CN109646680A - 一种治疗kras突变型肠癌的联合用药物 - Google Patents
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Abstract
为了解决目前临床上缺少有效治疗KRAS突变肿瘤的药物的问题，本发明提供了一种治疗肠癌的联合用药物，它含有相同或者不同规格的同时或者分别给药的HMGCS1抑制剂和MEK抑制剂。本发明还提供了HMGCS1抑制剂和MEK抑制剂对应的药用组合物及其制剂。本发明联合使用HMGCS1抑制剂和MEK抑制剂可有效抑制KRAS突变型肠癌细胞在体外或者体内的生长，其抗癌效果明显优于HMGCS1抑制剂或MEK抑制剂单独使用，可以作为新的KRAS突变型肿瘤药物的新途径。
Description
技术领域
本发明涉及抗癌药物领域，具体涉及一种治疗KRAS突变型肠癌的联合用药物。
背景技术
近年来，随着人们生活方式的不断西化，我国肠癌的发病率不断攀升，其发病率和死亡率一直处于恶性肿瘤的前五位。约40％的肠癌中存在KRAS基因的突变，其严重影响了晚期肠癌患者的治疗选择和预后。由于KRAS信号通路调控的复杂性以及KRAS突变型肿瘤对靶向治疗的抵抗性，目前临床上仍无有效治疗KRAS突变肿瘤的药物。
尽管KRAS突变能引起持续的RAF-MEK-ERK的激活，促进肿瘤持续进展，然而针对RAS下游RAF/MEK的各种抑制剂均未能应用于KRAS突变型肿瘤患者。曲美替尼(GSK1120212)是一种新型的变构型MEK抑制剂，FDA仅批准用于BRAFV600E突变的转移性黑色素瘤的治疗，但令人遗憾的是曲美替尼在突变的KRAS突变肠癌患者身上获益非常有限。
HMGCS1(3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A合成酶)是胆固醇合成通路-甲羟戊酸通路中的关键代谢酶，而双嘧达莫可以通过抑制HMGCS1上游转录因子SREBP2，有效下调肿瘤细胞中HMGCS1的表达，进而抑制肿瘤增殖。但HMGCS1抑制剂对KRAS突变型肠癌的疗效也十分有限。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种治疗肠癌的联合用药物，其特征在于：它含有相同或者不同规格的同时或者分别给药的HMGCS1抑制剂和MEK抑制剂；优选地，HMGCS1抑制剂和MEK抑制剂的摩尔比是2∶1。
如前述的联合用药物，所述肠癌是KRAS突变型肠癌。
如前述的联合用药物，所述HMGCS1抑制剂为包含靶向HMGCS1基因的siRNA或miRNA序列的人工或天然核酸分子。
如前述的联合用药物，所述人工或天然核酸分子是shRNA或成熟的siRNA。
如前述的联合用药物，所述靶向HMGCS1基因的siRNA或miRNA的序列如SEQ IDNO.2所示。
如前述的联合用药物，所述核酸分子是通过包裹在慢病毒中进入人体组织的。
如前述的联合用药物，所述HMGCS1抑制剂为靶向HMGCS1基因上游转录因子SREBP2的物质。
如前述的联合用药物，所述HMGCS1抑制剂为双密哒莫。
如前述的联合用药物，所述MEK抑制剂为曲美替尼。
如前述的联合用药物，其特征在于：
所述HMGCS1抑制剂为双密哒莫，其每日用量是70mg/kg体重；
所述MEK抑制剂为曲美替尼，其每日用量是1mg/kg体重。
本发明还提供了一种治疗肠癌的药物组合物，其特征在于：它是以HMGCS1抑制剂和MEK抑制剂作为活性成分、加上药学上可接受的辅助性成分制备而成。
如前述的药物组合物，其特征在于：
所述HMGCS1抑制剂为双密哒莫；
和/或，所述MEK抑制剂为曲美替尼。
本发明还提供了一种治疗肠癌的药物制剂，其特征在于：它是以HMGCS1抑制剂和MEK抑制剂作为活性成分、加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成，优选地，HMGCS1抑制剂和MEK抑制剂的摩尔比是2∶1。
本发明联合使用HMGCS1抑制剂和MEK抑制剂可有效抑制KRAS突变型肠癌细胞在体外或者体内的生长，其抗癌效果明显优于HMGCS1抑制剂或MEK抑制剂单独使用。
本发明为治疗KRAS突变型肠癌提供了新的工具，既可以采用联合用药的方式，同理又可制成HMGCS1抑制剂和MEK抑制剂的药用组合物或制剂，应用范围广泛，前景良好。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过具体实施方式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1曲美替尼和/或si-HMGCS1体外抑制KRAS突变型肠癌细胞：a-c，CCK8检测癌细胞数量；d-f，克隆形成实验；g-i，蛋白免疫印迹。
图2曲美替尼和/或双嘧达莫体外抑制KRAS突变型肠癌细胞：a，CCK8检测癌细胞数量；b，克隆形成实验；c，蛋白免疫印迹。
图3曲美替尼和/或shHMGCS1体内抑制肿瘤体积。
图4曲美替尼和/或shHMGCS1体内抑制肿瘤体积统计图。
图5曲美替尼和/或双嘧达莫体内抑制肿瘤体积。
图6曲美替尼和/或双嘧达莫体内抑制肿瘤体积统计图。
图7裸鼠体重统计：ns，非显著差异。
图8裸鼠体内肿瘤蛋白免疫印迹：a，曲美替尼和/或si-HMGCS1的效果；b，曲美替尼和/或双嘧达莫的效果。
说明：附图中，Trame或Tram代表曲美替尼；si-CS1表示si-HMGCS1；Dipy代表双嘧达莫；*表示显著差异(p＜0.05)；**表示极显著差异(p＜0.01)；***表示非常显著的差异(p＜0.001)；免疫印迹图中：0表示对照，+表示联合用药。
具体实施方式
实验例1 MEK抑制剂联合HMGCS1抑制剂在体外抑制KRAS突变型肠癌细胞
KRAS突变型的肠癌细胞株：HCT116(KRAS G13D)；SW480(KRAS G12V)；SW1116(KRASG12A)。
MEK抑制剂：曲美替尼。
HMGCS1抑制剂：靶向HMGCS1的siRNA(si-HMGCS1)，其序列(SEQ ID NO.1)为：5′-GCCACAGGAAATGCTAGACCTAC-3′。
1.实验方法
1.1实验处理：使用生理盐水(对照)、曲美替尼(25nM)、si-HMGCS1(50nM)或曲美替尼(25nM)联合si-HMGCS1(50nM)处理三种肠癌细胞株。
1.2检测：
(1)CCK8检测细胞数量变化
实验处理3天后，采用CCK8检测
(2)观察细胞克隆形成
实验处理7天后，使用结晶紫染色，观察克隆数量。
(3)蛋白免疫印迹
实验处理24h后，提取细胞总蛋白，进行蛋白免疫印迹，检测HMGCS1、c-Myc(增殖相关蛋白)、Cyclin D1(增殖相关蛋白)和GAPDH(作为内参)。
2.实验结果
如图1所示，曲美替尼+si-HMGCS1组的相对细胞增殖比例显著低于其他组别，细胞克隆数也明显少于其他组别。
蛋白免疫印迹显示，HMGCS1在HCT116和SW480细胞被单独的曲美替尼显著抑制，表明曲美替尼有一定的HMGCS1抑制能力；在三种细胞中，联合用药都显著降低了HMGCS1、cMyc和Cyclin D1的表达，与CCK8和克隆形成实验的结果一致。
3.结论
联合使用曲美替尼和si-HMGCS1，相比曲美替尼或si-HMGCS1单独使用，有更好的抑制KRAS突变型肠癌细胞增殖的能力。
实验例2 MEK抑制剂联合HMGCS1抑制剂在体外抑制KRAS突变型肠癌细胞
KRAS突变型的肠癌细胞株：HCT116(KRAS G13D)；SW480(KRAS G12V)；SW1116(KRASG12A)。
MEK抑制剂：曲美替尼。
HMGCS1抑制剂：双嘧达莫。
1.实验方法
1.1实验处理：使用生理盐水(对照)、曲美替尼(25nM)、双嘧达莫(50μM)或曲美替尼(25nM)联合双嘧达莫(50μM)分别处理三种肠癌细胞株。
1.2检测：
(1)CCK8检测细胞数量变化
实验处理3天后，采用CCK8检测
(2)观察细胞克隆形成
实验处理7天后，使用结晶紫染色，观察克隆数量。
(3)蛋白免疫印迹
实验处理24h后，提取细胞总蛋白，进行蛋白免疫印迹，检测HMGCS1、c-Myc(增殖相关蛋白)、Cyclin D1(增殖相关蛋白)和GAPDH(作为内参)。
2.实验结果
如图1所示，曲美替尼+双嘧达莫组的相对细胞增殖比例显著低于其他组别，细胞克隆数也明显少于其他组别。
蛋白免疫印迹显示，HMGCS1在HCT116和SW480细胞被单独的曲美替尼显著抑制，表明曲美替尼有一定的HMGCS1抑制能力；在三种细胞中，联合用药都显著降低了HMGCS1、cMyc和Cyclin D1的表达，与CCK8和克隆形成实验的结果一致。
3.结论
联合使用曲美替尼和双嘧达莫，相比曲美替尼或双嘧达莫单独使用，有更好的抑制KRAS突变型肠癌细胞增殖的能力。
实验例3 MEK抑制剂联合HMGCS1抑制剂在体内抑制KRAS突变型肠癌细胞
KRAS突变型的肠癌细胞株：HCT116(KRAS G13D)。
MEK抑制剂：曲美替尼。
HMGCS1抑制剂：携带靶向HMGCS1的shRNA(shHMGCS1)的慢病毒，双嘧达莫。
动物模型构建：将肠癌细胞株异种移植到裸鼠体内。
1.实验方法
1.1实验处理：对动物模型分为对照组、曲美替尼、HMGCS1抑制剂(双嘧达莫和shHMGCS1)或曲美替尼联合HMGCS1抑制剂(双嘧达莫和shHMGCS1)。曲美替尼组(1mg/kg，口服)每天一次；HMGCS1抑制剂双嘧达莫组(70mg/kg，腹腔注射，每天一次)；HMGCS1抑制剂组慢病毒shHMGCS1组(25μl(1×108TU/ml)，瘤内注射)每七天一次，曲美替尼(1mg/kg，口服)每天一次+双嘧达莫组(70mg/kg，腹腔注射，每天一次，曲美替尼(1mg/kg，口服)每天一次+慢病毒shHMGCS1组(25μl(1×108TU/ml)，瘤内注射)每七天一次。
1.2检测：
在第14天分批处死动物模型，测定小鼠体重和移植肿瘤体积、重量，并对第14天所取的肿瘤进行蛋白免疫印迹分析，检测HMGCS1、c-Myc(增殖相关蛋白)、Cyclin D1(增殖相关蛋白)和GAPDH(作为内参)。
2.结果
小鼠体重方面，各组均无显著差别。
肿瘤体积方面，联合用药(曲美替尼+慢病毒/双嘧达莫)组的体积最小，且15天内没有增加；曲美替尼组的体积稍大，且在15天内有略微增加；HMGCS1抑制剂组有一定的抑制肿瘤效果。
蛋白表达方面，可见联合用药组的HMGCS1、c-Myc(增殖相关蛋白)、Cyclin D1(增殖相关蛋白)均低于其他组别。
3.结论
MEK抑制剂联合HMGCS1抑制剂可在体内有效抑制KRAS突变型肠癌细胞的增殖。
综上，MEK抑制剂联合HMGCS1抑制剂可显著抑制KRAS突变型肠癌细胞的增殖，具有良好的应用前景。
SEQUENCE LISTING
<110> 四川大学华西医院
<120> 一种治疗KRAS突变型肠癌的联合用药物
<130> GY026-2018P013368CC
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 1
gccacaggaa atgctagacc tac 23
Claims (13)
1.一种治疗肠癌的联合用药物，其特征在于：它含有相同或者不同规格的同时或者分别给药的HMGCS1抑制剂和MEK抑制剂；优选地，HMGCS1抑制剂和MEK抑制剂的摩尔比是2∶1。
2.如权利要求1所述的联合用药物，其特征在于：所述肠癌是KRAS突变型肠癌。
3.如权利要求1所述的联合用药物，其特征在于：所述HMGCS1抑制剂为包含靶向HMGCS1基因的siRNA或miRNA序列的人工或天然核酸分子。
4.如权利要求3所述的联合用药物，其特征在于：所述人工或天然核酸分子是shRNA或成熟的siRNA。
5.如权利要求3所述的联合用药物，其特征在于：所述靶向HMGCS1基因的siRNA或miRNA的序列如SEQ ID NO.2所示。
6.如权利要求3所述的联合用药物，其特征在于：所述核酸分子是通过包裹在慢病毒中进入人体组织的。
7.如权利要求1所述的联合用药物，其特征在于：所述HMGCS1抑制剂为靶向HMGCS1基因上游转录因子SREBP2的物质。
8.如权利要求7所述的联合用药物，其特征在于：所述HMGCS1抑制剂为双密哒莫。
9.如权利要求1所述的联合用药物，其特征在于：所述MEK抑制剂为曲美替尼。
10.如权利要求1所述的联合用药物，其特征在于：
所述HMGCS1抑制剂为双密哒莫；
和/或，所述MEK抑制剂为曲美替尼。
11.一种治疗肠癌的药物组合物，其特征在于：它是以HMGCS1抑制剂和MEK抑制剂作为活性成分、加上药学上可接受的辅助性成分制备而成；优选地，HMGCS1抑制剂和MEK抑制剂的摩尔比是2∶1。
12.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于：
所述HMGCS1抑制剂为双密哒莫；
和/或，所述MEK抑制剂为曲美替尼。
13.一种治疗肠癌的药物制剂，其特征在于：它是以HMGCS1抑制剂和MEK抑制剂作为活性成分、加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。
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