CN109678747A - 一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，以苯乙腈和R‑环氧氯丙烷或S‑环氧氯丙烷为起始物料，经过碱性条件下环烷基化，分离得到(1S,2S)‑2‑羟甲基‑1‑苯基环丙羧酸或(1R,2R)‑2‑羟甲基‑1‑苯基环丙羧酸，与乙酸酐反应得到乙酯后发生氯代反应，与二甲胺形成二甲基酰胺，水解后得到(1S,2S)‑2‑羟甲基‑N,N‑二乙基‑1‑苯基环丙酰胺或(1R,2R)‑2‑羟甲基‑N,N‑二乙基‑1‑苯基环丙酰胺，经过氯代后，与邻苯二甲酰亚胺钾反应，水合肼脱除邻苯二甲酰基，得到左旋米那普仑非对映异构体。本发明方法简单，变量易于控制，能够高效地制备出左旋米那普伦非对映异构体。并且制得的左旋米那普伦非对映异构体纯度较高。

Description

一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，属于药品对照品制备技术领域。
背景技术
目前，人群中各种类型抑郁的患病率超过17％，抑郁已经成为美国最常见的精神障碍之一，同时还是全世界范围内排名第二的致残原因。近二十年来，医学领域一直在使用选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)作为抑郁一线治疗药物。但是，此类抗抑郁药在治疗过程中的缓解率不到30％，并且此后的治疗尝试中取得的效果更是一路下降。在这一状况下，药品研发人员开发出左旋盐酸米那普仑，商品名于2013年获得FDA批准上市。非临床研究显示，的主要有效成分左旋米那普伦是一种强效的和选择性的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，为单一构型结构，其结构式如下所示：
授权公告号为CN1750817B的发明专利公开了一种米那普仑(1S，2R)对映体在药品制备方面的应用，其中公开了左旋盐酸米那普伦的生产工艺，在应用这种工艺进行生产时，有可能会产生非对映异构体，为了对左旋盐酸米那普伦进行质量控制，需要制备出左旋米那普伦的反式异构体，即(1S，2S)米那普仑和(1R，2R)米那普仑。目前，已有文献报道了相关反式异构体的制备方法，上海医药工业研究院施振华等，采用苯乙腈与环氧氯丙烷作为起始原料，经氨基钠作用环烷化而成(1R*，2S*)-2-羟甲基-1-苯基环丙酸和(1S*，2S*)-2-羟甲基-1-苯基环丙酸的混合物，混合物中的(1R*，2S*)构型脱水内酯化，而(1S*，2S*)-2-羟甲基-1-苯基环丙酸经酸碱处理获得纯品，进一步溴化、氯代、与二乙胺反应、与邻苯二甲酰亚胺缩合、水合肼脱除邻苯二甲酰基，与盐酸成盐精制得到(1S*，2S*)-2-胺甲基-N,N-二乙基-1-苯基环丙甲酰胺盐酸盐。
但是在实际生产研发中发现，文献路线中采用30％氢溴酸-醋酸溶液加热至80℃对(1S*，2S*)-2-羟甲基-1-苯基环丙酸进行溴代的方式，难以重现，几乎得不到产品，经尝试多种溴代方式后均无法获得(1S*，2S*)-2-溴代甲基-1-苯基环丙酸。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明提出一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，本发明方法简单，变量易于控制，能够高效地制备出左旋米那普伦非对映异构体，并且左旋米那普伦非对映异构体纯度较高。
为实现上述目的，本发明的一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，包括以下步骤：
S1：将R-环氧氯丙烷或S-环氧氯丙烷加入甲苯，加入苯乙腈，再加入氨基钠低温反应过夜后，加入氢氧化钾溶液，进行回流反应，冷却后加水，使用乙酸乙酯萃取，调节水相pH值＝1，在100℃下回流3～5h，TLC监控反应进程，反应完全后分液，调节水相pH值＝10，使用乙酸乙酯洗涤，再调节pH值至1～2，加入乙酸乙酯萃取，水洗有机相至中性，干燥减压浓缩至干，得到淡黄色油状物；
S2：取步骤S1中制得的淡黄色油状物加入2～10eq体积的乙酸酐中，加热至100℃～140℃进行反应，TLC监控反应进程，反应完全后减压旋干乙酸酐，使用甲苯带出残余乙酸酐，得到黄色油状物；
S3：在步骤S2制得的带部分溶剂的黄色油状物中加入氯代试剂，在50℃～100℃进行反应，TLC监控反应进程，反应结束后，减压去除多余的氯代试剂，并加入甲苯移除残余氯代试剂，重复多次，得到带部分溶剂的浓缩物；
S4：将步骤S3中制得的浓缩物加入溶剂中，冰浴条件下滴加二乙胺，于-10℃～10℃下搅拌反应6h，TLC监控反应进程，反应结束后，减压旋干除去溶剂，得到油状物；
S5：取步骤S4中制得的油状物，加入强碱溶液和甲醇，室温下搅拌过夜水解，水解完全后，旋干甲醇，用萃取液萃取，旋干萃取液，得到油状物，在油状物中加入萃取液，溶清后滴加正己烷，搅拌析晶，有淡黄色固体析出，抽滤、干燥，得到固体；
S6：取步骤S5中制得固体加入二氯甲烷中，在冰浴条件下滴加氯化亚砜，TLC监控反应进程，0℃～5℃下反应7h后旋干溶剂，用甲苯带出，得到油状物，加入邻苯二甲酰亚胺钾和甲苯，反应4h后，降温，加入冰水，用乙酸乙酯分液萃取，有机相浓缩至少量溶液，残余溶液搅拌过夜析晶，抽滤得到白色固体；
S7：取步骤S6中的白色固体加入溶剂乙醇，80％水合肼，溶液澄清后升温回流2h～3h，TLC监控反应进程，反应完全后，浓缩反应液至干，加入盐酸搅拌10min，抽滤，固体用水洗涤，水相用氢氧化钠调节pH值＝10，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩干，滴入饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤，在45℃下干燥，得到固体。
进一步地，在步骤S2中，加热反应的温度为130℃。
进一步地，在步骤S2中，加入2～5eq体积的乙酸酐。
进一步地，在步骤S3中，氯代试剂包含氯化亚砜、草酰氯。
进一步地，在步骤S3中，反应温度为80℃～85℃。
进一步地，在步骤S3中，氯代反应完全后，严格控制在50℃以下浓缩至干，再加入甲苯进行真空浓缩。
进一步地，在步骤S4中，溶剂包含二氯甲烷、甲苯或1,2-二氯乙烷。
进一步地，在步骤S4中，反应温度为0℃～5℃。
进一步地，在步骤S5中，强碱溶液包含1-5N氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂溶液。
进一步地，在步骤S5中，萃取液包括二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷或乙酸乙酯。
本发明的一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，本发明方法简单，变量易于控制，能够高效地制备出左旋米那普伦非对映异构体，并且左旋米那普伦非对映异构体纯度较高。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步描写和阐述。
图1是本发明首选实施方式制得的左旋米那普伦非对映异构体的质谱图；
图2是本发明首选实施方式制得的左旋米那普伦非对映异构体的核磁共振氢谱H-NMR(DMSO)；
图3是本发明首选实施方式制得的左旋米那普伦非对映异构体的核磁共振氢谱H-NMR(DMSO+D2O)；
图4是本发明首选实施方式制得的左旋米那普伦非对映异构体的HPLC纯度图。
具体实施方式
下面将结合附图、通过对本发明的优选实施方式的描述，更加清楚、完整地阐述本发明的技术方案。
本发明的一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法技术路线如下：
采用苯乙腈与环氧氯丙烷制备得到LMP-0，利用强碱条件下加成反应，然后水解，得到(1S,2R/2S)-2-羟甲基-1-苯基环丙甲酸，酸性条件下缩合，顺式构型(1S,2R)转化成内酯，经过分离得到(1S,2S)-2-羟甲基-1-苯基环丙甲酸(LMP-0)。与乙酸酐发生本体反应得到(1S,2S)-2-乙酸甲基酯-1-苯基环丙甲酸(LMP-1)，经过氯代反应，后与二乙胺生成二乙基酰胺，强碱水解后再与氯化亚砜反应形成氯代物，氯代物与邻苯二甲酰亚胺钾在DMF作为溶剂，130℃条件下反应，得到LMP-6，利用水合肼脱除邻苯二甲酰胺，和盐酸成盐精制而成(1S,2S)-2-胺甲基-N,N-二乙基-1-苯基环丙甲酰胺盐酸盐，即S,S-米那普仑。同理能够制得R,R-米那普伦。
试验方法：
1、质谱法：采用《中国药典》2015版通则0431所规定的质谱法。
2、核磁共振波谱法：采用《中国药典》2015版通则0441所规定的核磁共振波谱法。
3、高效液相色谱法(HPLC)：采用《中国药典》2015版通则0512所规定的高效液相色谱法，相关色谱条件：
a.色谱柱：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(推荐使用Welch Ultimate LPC18(4.6×250mm，5μm)色谱柱或者效能相当色谱柱)；
b.流动相：流动相A为甲醇-0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH至1.5)(35:65)，流动相B为甲醇-0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH至1.5)(70:30)；
按下表进行梯度洗脱：
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
检测波长：210nm。
实施例1：一种左旋米那普伦非对映异构体的制备，包括以下步骤：
S1：将苯乙腈(136g，1.32mol)和R-环氧氯丙烷(107g，1.16mol)加入到甲苯(500ml)中，加入氨基钠(100g，2.56mol)降温至0℃～5℃反应过夜，然后向反应液中加入氢氧化钾水溶液，回流反应，冷却到室温，加入1000ml水，用乙酸乙酯萃取3次，水相用盐酸调节pH值＝1，过程中水相上层会出现大量油状物(冰浴条件下固化，室温下即为油状液体)，100℃回流3-5h，TLC监控进程，分液，水相用饱和NaHCO3调节pH值＝10，水相用乙酸乙酯洗涤3次，然后用盐酸调节pH值至1～2，加入乙酸乙酯萃取，取有机相水洗至中性，干燥，减压浓缩至干，得淡黄油状物11.6g，收率5.2％。
S2：取步骤S1制得物11g加入55ml乙酸酐中，加热升温至130℃反应，TLC监控反应，其中展开剂PE:EA＝2：1，反应完全后旋干乙酸酐，用甲苯分3次带出残余乙酸酐。得到黄色油状物9.8g，收率73.1％。
S3：向500ml单口瓶中加入步骤S2制得物44.4g(带部分溶剂)，加入258g氯化亚砜，85℃反应，TLC监控反应，展开剂二氯甲烷:乙醇＝3:1，Rf＝4.8。反应完全后，严格控制温度在50℃以下浓缩反应液至干，加入100ml甲苯继续真空浓缩，并依此法重复2次，从而得到47g酰氯浓缩物(带部分溶剂)。
S4：将步骤S3制得物47g加入350ml二氯甲烷中，在冰浴条件下滴加25g二乙胺，反应过程中放出大量热和白烟，于0℃～5℃搅拌反应6h，TLC监控反应完全后，旋干溶剂，得到油状物。
S5：将步骤S4制得油状物30g加入200ml 1N氢氧化钠溶液和100ml甲醇，搅拌过夜水解，水解完全后，旋干甲醇，用乙酸乙酯萃取3次，旋干乙酸乙酯，得到油状物。油状物中加入100ml乙酸乙酯，溶清后滴加约100ml正己烷，有淡黄色固体析出，抽滤，干燥，得到固体约12g。
S6：将步骤S5制得物12g加入100ml二氯甲烷，在冰浴条件下滴加80g氯化亚砜，TCL监控反应，反应7h后旋干溶剂；用300ml甲苯分3次带出，得油状物19.4g。加入邻苯二甲酰亚胺钾40g，甲苯200ml，反应4h后，降温，加入冰水250ml，用乙酸乙酯萃取，旋干大量溶剂，残余约50ml，搅拌过夜析晶，抽滤得白色固体8.3g。
S7：将步骤S6制得物2.5g加入30ml乙醇，0.4g80％水合肼。待溶液澄清后，升温回流，回流反应2～3h，TLC监控原料基本反应完全后，浓缩反应液至干，加入1N的盐酸30ml，搅拌10min，抽滤，固体用水洗涤，水相用氢氧化钠调节pH值＝10，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩干，滴入约30ml饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，抽滤，固体乙酸乙酯洗涤，45℃真空干燥得0.6g最终产物。
实施例2：一种左旋米那普伦非对映异构体的制备，与实施例1的区别在于，在步骤S3中，使用草酰氯替代氯化亚砜作为氯代试剂。
实施例3：一种左旋米那普伦非对映异构体的制备，与实施例1的区别在于，在步骤S4中，采用甲苯替代二氯甲烷作为溶剂。
实施例4：一种左旋米那普伦非对映异构体的制备，与实施例1的区别在于，在步骤S4中，采用1,2-二氯乙烷替代二氯甲烷作为溶剂。
实施例5：一种左旋米那普伦非对映异构体的制备，与实施例1的区别在于，在步骤S5中，采用氢氧化钾替代氢氧化钠作为强碱。
实施例6：一种左旋米那普伦非对映异构体的制备，与实施例1的区别在于，在步骤S5中，采用氢氧化锂替代氢氧化钠作为强碱。
实施例7：一种左旋米那普伦非对映异构体的制备，与实施例1的区别在于，在步骤S5中，采用二氯甲烷替代乙酸乙酯作为萃取液。
实施例8：一种左旋米那普伦非对映异构体的制备，与实施例1的区别在于，在步骤S5中，采用甲苯替代乙酸乙酯作为萃取液。
实施例9：一种左旋米那普伦非对映异构体的制备，与实施例1的区别在于，在步骤S5中，采用1,2-二氯乙烷替代乙酸乙酯作为萃取液。
实施例10：一种左旋米那普伦非对映异构体的制备，与实施例1的区别在于，在步骤S1中，使用S-环氧氯丙烷替代R-环氧氯丙烷作为起始物料。
本发明方法简单，变量易于控制，能够高效地制备出左旋米那普伦非对映异构体。并且如图4所示，经过高效液相色谱法的检测，制得的左旋米那普伦非对映异构体纯度较高。
上述具体实施方式仅仅对本发明的优选实施方式进行描述，而并非对本发明的保护范围进行限定。在不脱离本发明设计构思和精神范畴的前提下，本领域的普通技术人员根据本发明所提供的文字描述、附图对本发明的技术方案所作出的各种变形、替代和改进，均应属于本发明的保护范畴。本发明的保护范围由权利要求确定。

Claims (10)

1.一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将R-环氧氯丙烷或S-环氧氯丙烷加入甲苯，加入苯乙腈，再加入氨基钠低温反应过夜后，加入氢氧化钾溶液，进行回流反应，冷却后加水，使用乙酸乙酯萃取，调节水相pH值＝1，在100℃下回流3～5h，TLC监控反应进程，反应完全后分液，调节水相pH值＝10，使用乙酸乙酯洗涤，再调节pH值至1～2，加入乙酸乙酯萃取，水洗有机相至中性，干燥减压浓缩至干，得到淡黄色油状物；
S2：取步骤S1中制得的淡黄色油状物加入2～10eq体积的乙酸酐中，加热至100℃～140℃进行反应，TLC监控反应进程，反应完全后减压旋干乙酸酐，并使用甲苯带出残余乙酸酐，得到黄色油状物；
S3：在步骤S2制得的带部分溶剂的黄色油状物中加入氯代试剂，在50℃～100℃进行反应，TLC监控反应进程，反应结束后，减压去除多余的氯代试剂，并加入甲苯移除残余氯代试剂，重复多次，得到带部分溶剂的浓缩物；
S4：将步骤S3中制得的浓缩物加入溶剂中，冰浴条件下滴加二乙胺，于-10℃～10℃下搅拌反应6h，TLC监控反应进程，反应结束后，减压旋干除去溶剂，得到油状物；
S5：取步骤S4中制得的油状物，加入强碱溶液和甲醇，室温下搅拌过夜水解，水解完全后，旋干甲醇，用萃取液萃取，旋干萃取液，得到油状物，在油状物中加入萃取液，溶清后滴加正己烷，搅拌析晶，有淡黄色固体析出，抽滤、干燥，得到固体；
S6：取步骤S5中制得固体加入二氯甲烷中，在冰浴条件下滴加氯化亚砜，TLC监控反应进程，0℃～5℃下反应7h后旋干溶剂，用甲苯带出，得到油状物，加入邻苯二甲酰亚胺钾和甲苯，反应4h后，降温，加入冰水，用乙酸乙酯分液萃取，有机相浓缩至少量溶液，残余溶液搅拌过夜析晶，抽滤得到白色固体；
S7：取步骤S6中的白色固体加入溶剂乙醇，80％水合肼，溶液澄清后升温回流2h～3h，TLC监控反应进程，反应完全后，浓缩反应液至干，加入盐酸搅拌10min，抽滤，固体用水洗涤，水相用氢氧化钠调节pH值＝10，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩干，滴入饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤，在45℃下干燥，得到固体。
2.如权利要求1所述的一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，加热反应的温度为130℃。
3.如权利要求1所述的一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，加入2～5eq体积的乙酸酐。
4.如权利要求1所述的一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，其特征在于，在步骤S3中，所述氯代试剂包含氯化亚砜、草酰氯。
5.如权利要求1所述的一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，其特征在于，在步骤S3中，反应温度为80℃～85℃。
6.如权利要求1所述的一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，其特征在于，在步骤S3中，氯代反应完全后，严格控制在50℃以下浓缩至干，再加入甲苯进行真空浓缩。
7.如权利要求1所述的一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，其特征在于，在步骤S4中，所述溶剂包含二氯甲烷、甲苯或1,2-二氯乙烷。
8.如权利要求1所述的一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，其特征在于，在步骤S4中，反应温度为0℃～5℃。
9.如权利要求1所述的一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，其特征在于，在步骤S5中，所述强碱溶液包含1-5N氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂溶液。
10.如权利要求1所述的一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，其特征在于，在步骤S5中，所述萃取液包括二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷或乙酸乙酯。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1699332A (zh) * 2005-05-20 2005-11-23 上海医药工业研究院 盐酸米那普仑反式异构体的合成方法
CN1750817A (zh) * 2003-02-14 2006-03-22 皮埃尔法布雷医药公司 米那普仑(1s,2r)对映体在药品制备方面的用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1750817A (zh) * 2003-02-14 2006-03-22 皮埃尔法布雷医药公司 米那普仑(1s,2r)对映体在药品制备方面的用途
CN1699332A (zh) * 2005-05-20 2005-11-23 上海医药工业研究院 盐酸米那普仑反式异构体的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERNARD BONNAUD等: "l-Aryl-2-(aminomethyl)cyclopropanecarboxylic Acid Derivatives. A New Series of Potential Antidepressants", 《J.MED.CHEM.》 *
EMANUELE AMATA等: "(+)-Methyl (1R,2S)‑2-{[4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]methyl}-1-phenylcyclopropanecarboxylate [(+)-MR200]Derivatives as Potent and Selective Sigma Receptor Ligands:Stereochemistry and Pharmacological Properties", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

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