10-十一碳二烯基、6,8-十一碳二烯基、7,9-十一碳二烯基、8,10-十一碳二烯基、1,3-十二碳二烯基、1,8-十二碳二烯基、2,4-十二碳二烯基、2,7-十二碳二烯基、3,5-十二碳二烯基、4,6-十二碳二烯基、5,7-十二碳二烯基、5,11-十二碳二烯基、6,8-十二碳二烯基、7,9-十二碳二烯基、8,10-十二碳二烯基、9,11-十二碳二烯基、1,3-十三碳二烯基、1,8-十三碳二烯基、2,4-十三碳二烯基、3,5-十三碳二烯基、4,6-十三碳二烯基、5,7-十三碳二烯基、5,11-十三碳二烯基、6,8-十三碳二烯基、7,9-十三碳二烯基、8,10-十三碳二烯基、9,11-十三碳二烯基、10,12-十三碳二烯基、1,3-十四碳二烯基、1,9-十四碳二烯基、2,4-十四碳二烯基、3,5-十四碳二烯基、4,6-十四碳二烯基、5,7-十四碳二烯基、5,11-十四碳二烯基、6,8-十四碳二烯基、7,9-十四碳二烯基、8,10-十四碳二烯基、9,11-十四碳二烯基、10,12-十四碳二烯基、11,13-十四碳二烯基、1,3-十五碳二烯基、1,9-十五碳二烯基、2,4-十五碳二烯基、3,5-十五碳二烯基、4,6-十五碳二烯基、5,7-十五碳二烯基、5,12-十五碳二烯基、6,8-十五碳二烯基、7,9-十五碳二烯基、8,10-十五碳二烯基、9,11-十五碳二烯基、10,12-十五碳二烯基、11,13-十五碳二烯基、12,14-十五碳二烯基、以及在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的十六碳二烯基的线型和支化异构体如(7Z,10Z)-十六碳二烯基和(7E,10E)-十六碳二烯基及其混合物、在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的十七碳二烯基的线型和支化异构体及其混合物、在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的十八碳二烯基的线型和支化异构体及其混合物、在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的十九碳二烯基的线型和支化异构体及其混合物，和在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的二十碳二烯基的线型和支化异构体及其混合物。
本文所用的术语“C6-C20-三烯基”是指具有6至20个碳原子和在任何位置的三个双键的三不饱和的直链或支化烃基，条件是这三个双键中的每对是共轭或孤立的，例如1,3,5-己三烯基、1,3,5-庚三烯基、1,4,6-庚三烯基、1,3,6-庚三烯基、2,4,6-庚三烯基、1,3,5-辛三烯基、1,3,6-辛三烯基、1,3,7-辛三烯基、1,4,6-辛三烯基、1,4,7-辛三烯基、1,5,7-辛三烯基、2,4,6-辛三烯基、2,4,7-辛三烯基、2,5,7-辛三烯基、3,5,7-辛三烯基、1,3,5-壬三烯基、1,3,8-壬三烯基、2,4,6-壬三烯基、2,4,7-壬三烯基、3,5,7-壬三烯基、4,6,8-壬三烯基、1,4,7-壬三烯基、1,3,5-癸三烯基、1,3,8-癸三烯基、2,4,6-癸三烯基、2,4,9-癸三烯基、3,5,7-癸三烯基、4,6,8-癸三烯基、5,7,9-癸三烯基、2,5,7-癸三烯基、1,6,8-癸三烯基、2,7,9-癸三烯基、1,4,7-癸三烯基、2,5,9-癸三烯基、1,3,5-十一碳三烯基、1,3,8-十一碳三烯基、1,6,8-十一碳三烯基、2,4,6-十一碳三烯基、2,4,10-十一碳三烯基、2,6,9-十一碳三烯基、2,7,9-十一碳三烯基、3,5,7-十一碳三烯基、4,6,8-十一碳三烯基、4,7,10-十一碳三烯基、5,7,9-十一碳三烯基、6,8,10-十一碳三烯基、1,3,5-十二碳三烯基、1,3,8-十二碳三烯基、1,6,8-十二碳三烯基、2,4,6-十二碳三烯基、2,4,10-十二碳三烯基、2,6,9-十二碳三烯基、3,5,7-十二碳三烯基、4,6,8-十二碳三烯基、4,7,11-十二碳三烯基、5,7,9-十二碳三烯基、6,8,10-十二碳三烯基、7,9,11-十二碳三烯基、1,3,5-十三碳三烯基、1,3,7-十三碳三烯基、1,8,10-十三碳三烯基、2,4,6-十三碳三烯基、2,4,10-十三碳三烯基、2,7,10-十三碳三烯基、3,5,7-十三碳三烯基、4,6,8-十三碳三烯基、4,7,11-十三碳三烯基、5,7,9-十三碳三烯基、6,8,10-十三碳三烯基、7,9,11-十三碳三烯基、8,10,12-十三碳三烯基、1,3,5-十四碳三烯基、1,3,9-十四碳三烯基、2,4,6-十四碳三烯基、2,4,10-十四碳三烯基、2,7,10-十四碳三烯基、3,5,7-十四碳三烯基、4,6,8-十四碳三烯基、4,7,11-十四碳三烯基、5,7,9-十四碳三烯基、6,8,10-十四碳三烯基、7,9,11-十四碳三烯基、7,10,12-十四碳三烯基、8,10,12-十四碳三烯基、9,11,13-十四碳三烯基、1,3,5-十五碳三烯基、1,3,11-十五碳三烯基、2,4,6-十五碳三烯基、2,4,9-十五碳三烯基、2,9,12-十五碳三烯基、3,5,7-十五碳三烯基、4,6,8-十五碳三烯基、4,7,10-十五碳三烯基、5,7,9-十五碳三烯基、6,8,10-十五碳三烯基、7,9,11-十五碳三烯基、7,10,12-十五碳三烯基、8,10,12-十五碳三烯基、9,11,13-十五碳三烯基、10,12,14-十五碳三烯基、以及在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的十六碳三烯基的线型和支化异构体如(7Z,10Z,13Z)-十六碳三烯基、(4Z,7Z,10Z)-十六碳三烯基、(6E,8E,10Z)-十六碳三烯基、(7Z,9E,11Z)-十六碳三烯基、(7Z,9E,11E)-十六碳三烯基和(7E,9E,11E)-十六碳三烯基及其混合物、在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的十七碳三烯基的线型和支化异构体及其混合物、在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的十八碳三烯基的线型和支化异构体及其混合物、在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的十九碳三烯基的线型和支化异构体及其混合物，和在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的二十碳三烯基的线型和支化异构体及其混合物。
本文所用的术语“C8-C20-四烯基”是指具有8至20个碳原子和在任何位置的四个双键的四不饱和的直链或支化烃基，条件是这四个双键中的每对是共轭或孤立的，例如1,3,5,7-辛四烯基、1,3,5,7-壬四烯基、1,3,5,8-壬四烯基、2,4,6,8-壬四烯基、1,4,6,8-壬四烯基、1,3,6,8-壬四烯基、1,3,5,7-癸四烯基、1,3,5,9-癸四烯基、2,4,6,8-癸四烯基、2,4,7,9-癸四烯基、3,5,7,9-癸四烯基、1,3,5,7-十一碳四烯基、1,3,8,10-十一碳四烯基、2,4,6,8-十一碳四烯基、2,4,7,10-十一碳四烯基、3,5,7,9-十一碳四烯基、4,6,8,10-十一碳四烯基、1,3,5,7-十二碳四烯基、1,3,6,8-十二碳四烯基、2,4,6,8-十二碳四烯基、2,5,8,10-十二碳四烯基、3,5,7,9-十二碳四烯基、4,6,8,10-十二碳四烯基、4,6,9,11-十二碳四烯基、5,7,9,11-十二碳四烯基、1,3,5,7-十三碳四烯基、1,3,8,10-十三碳四烯基、2,4,6,8-十三碳四烯基、2,5,8,11-十三碳四烯基、3,5,7,9-十三碳四烯基、3,5,8,11-十三碳四烯基、4,6,8,10-十三碳四烯基、5,7,9,11-十三碳四烯基、6,8,10,12-十三碳四烯基、1,3,5,7-十四碳四烯基、1,3,9,11-十四碳四烯基、2,4,6,8-十四碳四烯基、2,5,8,11-十四碳四烯基、3,5,7,9-十四碳四烯基、3,5,9,12-十四碳四烯基、4,6,8,10-十四碳四烯基、5,7,9,11-十四碳四烯基、6,8,10,12-十四碳四烯基、7,9,11,13-十四碳四烯基、1,3,5,7-十五碳四烯基、1,4,10,13-十五碳四烯基、2,4,6,8-十五碳四烯基、2,4,9,11-十五碳四烯基、3,5,7,9-十五碳四烯基、3,5,8,11-十五碳四烯基、4,6,8,10-十五碳四烯基、5,7,9,11-十五碳四烯基、6,8,10,12-十五碳四烯基、7,9,11,13-十五碳四烯基、8,10,12,14-十五碳四烯基、1,3,5,7-十六碳四烯基、2,4,6,8-十六碳四烯基、2,6,9,12-十六碳四烯基、3,5,7,9-十六碳四烯基、4,6,8,10-十六碳四烯基、5,7,9,11-十六碳四烯基、6,8,10,12-十六碳四烯基、6,8,11,14-十六碳四烯基、7,9,11,13-十六碳四烯基、8,10,12,14-十六碳四烯基、8,10,13,15-十六碳四烯基、9,11,13,15-十六碳四烯基、1,3,5,7-十七碳四烯基、2,4,6,8-十七碳四烯基、3,5,7,9-十七碳四烯基、4,6,8,10-十七碳四烯基、4,7,10,13-十七碳四烯基、5,7,9,11-十七碳四烯基、6,8,10,12-十七碳四烯基、6,8,11,14-十七碳四烯基、7,9,11,13-十七碳四烯基、7,9,12,14-十七碳四烯基、8,10,12,14-十七碳四烯基、9,11,13,15-十七碳四烯基、10,12,14,16-十七碳四烯基、以及在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的十八碳四烯基的线型和支化异构体如(3Z,6Z,9Z,12Z)-十八碳四烯基及其混合物、在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的十九碳四烯基的线型和支化异构体及其混合物，和在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的二十碳四烯基的线型和支化异构体及其混合物。
本文所用的术语“C10-C20-五烯基”是指具有10至20个碳原子和在任何位置的五个双键的五不饱和的直链或支化烃基，条件是这五个双键中的每对是共轭或孤立的，例如1,3,5,7,9-癸五烯基、1,3,5,7,9-十一碳五烯基、1,3,6,8,10-十一碳五烯基、1,4,6,8,10-十一碳五烯基、2,4,6,8,10-十一碳五烯基、1,3,5,7,9-十二碳五烯基、1,3,6,8,10-十二碳五烯基、1,4,6,9,11-十二碳五烯基、2,4,6,8,10-十二碳五烯基、3,5,7,9,11-十二碳五烯基、1,3,5,7,9-十三碳五烯基、1,4,7,10,12-十三碳五烯基、2,4,6,8,10-十三碳五烯基、2,5,7,9,11-十三碳五烯基、3,5,7,9,11-十三碳五烯基、4,6,8,10,12-十三碳五烯基、1,3,5,7,9-十四碳五烯基、1,4,7,10,13-十四碳五烯基、2,4,6,8,10-十四碳五烯基、2,5,8,11,13-十四碳五烯基、3,5,7,9,11-十四碳五烯基、3,5,8,10,12-十四碳五烯基、4,6,8,10,12-十四碳五烯基、4,6,8,10,13-十四碳五烯基、5,7,9,11,13-十四碳五烯基、1,3,5,7,9-十五碳五烯基、2,4,6,8,10-十五碳五烯基、2,5,8,11,14-十五碳五烯基、3,5,7,9,11-十五碳五烯基、3,5,8,11,14-十五碳五烯基、4,6,8,10,12-十五碳五烯基、4,6,8,11,14-十五碳五烯基、5,7,9,11,14-十五碳五烯基、5,7,9,12,14-十五碳五烯基、6,8,10,12,14-十五碳五烯基、1,3,5,7,9-十六碳五烯基、2,4,6,8,10-十六碳五烯基、2,5,8,11,14-十六碳五烯基、3,5,7,9,11-十六碳五烯基、3,5,8,10,12-十六碳五烯基、4,6,8,10,12-十六碳五烯基、5,7,9,11,13-十六碳五烯基、6,8,10,12,14-十六碳五烯基、7,9,11,13,15-十六碳五烯基、1,3,5,7,9-十七碳五烯基、1,3,6,9,11-十七碳五烯基、2,4,6,8,10-十七碳五烯基、2,4,7,10,14-十七碳五烯基、3,5,7,9,11-十七碳五烯基、4,6,8,10,12-十七碳五烯基、5,7,9,11,13-十七碳五烯基、6,8,10,12,14-十七碳五烯基、6,8,11,13,15-十七碳五烯基、7,9,11,13,15-十七碳五烯基、8,10,12,14,16-十七碳五烯基、以及在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的十八碳五烯基的线型和支化异构体如(3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳五烯基及其混合物、在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的十九碳五烯基的线型和支化异构体及其混合物，和在双键的位置和构型和可能的支化类型方面可能不同的二十碳五烯基的线型和支化异构体如(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳五烯基及其混合物。
术语“C1-C4-烷氧基”是指经氧原子键合的包含1至4个碳原子的直链或支化烷基。C1-C4-烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、1-甲基丙氧基(仲丁氧基)、2-甲基丙氧基(异丁氧基)和1,1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)。
术语“C6-C10-芳基”被理解为是具有至少一个苯环的不饱和单环或二环烃基；实例包括苯基、茚满基和萘基。
术语“-COO-(C1-C4-烷基)”是指经羰基键合到分子其余部分的如上定义的C1-C4-烷氧基。实例是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、异丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
术语“-C(O)-C1-C3-烷基”是指经羰基键合到分子其余部分的如上定义的C1-C3-烷基。实例是甲基羰基(乙酰基)、乙基羰基(丙酰基)、丙基羰基和异丙基羰基。
术语“C4-C7-环烷基”是指包含4至7个碳原子的环状饱和烃基。实例是环丁基、环戊基、环己基、双环[2.1.1]己基、环庚基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基和双环[2.2.1]庚基。
术语“C1-C5-烷二基”是指具有1至5个碳原子的直链或支化烃基，如亚甲基、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、2-甲基丙-1,3-二基、丁-1,3-二基、丁-1,4-二基、2-甲基丁-1,4-二基和戊-1,5-二基。
术语“C2-C5-烯二基”是指具有2至5个碳原子的直链或支化不饱和烃基，如乙烯-1,2-二基、丙-1-烯-1,3-二基、丁-2-烯-1,4-二基、丁-1-烯-1,3-二基和戊-2-烯-1,5-二基。
术语“C2-C5-炔二基”是指具有2至5个碳原子并包括三键的直链或支化烃基，如乙炔-1,2-二基、丙-1-炔-1,3-二基、丁-2-炔-1,4-二基和戊-2-炔-1,5-二基。
术语“N-保护基”是指适用于保护或封闭氨基的保护基。关于N-保护基，参考P.G.M.Wuts,"Greene's Protective Groups in Organic Synthesis",5th ed.John Wileyand Sons,2014,第7章,第895–1194页和其中引用的参考文献。N-保护基特别是与氮原子一起形成氨基甲酸酯型基团的保护基，所述氨基甲酸酯型基团例如为9-芴甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、取代9-芴甲基氨基甲酸酯如Bts-Fmoc、Dtb-Fmoc、Mio-Fmoc、Dio-Fmoc和9-(2,7-二溴)芴甲基氨基甲酸酯、3-茚基甲基氨基甲酸酯如2-氯-3-茚基甲基氨基甲酸酯(Climoc)和苯并[f]茚-3-基甲基(Bimoc)、1,1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲基氨基甲酸酯(Bsmoc)、取代乙基氨基甲酸酯如2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、(2-苯基-2-三甲基甲硅烷基)乙基氨基甲酸酯(Psoc)、2-氯乙基氨基甲酸酯、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-Boc)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、2-吡啶基乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、叔丁基氨基甲酸酯(BOC)、含氟(fluorous)BOC(FBOC)、1-和2-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc和2-Adoc)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、N-(2-新戊酰基氨基)-1,1-二甲基乙基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯(Alloc)、苄基氨基甲酸酯(Cbz或Z)和取代苄基氨基甲酸酯，如4-甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、4-硝基苄基氨基甲酸酯(PNZ)、4-甲基亚硫酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、4-三氟甲基苄基氨基甲酸酯(CTFB)和2-萘甲基氨基甲酸酯(CNAP)。优选的是Cbz和BOC。
下面关于本发明的方法、反应条件以及该方法中涉及的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)和(V)的化合物的优选实施方案，尤其是关于它们的取代基R1、R2、R3、X、Z、A、Ra、Rb、Rc和Rd作出的说明既适用于它们本身，又特别地，适用于彼此的每种可能的组合中。
式(I)和(IV)的化合物的环外链中的六个C-C双键可互相独立地具有E或Z构型。根据本发明的优选实施方案组，式(I)和(IV)的化合物主要具有E构型，即式(I)和(IV)的化合物分别含有高比例的式(Ia)和(IVa)：
在本发明的方法中，用于与式(V)的化合物反应的式(IV)的化合物含有高比例的全E异构体(IVa)，即全E异构体IVa的量通常为式(IV)的化合物总量的至少80摩尔％，特别是至少90摩尔％，更特别是至少95摩尔％，尤其是至少98摩尔％。在本发明的方法中，所有六个环外C-C双键的构型在本发明的方法的过程中通常保持基本不变，即它们在式(I)的产物中的构型与在式(IV)的离析物(educt)中基本相同。因此，式(IV)的离析物的环外C-C双键的构型在至少80％的程度上，特别在至少90％的程度上对应于式(I)的产物的环外C-C双键的构型。特别地，将基本所有六个环外C-C双键为E构型的式(IV)的离析物(即至少90摩尔％，优选至少95摩尔％，特别是至少98摩尔％的离析物具有如式(IVa)中所示的全E构型)转化成基本所有六个环外C-C双键为E构型的式(I)的产物(即至少80摩尔％，优选至少90摩尔％，特别是至少95摩尔％的式(I)的产物具有如式(Ia)中所示的全E构型。
式(I)、(Ia)、(IV)、(IVa)的化合物各自在该6元环的3位具有不对称中心并因此可作为3R和3S异构体的对映体混合物，例如作为外消旋物，或以分别具有式(I-1)、(IV-1)、(I-2)和(IV-2)的纯异构体的形式存在：
根据一个优选实施方案，其中X是C＝O的式(I)和(IV)的化合物主要，即在至少80摩尔％，优选至少90摩尔％，特别是至少95摩尔％的程度上，作为它们的S异构体(I-1)或(IV-1)存在。同样地，根据另一优选实施方案，其中X是CH2的式(I)和(IV)的化合物主要，即在至少80摩尔％，优选至少90摩尔％，特别是至少95摩尔％的程度上作为它们的R异构体(I-1)或(IV-1)存在。
优选地，式(I)、(Ia)和(V)的化合物中的变量R1、R2、R3具有下列含义：
R1选自氢、C1-C20-烷基、C2-C20-烯基、C4-C20-二烯基、C6-C20-三烯基、C8-C20-四烯基、C10-C20-五烯基、A-COOH、A-CONH2、A-COO-(C1-C4-烷基)和C1-C4-烷氧基，特别是氢、C1-C20-烷基、C2-C20-烯基、C4-C20-二烯基、C6-C20-三烯基、C8-C20-四烯基、C10-C20-五烯基、A-COOH、A-CONH2和A-COO-(C1-C4-烷基)，尤其是C1-C20-烷基、C2-C20-烯基、C4-C20-二烯基、C6-C20-三烯基、C8-C20-四烯基、A-COOH、A-CONH2和A-COO-(C1-C4-烷基)，
其中A在每次出现时如上定义，并且特别是C1-C4-烷二基，尤其是CH2或CH2CH2，
R2选自氢、-COOH、-COO-(C1-C4-烷基)和-NRaRb，其中Ra和Rb具有上文定义的含义，特别地，R2是氢或-NRaRb，其中Ra和Rb具有上文定义的含义，尤其具有下列含义：
Ra选自氢、C1-C4-烷基、-C(O)-C1-C3-烷基和N-保护基，特别是-Boc或-Cbz，且
Rb是氢或C1-C4-烷基，或者
R1和R2可一起形成式(II)或(III)的基团，特别可以仅形成式(II)的基团，尤其不形成式(II)或(III)的基团。在本文中，Rc和Rd中的变量如上定义，特别具有下列含义：
Rc选自氢、C1-C19-烷基、C2-C19-烯基、C4-C19-二烯基、C6-C19-三烯基和C8-C19-四烯基，特别是氢、C1-C19-烷基、C2-C19-烯基、C4-C19-二烯基和C6-C19-三烯基，尤其是氢、C1-C17-烷基、C2-C17-烯基和C4-C17-二烯基，且
Rd是氢或C1-C4-烷基，特别是氢，
R3选自氢、C1-C20-烷基和C2-C20-烯基，特别是氢。
更优选地，式(I)、(Ia)和(V)的化合物中的变量R1、R2、R3具有下列含义：
R1选自氢、C1-C18-烷基、C2-C18-烯基、C4-C18-二烯基、C6-C18-三烯基、C8-C18-四烯基、A-COOH、A-CONH2和A-COO-(C1-C4-烷基)，特别是氢、C1-C18-烷基、C2-C18-烯基、C4-C18-二烯基、C6-C18-三烯基、A-COOH、A-CONH2和A-COO-(C1-C4-烷基)，其中A在每次出现时如上定义，并且特别是C1-C4-烷二基，尤其是CH2或CH2CH2，
R2是氢或-NRaRb，其中Ra和Rb具有上文定义的含义，特别具有下列含义：
Ra选自氢、C1-C4-烷基、-C(O)-C1-C3-烷基和N-保护基，如-Boc和–Cbz，尤其是氢、-Boc和–Cbz，且
Rb是氢或C1-C4-烷基，尤其是氢，且
R3是氢或C1-C20-烷基，特别是氢。
优选地，式(I)、(Ia)、(IV)和(IVa)的化合物中的变量X具有下列含义：
X是CH2或C＝O，特别是C＝O。
优选地，式(V)的化合物中的变量Z，在n＝1的情况下是氯、-OH或-O-C(O)-CH3，特别是氯或–OH，在n＝2的情况下是O。
根据本发明的一组实施方案，式(I)、(Ia)、(IV)和(IVa)中的变量X是CH2。
根据本发明的一组优选的实施方案，式(I)、(Ia)、(IV)和(IVa)中的变量X是C＝O。
优选地，在本发明的方法中，式(V)的化合物中的任何基团NRaRb是叔氨基，或至少一个基团Ra或Rb是N-保护基，其可在式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应后断裂。
根据本发明的第一组优选实施方案，式(I)、(Ia)和(V)中的基团-C(O)CR1R2R3衍生自具有2至22个碳原子，特别是10至20个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸，即R2和R3是H且R1选自氢、C1-C20-烷基、C2-C20-烯基、C4-C20-二烯基、C6-C20-三烯基、C8-C20-四烯基、C10-C20-五烯基，特别选自C1-C18-烷基、C2-C18-烯基、C4-C18-二烯基、C6-C18-三烯基和C8-C18-四烯基，尤其选自氢、C6-C18-烷基、C6-C18-烯基、C6-C18-二烯基和C6-C18-三烯基。此类基团-C(O)CR1R2R3的实例包括但不限于乙酰基、己酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、肉豆蔻油酰基(myristoleoyl)、棕榈油酰基(palmitoleoyl)、油酰基、亚油酰基、α-亚麻酰基、γ-亚麻酰基和花生四烯酰基，特别是乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、油酰基、亚油酰基、α-亚麻酰基、γ-亚麻酰基、花生四烯酰基，尤其是乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、油酰基、亚油酰基、α-亚麻酰基、γ-亚麻酰基。在这一特定组的实施方案中，式(I)和(Ia)中的变量X尤其是C＝O。
根据本发明的第二组实施方案，式(I)、(Ia)和(V)中的基团-C(O)CR1R2R3衍生自α-氨基酸或N-保护的α-氨基酸，即R2是基团NRaRb，其中Ra和Rb如上定义并且其中特别地，Ra和Rb之一或两者分别是N-保护基，如BOC或Cbz，而另一基团Ra和Rb是氢、C1-C4-烷基、-C(O)H、-C(O)-C1-C3-烷基或C4-C7-环烷基，特别是氢或C1-C4-烷基，或Ra与R1一起可形成C3-C4-烷二基。在这组实施方案中，R3特别是氢。R1如上定义并特别选自氢、未取代或带有一个OH基团的C1-C4-烷基、A-CO2H、A-CONH2，其中A如上定义，特别是CH2或CH2CH2，和未取代或带有OH的苄基。此类基团-C(O)CR1R2R3的实例包括但不限于N-Boc-甘氨酰基、N-Cbz-甘氨酰基、肌氨酰基、N-Boc-肌氨酰基、N-Cbz-肌氨酰基、脯氨酰基、N-Boc-脯氨酰基、N-Cbz-脯氨酰基、N-Boc-丙氨酰基、N-Cbz-丙氨酰基、N-Boc-缬氨酰基、N-Cbz-缬氨酰基、N-Boc-亮氨酰基、N-Cbz-亮氨酰基、N-Boc-异亮氨酰基、N-Cbz-异亮氨酰基、N-Boc-苯基丙氨酰基、N-Cbz-苯基丙氨酰基、N-Boc-酪氨酰基、N-Cbz-酪氨酰基、N-Boc-丝氨酰基、N-Cbz-丝氨酰基、N-Boc-苏氨酰基、N-Cbz-苏氨酰基、N-Boc-天冬酰胺酰基、N-Cbz-天冬酰胺酰基、N-Boc-谷氨酰胺酰基、N-Cbz-谷氨酰胺酰基，特别是N-Boc-甘氨酰基、N-Cbz-甘氨酰基、N-Boc-丙氨酰基、N-Cbz-丙氨酰基、N-Boc-缬氨酰基、N-Cbz-缬氨酰基、N-Boc-亮氨酰基、N-Cbz-亮氨酰基、N-Boc-异亮氨酰基、N-Cbz-异亮氨酰基、N-Boc-肌氨酰基、N-Cbz-肌氨酰基、N-Boc-脯氨酰基、N-Cbz-脯氨酰基，尤其是N-Boc-甘氨酰基和N-Boc-肌氨酰基以及相应的脱保护基团。在这一特定组的实施方案中，式(I)和(Ia)中的变量X尤其是C＝O。
根据本发明的第三组优选实施方案，式(I)、(Ia)和(V)中的基团-C(O)CR1R2R3衍生自饱和或不饱和二羧酸或其半酯。在这组实施方案中，R2和R3是H且R1是基团A-COOH或A-COO-C1-C4-烷基，其中A如上定义并特别是CH2或CH2CH2。此类基团-C(O)CR1R2R3的实例包括但不限于琥珀酰基，即-C(＝O)-CH2CH2COOH，和相应的C1-C4-烷基酯-C(＝O)-CH2CH2COO-C1-C4-烷基。在这一特定组的实施方案中，式(I)和(Ia)中的变量X尤其是C＝O。
相应地，式(V)的羧酸或其衍生物之一优选选自：
-具有3至20个C原子，特别具有8至20个C原子的饱和和不饱和脂肪酸，和由其衍生的酰基卤，特别例如酰基氯，
-乙酰氯、乙酸酐，
-琥珀酸、琥珀酸酐，和
-N-保护的α-氨基酸，特别是N-Boc或N-Cbz保护的α-氨基酸，所述α-氨基酸优选选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、肌氨酸和脯氨酸。
如下所述的本发明的反应在常规用于此类反应的反应容器中进行，该反应以连续、半连续或分批方式进行。一般而言，该特定反应在大气压下进行。但是，该反应也可以在降低或升高的压力下进行。
用于制备式(I)的酯的根据本发明的方法的反应可被视为酯化或酰化反应。通过在叔胺存在下，并且在使用游离羧酸作为式(V)的化合物的情况下还在活化剂存在下，使式(IV)的醇与式(V)的羧酸或与其衍生物之一反应实施该转化。
合适的叔胺是式(A)的胺
NReRfRg (A)
其中Re、Rf和Rg各自独立地选自C1-C6-烷基、C5-C8-环烷基、苯基和被1、2或3个C1-C4-烷基取代的苯基，或Re和Rf与N原子一起形成除叔氮原子外还可具有选自O、S和N-Rx(其中Rx是C1-C6-烷基)的附加杂原子或杂原子基团作为环成员的饱和N-杂环，或Re、Rf和Rg与氮原子一起形成8至12元N-杂双环，特别是8至12元N-杂双环，其中叔杂原子是环内脒基团的一部分。进一步合适的叔胺是N-杂芳族化合物，其中N原子是芳族结构部分的环原子。N-杂芳族化合物任选被1、2或3个选自C1-C4-烷基、卤素、1-吡咯烷基和二(C1-C3-烷基)氨基的基团取代。合适的N-杂芳族化合物是吡啶、N-(C1-C4)-烷基咪唑和喹啉，其中碳原子是未取代的或带有1、2或3个选自C1-C4-烷基、卤素、1-吡咯烷基和二(C1-C3-烷基)氨基的基团。
叔胺的实例包括但不限于三-C1-C6-烷基胺(或(C1-C6-烷基)3N)，如三甲基胺、甲基二乙基胺、甲基二异丙基胺和乙基二异丙基胺、环己基二甲基胺、环己基二乙基胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基哌嗪、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N-甲基咪唑、任选带有1、2或3个选自甲基和乙基的取代基的吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶和4-(1-吡咯烷基)吡啶。
用于本发明的方法的转化的优选叔胺是(C1-C6-烷基)3N、DBU、DABCO、N-甲基咪唑、任选带有1、2或3个选自甲基和乙基的取代基的吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶和4-(1-吡咯烷基)吡啶，特别是三甲基胺、N-甲基咪唑、任选带有1、2或3个甲基的吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶和4-(1-吡咯烷基)吡啶，尤其是N-甲基咪唑和吡啶。
在本发明的一个实施方案中，叔胺选自三甲基胺、N-甲基咪唑、4-(二甲基氨基)吡啶和4-(1-吡咯烷基)吡啶，特别是N-甲基咪唑。
在本发明的另一实施方案中，叔胺是任选带有1、2或3个甲基的吡啶，特别是吡啶。
用于本发明的方法的转化的合适活化剂原则上是所有能将式(V)的羧酸(即式(V)中的变量Z是–OH)转化成相应的活化酯或混合酐的化合物，所述活化酯或混合酐能在叔胺存在下将式(IV)的醇转化成所需的式(I)的酯。优选活化剂是N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、新戊酰氯、氯甲酸的C1-C3-烷基酯、光气、亚硫酰二氯和磷酰氯，特别是DCC、EDC和DIC。
在本发明的方法的反应中，式(IV)的醇和式(V)的羧酸或其衍生物之一以在通常1:1至1:5，优选1:1至1:4，更优选1:1至1:3，尤其是1:1.1至1:2的范围内的摩尔比反应。特别地，在使用式(V)的羧酸的情况下，即式(V)中的Z是–OH，化合物(IV)和(V)的摩尔比在通常1:1至1:2，优选1:1至1:1.5的范围内，而在使用式(V)的羧酸衍生物的情况下，即式(V)中的Z不是–OH，化合物(IV)和(V)的摩尔比在通常1:1至1:5，优选1:1至1:4的范围内。
在本发明的方法的反应中，叔胺以通常1.0至4.0mol，优选1.0至3.0mol，特别是1.0至1.5mol，尤其是1.0至1.3mol的量使用，在每种情况下基于1摩尔式(V)的羧酸或其衍生物之一。在使用吡啶作为叔胺的情况下，其以通常1.0至1.5mol，优选1.0至1.3mol，特别是1.0至1.1mol的量使用，在每种情况下基于1摩尔式(V)的羧酸或其衍生物之一。
在本发明的方法的反应中，如果使用式(V)的羧酸，即式(V)中的Z是–OH，活化剂以通常1.0至2.0mol，特别是1.0至1.5mol，尤其是1.1至1.3mol的量使用，在每种情况下基于1摩尔式(V)的羧酸。
在本发明的一个实施方案中，本发明的方法在式(I)和(IV)中的X是C＝O的情况下进行，即该方法是12’-阿朴虾青素醛或其构型异构体的酯化，且该方法中所用的叔胺是以基于1摩尔式(V)的羧酸或其衍生物之一为1.0至1.1mol的量使用的吡啶。
在本发明的另一实施方案中，本发明的方法在式(I)和(IV)中的X是C＝O的情况下进行，即该方法是12’-阿朴虾青素醛或其构型异构体的酯化，且该方法中所用的叔胺选自三甲基胺、N-甲基咪唑、4-(二甲基氨基)吡啶和4-(1-吡咯烷基)吡啶，特别是N-甲基咪唑。
本发明的方法的反应优选在有机溶剂存在下进行。
通常已经发现有利的是，对本发明的方法的反应使用非质子有机溶剂，特别是极性非质子有机溶剂。此处可用的非质子有机溶剂包括卤代C1-C4-烷烃，如二氯甲烷和三氯甲烷，C1-C4-烷基腈，如乙腈，醚，例如具有1、2、3或4个氧原子的脂族C2-C10-醚，如C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷烃，例如二乙基醚、二丙基醚、甲基异丁基醚、甲基叔丁基醚或乙基叔丁基醚、乙二醇二甲基醚(glyme)、二乙二醇二甲基醚(diglyme)和三乙二醇二甲基醚(triglyme)，脂环族C4-C6-醚，如四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、2-甲基四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃和1,4-二氧杂环己烷，脂族酯，如C1-C4-链烷酸C1-C4-烷基酯，例如乙酸乙酯或乙酸异丙酯，芳烃，如任选带有1至4个选自C1-C4-烷基和氯的取代基的苯，如氯苯、甲苯、二甲苯和均三甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或这些溶剂与彼此的混合物。
用于本发明的方法的反应的溶剂优选选自卤代C1-C4-烷烃、C1-C4-烷基腈、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷烃、THF、1,4-二氧杂环己烷、C1-C4-链烷酸C1-C4-烷基酯、任选带有1至4个选自C1-C4-烷基和氯的取代基的苯、DMF和NMP，特别选自二氯甲烷、乙腈、甲基叔丁基醚、THF、1,4-二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和甲苯。
基于1摩尔式(IV)的醇，用于本发明的方法的反应的溶剂总量通常为500至15000克，优选1000至12000克，特别是1000至4000克。
优选使用基本无水的溶剂，即具有小于1000ppm，尤其不大于200ppm的水含量。
反应物原则上可以任何所需顺序互相接触。例如，可最先装载式(IV)的醇和叔胺(如果适当，以溶解或分散形式)并互相混合。然后可将所得混合物与式(V)的羧酸或其衍生物混合。相反地，可最先装载式(V)的羧酸或其衍生物(如果适当，以溶解或分散形式)并与式(IV)的醇和叔胺的混合物混合。或者，也可将所有反应物同时添加到反应容器中。替代联合添加式(IV)的醇和叔胺，它们也可分开添加到反应容器中。两者可互相独立地在加入式(V)的羧酸或其衍生物之前或之后、在溶剂中或在本体中加入。在使用式(V)的羧酸(Z＝-OH)的情况下，可在加入羧酸之前或之后加入活化剂。
已经发现有益的是，在反应容器中最先装载式(IV)的醇或其与叔胺的混合物，例如以分散形式或优选以溶解形式，然后加入叔胺(如果适用)，接着逐渐或一次性加入式(V)的羧酸或其衍生物。式(V)的羧酸或其衍生物照原样或以溶解形式使用。在使用活化剂的情况下，其优选在式(IV)的醇之前、之后或一起装载到反应容器中，并且仅在此后才相继加入叔胺和式(V)的羧酸(其中Z＝-OH)。
一般而言，本发明的方法的反应在温度控制下进行。该反应通常在带有搅拌装置的封闭或优选开放反应容器中进行。本发明的方法的反应温度取决于不同因素，特别取决于所用式(V)的羧酸衍生物或由式(V)的羧酸形成的活性酯的反应性，并可由本领域技术人员在单个情况中例如通过简单的预备试验确定。一般而言，本发明的方法的转化在-78至100℃，优选-20至50℃，更优选-10至35℃，尤其是-5至25℃的温度下进行。
根据本发明的一个实施方案，本发明的方法的反应在较低温度下，例如在-10至40℃，优选-5至20℃的温度下开始，然后逐步或连续提高温度到上限温度，例如到0至80℃，优选10至50℃的温度。
取决于所用溶剂、反应温度和反应容器是否具有排气口，在反应过程中建立通常1至5巴，优选1至3巴的压力。
在本发明的方法的反应中获得的反应混合物的后处理和式(I)的酯的分离以常规方式进行，例如通过猝灭步骤，接着水性萃取后处理或例如在减压下除去溶剂。代替除去溶剂，其也可在等容蒸馏法中被另一溶剂替代，式(I)的酯从中结晶。通常，通过施加这些措施或其组合，以足够纯度获得式(I)的酯。因此，附加提纯步骤，特别是复杂步骤，如色谱法或蒸馏通常不是必要的。但是，如果需要，可通过本领域中通常使用的方法实施进一步提纯。
优选地，作为后处理的初始步骤，通过向该反应中获得的反应混合物中加入亲核化合物，如醇，例如甲醇，水或稀酸，如乙酸或盐酸的水溶液而猝灭本发明的方法的反应。如果适用，随后除去水相，有机相用水或稀酸，如乙酸或盐酸的水溶液萃取，通常随后接着用稀碱，如碳酸氢钠水溶液和/或水洗涤的步骤。然后可将含有式(I)的酯的有机相直接或在部分或完全除去溶剂和任选进一步提纯步骤后引入进一步反应步骤。或者，对有机相施以结晶条件并在结晶完成后，分离形成的晶体、洗涤并干燥。通常有利的是，在用于该反应的溶剂以外的溶剂中进行结晶。在这种情况下，用更适用于结晶的溶剂替代原始溶剂，例如通过简单除去原始溶剂，例如在减压下除去，并将所得残留物再溶解在新溶剂中，或者通过使用等容蒸馏法。
用作本发明的方法中的原材料的式(IV)的醇可以例如类似于J.A.Haugan等人1994,Acta Chem.Scand.48,899或K.Bernhard等人1981,Helv.Chim.Acta 64,2469中公开的方法通过(S)-3-甲基-5-(4-羟基-2,6,6-三甲基-3-氧代-1-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基-三苯基溴化鏻或其3-脱氧衍生物(C15-鏻盐)与2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛(C10-二醛)的Wittig反应制备。C15-鏻盐又可例如类似于J.A.Haugan 1994,ActaChem.Scand.48,657中公开的方法如下制备：通过3-羟基-β-紫罗兰酮或3-氧代-4-羟基-β-紫罗兰酮与乙烯基溴化镁的格利雅反应以获得相应的叔C15-醇，其随后与合适的膦试剂，如氢溴酸三苯膦反应。
如上文提到，本发明还涉及式(I)的酯本身，其中上文提到的关于它们的优选特征，如在6元环的3位的对映体构型、环外链的构型和变量R1、R2、R3和X的含义的说明也完全适用于此，唯一例外在于式(I)中的基团-C(O)CR1R2R3不是乙酰基。
优选的式(I)的酯是包括选自如下的基团-C(O)CR1R2R3的那些：月桂酰基、肉豆蔻酰基、油酰基、亚油酰基、α-亚麻酰基、γ-亚麻酰基、花生四烯酰基、琥珀酰基、甘氨酰基、肌氨酰基、N-Boc-甘氨酰基、N-Cbz-甘氨酰基、N-Boc-肌氨酰基和N-Cbz-肌氨酰基，特别是月桂酰基、亚油酰基、油酰基和N-Boc-肌氨酰基。
式(I)的12’-阿朴胡萝卜素醛酯可充当原材料用于制备类胡萝卜素类型的四萜类的不对称二酯，以及对称类胡萝卜素类型的四萜类的单酯，如虾青素或玉米黄素的单酯。单酯以及不对称二酯可由式(I)的12’-阿朴胡萝卜素醛酯通过分别与相应的C15-鏻盐和C15-砜的Wittig反应或Julia烯化制备。
下列实施例旨在进一步例示本发明。
实施例
下面使用下列缩写：
aq.＝水性
wt-％＝重量％
DCM＝二氯甲烷
MeOH＝甲醇
EtOAc＝乙酸乙酯
DIPE＝二异丙基醚
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
NMI＝1-甲基咪唑
实施例1:(S)-2,7,11-三甲基-13-(4-乙酰氧基-2,6,6-三甲基-3-氧代-1-环己烯-1-基)-2,4,6,8,10,12-十三碳六烯-1-醛(乙酰基-12’-阿朴-(S)-虾青素醛)
将DCM(100毫升)、(S)-2,7,11-三甲基-13-(4-羟基-2,6,6-三甲基-3-氧代-1-环己烯-1-基)-2,4,6,8,10,12-十三碳六烯-1-醛(38.0克，100摩尔)、吡啶(34.8克，440毫摩尔)和乙酸酐(40.8克，400毫摩尔)装入500毫升三颈烧瓶并将该混合物在20至25℃的温度下搅拌整夜。在加入水(10毫升)和DCM(100毫升)后，分离相，有机相用水(2x 50毫升)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干以产生糊状黑色残留物(57.3克)，在硅胶上使用具有10:1至4:1(v/v)梯度的环己烷/EtOAc作为洗脱剂对其进行柱层析。将主要级分浓缩至干，然后从DIPE(400毫升)和EtOAc(75毫升)的混合物中结晶。在沉淀完成后，将形成的固体分离，用DIPE(3x 50毫升)洗涤并在60℃的温度和20毫巴的压力下干燥。以27.1克的量获得标题化合物。
实施例2:(S)-2,7,11-三甲基-13-(4-(N-Boc-肌氨酰氧基)-2,6,6-三甲基-3-氧代-1-环己烯-1-基)-2,4,6,8,10,12-十三碳六烯-1-醛(N-Boc-肌氨酰基-12’-阿朴-(S)-虾青素醛)
将(S)-2,7,11-三甲基-13-(4-羟基-2,6,6-三甲基-3-氧代-1-环己烯-1-基)-2,4,6,8,10,12-十三碳六烯-1-醛(25.0克，60.5毫摩尔)、EDC(17.4克，90.7毫摩尔)和DCM(200毫升)在0℃的温度下装入750毫升反应器，然后将NMI(7.45克，90.7毫摩尔)和N-Boc-肌氨酸(13.7克，72.6毫摩尔)的DCM(100毫升)溶液相继计量到反应器中。将该混合物在0℃的温度下搅拌21小时。在加入盐酸水溶液(10重量％，150毫升)后，将该混合物升温至25℃，然后分离相，有机相首先用碳酸氢钠的饱和水溶液(50毫升)，随后用水(2x 100毫升)洗涤。最后将有机相缩减至干，以提供47.35克标题化合物。
实施例3:(S)-2,7,11-三甲基-13-(4-棕榈酰氧基-2,6,6-三甲基-3-氧代-1-环己烯-1-基)-2,4,6,8,10,12-十三碳六烯-1-醛(棕榈酰基-12’-阿朴-(S)-虾青素醛)
将(S)-2,7,11-三甲基-13-(4-羟基-2,6,6-三甲基-3-氧代-1-环己烯-1-基)-2,4,6,8,10,12-十三碳六烯-1-醛(20.0克，48.35毫摩尔)、NMI(11.9克，145.1毫摩尔)和DCM(400毫升)在23℃的温度下装入750毫升反应器，接着逐滴加入棕榈酰氯(15.95克，58.0毫摩尔)在DCM(35克)中的溶液。在继续搅拌整夜后，加入水(100毫升)和乙酸水溶液(10重量％，60.9克)。分离相，有机相用水(100毫升)洗涤。然后通过在500至350毫巴的压力和最多60℃的内部温度下的等容蒸馏将有机相的溶剂替换成异丙醇。在将该溶液冷却到0℃的后续过程中，在32℃的温度下加入晶种。然后将该悬浮液在0℃下搅拌整夜，然后过滤。所得滤饼用异丙醇(2x 50毫升)洗涤并在真空下在30℃下干燥以提供27.3克标题化合物。
实施例4:(S)-2,7,11-三甲基-13-(4-油酰氧基-2,6,6-三甲基-3-氧代-1-环己烯-1-基)-2,4,6,8,10,12-十三碳六烯-1-醛(油酰基-12’-阿朴-(S)-虾青素醛)
将DCM(250毫升)、(S)-2,7,11-三甲基-13-(4-羟基-2,6,6-三甲基-3-氧代-1-环己烯-1-基)-2,4,6,8,10,12-十三碳六烯-1-醛(114.2克，300毫摩尔)和吡啶(39.15克，495毫摩尔)在0℃的温度下装入1.6升反应器，接着逐滴加入油酰氯(150.45克，450毫摩尔)。在加入MeOH(150毫升)和将该混合物升温到20℃后，加入水(300毫升)并分离相。有机相然后用水(300毫升)洗涤，用DCM(500毫升)和环己烷(500毫升)稀释，经celite垫过滤，经硫酸钠干燥并在60℃的温度和20毫巴的压力下缩减至干。在硅胶上使用具有20:1至5:1(v/v)梯度的环己烷/EtOAc作为洗脱剂对所得残留物(262.6克)进行柱层析，以产生104.9克标题化合物。

Claims (15)

1.一种制备式(I)的酯的方法，
其中
R1选自氢、C1-C20-烷基、C2-C20-烯基、C4-C20-二烯基、C6-C20-三烯基、C8-C20-四烯基、C10-C20-五烯基、C1-C4-烷氧基，其中上述七种基团的烷基、烯基、二烯基、三烯基、四烯基和五烯基结构部分是未取代的或可带有1、2或3个选自卤素、-OH和C1-C4-烷氧基的取代基，
C6-C10-芳基、苄基，其中上述两种基团的芳基结构部分是未取代的或可带有1、2或3个选自卤素、-OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基的取代基，
A-COOH、A-CONH2、A-COO-(C1-C4-烷基)，和
A-NRaRb，
R2和R3各自互相独立地选自氢、C1-C20-烷基、C2-C20-烯基、C4-C20-二烯基、C6-C20-三烯基、C8-C20-四烯基和C10-C20-五烯基，其中上述六种基团的烷基、烯基、二烯基、三烯基、四烯基和五烯基结构部分是未取代的或可带有1、2或3个选自卤素和C1-C4-烷氧基的取代基，
R2也可选自
-COOH、-COO-(C1-C4-烷基)，和
-NRaRb，或
R1和R2一起形成式(II)的基团，
其中
*是与分子的其余部分的连接点，
Rc选自氢、C1-C19-烷基、C2-C19-烯基、C4-C19-二烯基、C6-C19-三烯基、C8-C19-四烯基、C1-C4-烷二基-COOH、C2-C4-烯二基-COOH、C2-C4-炔二基-COOH，且
Rd是氢或C1-C4-烷基，或
R1、R2和R3一起形成式(III)的基团，
其中*和Rc具有如上定义的含义，或
如果R2是-NRaRb，R1与Ra一起可形成C3-C4-烷二基，
X是CH2或C＝O，
Ra选自氢、C1-C4-烷基、-C(O)H、-C(O)-C1-C3-烷基、C4-C7-环烷基和N-保护基，如叔丁氧基羰基(-Boc)和羧基苄基(-Cbz)；
Rb选自氢、C1-C4-烷基、-C(O)-C1-C3-烷基和N-保护基，如-Boc和-Cbz，且
A选自C1-C5-烷二基、C2-C5-烯二基和C2-C5-炔二基；
所述方法的特征在于使式(IV)的醇，
与式(V)的羧酸或与其衍生物之一反应，
其中
变量R1、R2和R3具有如上定义的含义，且
在n＝1时，变量Z选自卤素、-OH、-O-C(O)-C1-C4-烷基，且
在n＝2时，变量Z是O或S，
其中所述反应在叔胺存在下进行，并且在使用Z＝-OH的式(V)的化合物的情况下还在活化剂存在下进行。
2.根据权利要求1的方法，其中式(IV)的醇包含至少80摩尔％，特别是至少90摩尔％的式(IVa)的全E异构体：
3.根据权利要求1或2的方法，其中在式(I)和(V)中：
R1选自氢、C1-C20-烷基、C2-C20-烯基、C4-C20-二烯基、C6-C20-三烯基、C8-C20-四烯基、C10-C20-五烯基、A-COOH、A-CONH2和A-COO-(C1-C4-烷基)，其中A具有权利要求1中定义的含义，
R2是氢或-NRaRb，其中Ra和Rb具有权利要求1中定义的含义，或
R1和R2一起形成式(II)的基团，其中
Rc选自氢、C1-C19-烷基、C2-C19-烯基、C4-C19-二烯基、C6-C19-三烯基和C8-C19-四烯基，且
Rd是氢，且
R3是氢。
4.根据前述权利要求任一项的方法，其中在式(I)和(V)中：
R1选自氢、C1-C20-烷基、C2-C20-烯基、C4-C20-二烯基、C6-C20-三烯基、C8-C20-四烯基、A-COOH、A-CONH2和A-COO-(C1-C4-烷基)，其中A是CH2或CH2CH2；
R2是氢或-NRaRb，其中
Ra选自氢、C1-C4-烷基、-C(O)-C1-C3-烷基、-Boc和-Cbz，
Rb选自氢和C1-C4-烷基，且
R3是氢。
5.根据前述权利要求任一项的方法，其中在式(I)和(IV)中变量X是C＝O。
6.根据前述权利要求任一项的方法，其中式(V)的羧酸或其衍生物之一选自乙酸酐、琥珀酸酐、具有8至20个C原子的饱和和不饱和脂肪酸、具有8至20个C原子的饱和和不饱和脂肪酸的氯化物和N-Boc或N-Cbz保护的选自甘氨酸、肌氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的α-氨基酸。
7.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述叔胺选自(C1-C6-烷基)3N、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N-甲基咪唑、任选带有1、2或3个选自甲基和乙基的取代基的吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶和4-(1-吡咯烷基)吡啶。
8.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述活化剂选自N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、新戊酰氯、氯甲酸的C1-C3-烷基酯、光气、亚硫酰二氯和磷酰氯。
9.根据前述权利要求任一项的方法，其中式(IV)和(V)的化合物之间的反应在极性非质子有机溶剂中进行，其优选选自任选带有1至4个选自C1-C4-烷基和氯的取代基的苯、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷烃、卤代C1-C4-烷烃、C1-C4-烷基腈、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧杂环己烷和C1-C4-链烷酸C1-C4-烷基酯。
10.根据前述权利要求任一项的方法，其中式(IV)和(V)的化合物之间的反应在-78℃至100℃，优选-20℃至50℃的温度下进行。
11.根据前述权利要求任一项的方法，其中式(IV)和(V)的化合物以在1:1至1:5，优选1:1.1至1:2的范围内的摩尔比反应。
12.式(I)的酯，
其中X、R1、R2和R3如权利要求1、3、4或5之一中定义，其中-C(O)CR1R2R3是乙酰基的式(I)的化合物除外。
13.根据权利要求12的酯，其是式(Ia)的全E异构体或包含至少80摩尔％，特别是至少90摩尔％的式(Ia)的全E异构体
14.根据权利要求12或13任一项的酯，其中式(I)或(Ia)中的基团-C(O)CR1R2R3选自月桂酰基、肉豆蔻酰基、油酰基、亚油酰基、α-亚麻酰基、γ-亚麻酰基、花生四烯酰基和琥珀酰基。
15.根据权利要求12或13任一项的酯，其中式(I)或(Ia)中的基团-C(O)CR1R2R3选自N-Boc-甘氨酰基、N-Cbz-甘氨酰基、N-Boc-肌氨酰基、N-Cbz-肌氨酰基、甘氨酰基和肌氨酰基。
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