CN102531885A - L-薄荷羧酸的一种合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种L-薄荷羧酸的合成方法，将L-薄荷烷基卤化镁(3)在溶剂中，配体存在下，与二氧化碳进行反应，然后从反应产物中收集L-薄荷羧酸(2)。本发明的方法，具有反应条件温和、操作简单、收率高、配体易得、价格便宜易同收等特点。本方明所报道的方法避免了该类化合物传统合成工艺中所遇到的产物纯化困难、收率低等问题、大大降低了生产成本。这是其他方法无法达到的。在整个反应中所使用的试剂都是较为易得的，该工艺路线具有重大创新性便于工业化实施。

Description

L-薄荷羧酸的一种合成方法
技术领域 本发明属合成香料技术领域，涉及一种制备WS-3的重要中间体L-薄荷羧酸的新型合成方法。
背景技术 WS-3又名薄荷酰胺，其化学名称为N-乙基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺，英文名为N-Ethyl-p-menthane-3-carboxamide，简称WS-3，其结构式如下：
WS-3作为一种新型的凉味剂没有薄荷醇的甜感，为纯粹的冲击性很强的新鲜持久的凉味，无气息，与任何凉味料都能很好地配合，在皮肤上有儿近冰凉的感觉、强烈的抑汗效果。在凉味料中用量很少，通常用量在产品总质量的0.01％就足以提升整体的凉感。WS-3可用于口香糖、牙膏、糖果、糕点和药品等制品。
L-薄荷羧酸是合成WS-3的重要中间体，其构成了WS-3化合物结构的主要骨架。其结构式如下：
Figure BSA00000640185700012
现在L-薄荷羧酸的获得主要通过化学合成法获得。在已知合成路线中最具有应用价值的是以L-薄荷烷基氯化镁(3)为原料与二氧化碳反应经水解后获得L-薄荷羧酸(2)，随后L-薄荷羧酸经氯代、酰化获得WS-3。其化学方程式如下：
Figure BSA00000640185700013
香料香精化状品；2004，4；5-6报道了以L-薄荷醇为原料获得金属镁试剂随后与二氧化碳反应方法获得L-薄荷羧酸。该方法合成路线在关键步骤L-薄荷羧酸的获得中产生了大量的L-薄荷羧酸光学异构体其结构如下：
Figure BSA00000640185700014
利用传统路线，产物中的光学异构体的含量为20-30％，该光学异构体的产生，造成了产物收率低，最终产品WS-3分离困难无法获得纯净的产物。同时该光学异构体留存在产物中因为其具有刺激苦感，会大大影响最终产物的口感和清凉效果。由于该步反应收率低，杂质纯化困难等原因造成生产成本过高，不利于工业化实施。
发明内容 本发明的目的是提供一种L-薄荷羧酸的的合成方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括如下步骤：
将L-薄荷烷基卤化镁(3)在溶剂中，配体存在下，与二氧化碳进行反应，然后从反应产物中收集L-薄荷羧酸(2)；
反应时间为2～12小时，反应温度为0～60℃，产率为90～100％，产物中光学异构体含量低于0.5％。反应式如下：
其中：X代表氯、溴、碘；
优选的X为氯；
所述配体的化学名称为2，2’-联吡啶，N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)；
所述溶剂选自乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、苯、二甲苯、石油醚、甲基四氢呋喃中的一种或以上；
配体与化合物(3)的摩尔比为1～2.5∶1；
所述L-薄荷烷基卤化镁(3)可采用文献香料香精化状品；2004，4；5-6报道的方法进行制备。
配体为市售化学品；
本发明的方法，化合物(2)的获得过程中，利用配体存在的条件下，高立体选择性高收率的获得L-构型的化合物(2)，构建了WS-3的骨架结构，随后经简单氯代、酰化及纯化即可获得高立体选择性、高纯度的WS-3产物。传统方法构建WS-3结构骨架往往需要较为剧烈的反应条件，反应收率低同时得到的L构型及D型构型的混合体，造成最终产物收纯化分离极其困难，往往无法得到纯净产物，而我们需要获得目标产物为L式结构。本专利利用配体存在下，与薄荷烷基卤化镁形成双齿鳌合的镁氮配合物，与二氧化碳高立体选择性高收率的获得L式构型的化合物(2)，D型产物含量只有不高于0.5％。本发明的方法，具有反应条件温和、操作简单、收率高、配体易得、价格便宜易回收等特点。本方明所报道的方法避免了该类化合物传统合成工艺中所遇到的产物纯化困难、收率低等问题、大大降低了生产成本。这是其他方法无法达到的。在整个反应中所使用的试剂都是较为易得的，该工艺路线具有重大创新性便于工业化实施。
具体实施方法
实施例1
L-薄荷羧酸(2)的制备
在干燥充满氮气的装配有磁力搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的250mL三口圆底烧瓶将L-薄荷烷基氯化镁四氢呋喃溶液(2M，50mL)注入反应瓶中，随后将体系冷却至0℃。将TMEDA(11.62g，Fw：116.20，100mmol)加入恒压滴液漏斗中，搅拌下将TMEDA滴加至体系中，保持体系温度为0℃。滴加时间为30分钟，滴加完毕后体系在0℃继续搅拌20分钟，反应完毕后向体系内通入干燥二氧化碳，体系温度维持在0℃，气体通入时间约为1.5小时。通入完毕后向体系中滴加入2M盐酸75毫升，随后混合液转移至分液漏斗中，静置分层，分出有机相，水相用甲苯再提取一次。合并有机相，有机相用水洗涤至中性，有机相用无水硫酸镁干燥过滤除去无机盐得无色澄清液体，减压浓缩除去溶剂得产物(yield：91％)。GC分析L-薄荷羧酸含量＞97％，D-薄荷羧酸含量＜0.5％。
实施例2
L-薄荷羧酸(2)的制备
在干燥充满氮气的装配有磁力搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的250mL三口圆底烧瓶将L-薄荷烷基氯化镁四氢呋喃溶液(2M，50mL)注入反应瓶中，随后将体系冷却至0℃。将TMEDA(23.24g，Fw：116.20，200mmol)加入恒压滴液漏斗中，搅拌下将TMEDA滴加至体系中，保持体系温度为0℃。滴加时间为30分钟，滴加完毕后体系在0℃继续搅拌20分钟，反应完毕后向体系内通入干燥二氧化碳，体系温度维持在0℃，气体通入时间约为1.5小时。通入完毕后向体系中滴加入2M盐酸150毫升，随后混合液转移至分液漏斗中，静置分层，分出有机相，水相用甲苯再提取一次。合并有机相，有机相用水洗涤至中性，有机相用无水硫酸镁干燥过滤除去无机盐得无色澄清液体，减压浓缩除去溶剂得产物(yield：93％)。GC分析L-薄荷羧酸含量＞98％，D-薄荷羧酸含量＜0.5％。
实施例3
L-薄荷羧酸(2)的制备
在干燥充满氮气的装配有磁力搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的250mL三口圆底烧瓶将L-薄荷烷基氯化镁四氢呋喃溶液(2M，50mL)注入反应瓶中，随后将体系冷却至20℃。将TMEDA(11.62g，Fw：116.20，100mmol)加入恒压滴液漏斗中，搅拌下将TMEDA滴加至体系中，保持体系温度为20℃。滴加时间为30分钟，滴加完毕后体系在20℃继续搅拌10分钟，反应完毕后向体系内通入干燥二氧化碳，体系温度维持在20℃，气体通入时间约为1.5小时。通入完毕后向体系中滴加入2M盐酸75毫升，随后混合液转移至分液漏斗中，静置分层，分出有机相，水相用甲苯再提取一次。合并有机相，有机相用水洗涤至中性，有机相用无水硫酸镁干燥过滤除去无机盐得无色澄清液体，减压浓缩除去溶剂得产物(yield：95％)。GC分析L-薄荷羧酸含量＞98％，D-薄荷羧酸含量＜0.5％。
实施例4
L-薄荷羧酸(2)的制备
在干燥充满氮气的装配有磁力搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的250mL三口圆底烧瓶将L-薄荷烷基氯化镁四氢呋喃溶液(2M，50mL)注入反应瓶中，随后将体系加热至60℃。将TMEDA(11.62g，Fw：116.20，100mmol)加入恒压滴液漏斗中，搅拌下将TMEDA滴加至体系中，保持体系温度为60℃。滴加时间为30分钟，滴加完毕后体系在60℃继续搅拌10分钟，反应完毕后向体系内通入干燥二氧化碳，体系温度维持在60℃，气体通入时间约为1.5小时。通入完毕后向体系中滴加入2M盐酸75毫升，随后混合液转移至分液漏斗中，静置分层，分出有机相，水相用甲苯再提取一次。合并有机相，有机相用水洗涤至中性，有机相用无水硫酸镁干燥过滤除去无机盐得无色澄清液体，减压浓缩除去溶剂得产物(yield：98％)。GC分析L-薄荷羧酸含量＞97％，D-薄荷羧酸含量＜0.5％。
实施例5
L-薄荷羧酸(2)的制备
在干燥充满氮气的装配有磁力搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的500mL三口圆底烧瓶将L-薄荷烷基氯化镁乙醚溶液(1M，100mL)注入反应瓶中，随后将体系调节至20℃。将2，2’-联吡啶(15.62g，Fw：156.18，100mmol)加入恒压滴液漏斗中，搅拌下将2，2’-联吡啶滴加至体系中，保持体系温度为20℃。滴加时间为30分钟，滴加完毕后体系在20℃继续搅拌10分钟，反应完毕后向体系内通入干燥二氧化碳，体系温度维持在20℃，气体通入时间约为1.5小时。通入完毕后向体系中滴加入2M盐酸75毫升，随后混合液转移至分液漏斗中，静置分层，分出有机相，水相用甲苯再提取一次。合并有机相，有机相用水洗涤至中性，有机相用无水硫酸镁干燥过滤除去无机盐得无色澄清液体，减压浓缩除去溶剂得产物(yield：99％)。GC分析L-薄荷羧酸含量＞98％，D-薄荷羧酸含量＜0.5％。
实施例6
L-薄荷羧酸(2)的制备
在干燥充满氮气的装配有磁力搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的500mL三口圆底烧瓶将L-薄荷烷基氯化镁乙醚溶液(1M，100mL)注入反应瓶中，随后将体系冷却至0℃。将2，2’-联吡啶(39.05g，Fw：156.18，250mmol)加入恒压滴液漏斗中，搅拌下将2，2’-联吡啶滴加至体系中，保持体系温度为0℃。滴加时间为30分钟，滴加完毕后体系在0℃继续搅拌10分钟，反应完毕后向体系内通入干燥二氧化碳，体系温度维持在0℃，气体通入时间约为1.5小时。通入完毕后向体系中滴加入2M盐酸150毫升，随后混合液转移至分液漏斗中，静置分层，分出有机相，水相用甲苯再提取一次。合并有机相，有机相用水洗涤至中性，有机相用无水硫酸镁干燥过滤除去无机盐得无色澄清液体，减压浓缩除去溶剂得产物(yield：99％)。GC分析L-薄荷羧酸含量＞98％，D-薄荷羧酸含量＜0.5％。
实施例7
WS-3(1)
在一干燥的配备有磁力搅拌、恒压滴液漏斗、温度计、回流冷凝管的的100mL三口烧瓶中依次加入L-薄荷羧酸13.1g，60mL甲苯，搅拌至溶解。向恒压滴液漏斗加入11.7g氯化亚砜。将体系温度升至70～75℃，随后将氯化亚砜滴加至体系中，约1h滴加完毕。随后在75℃左右继续反应2h，反应完毕之后得淡黄色澄清液体。将体系温度冷却至室温，随后将回流冷凝管换成减压蒸馏装置，减压蒸去未反应的氯化亚砜。随后剩余液体于干燥氛围下冷却至室温待用。
在一配备有磁力搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的250mL三口烧瓶中加入100mL35％乙胺水溶液，随后将前一步制得的薄荷酰氯甲苯溶液转移至恒压滴液漏斗中。将体系温度冷却至0～5℃，随后将薄荷酰氯甲苯溶液缓慢滴加至体系中，保持体系温度在5～10℃，约1h滴加完毕。滴加完毕之后，将体系温度升至室温，继续搅拌反应2h，反应完毕。
反应完毕之后，将反应混合物静置分层，水相用甲苯(2×20mL)提取水相两次，合并有机相，用水(2×20mL)洗涤有机相两次，随后用5％氢氧化钠水溶液(2×10mL)洗涤有机相两次，随后用水(3×10mL)洗涤有机相三次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤出无机盐，蒸去溶剂，随后剩余物加入30mL丙酮加热至同流，向体系中加入水至体系微浑。于-10℃冷冻结晶，将析出晶体过滤出，用少量冷的70％的丙酮与水混合溶剂洗涤固体，干燥得白色晶体13.52g。收率为90％。GC含量＞99％。

Claims (4)

1.L-薄荷羧酸的一种合成方法，其特征在于，如下步骤：
将L-薄荷烷基卤化镁(3)在溶剂中，配体存在下，与二氧化碳进行反应，然后从反应产物中收集L-薄荷羧酸(2)；
反应时间为2～12小时，反应温度为0～60℃，产率为90～100％，产物中光学异构体含量低于0.5％。反应式如下：
其中：X代表氯、溴、碘；
Figure DEST_PATH_FSB00000770689900011
优选的X为氯；
所述配体的化学名称为2，2’-联吡啶，N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)；
所述溶剂选自乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、苯、二甲苯、石油醚、甲基四氢呋喃中的一种或以上；
配体与化合物(3)的摩尔比为1～2.5∶1。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应时间为2～12小时，反应温度为0～60℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、苯、二甲苯、石油醚、甲基四氢呋喃中的一种或以上。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于配体与化合物(3)的摩尔比为1～2.5∶1。 
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