CN109641027A - 用于改善由抗癌药引起的末梢神经障碍的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由抗癌药的给予所引起的末梢神经障碍的改善用组合物，其包含：作为蛋白质的乳蛋白质水解物和来源于发酵乳的蛋白质；作为脂质的中链脂肪酸或其甘油三酯和n‑3系脂肪酸；以及作为糖类的异麦芽酮糖。

Description

用于改善由抗癌药引起的末梢神经障碍的组合物
相关申请的参照
本专利申请基于2016年8月19日申请的日本专利申请2016-161457号而主张优先权，该在先专利申请中的全部公开内容通过引用而成为本说明书的公开的一部分。
技术领域
现在，由癌引起的死亡人数在全世界日趋增加，其有效治疗方法的研究持续进行。癌的治疗方法大致有手术疗法、化学疗法、放射线疗法这三种，作为化学疗法，多使用了使用抗癌药的方法。近年来，在使用了抗癌药的治疗中，多使用了白金制剂(铂制剂)、长春花生物碱系制剂和紫杉(taxane)系制剂。
另一方面，铂制剂、长春花生物碱系制剂和紫杉系制剂这样的抗癌药，作为使用的情况下的副作用，有时出现手脚麻木、疼痛、感觉异常等末梢神经障碍(非专利文献1)。由抗癌药引起的末梢神经障碍有时即使在中止抗癌药的使用后也要花费长时间才能恢复，食欲也大幅减退，可能使患者的生活质量(QOL)显著降低。进一步，在出现末梢神经障碍的情况下，为了防止其严重化，不得不减少抗癌药的给予量或中止给予的情况多，由抗癌药引起的末梢神经障碍在治疗癌方面被认为是重大问题(非专利文献2)。特别是，在抗癌药治疗有效的情况下、作为术后辅助疗法进行的情况下，期望一边控制末梢神经障碍的症状一边继续治疗(非专利文献1)。因此，为了继续抗癌药治疗，末梢神经障碍的改善方法的确立是极其重要的课题。此外，在抗癌药治疗期间，也要求维持食欲减退的患者的营养状态。然而，现状是仍然不存在有效的方法。
在这样的现状下为了防止末梢神经障碍的严重化而尝试的方法大致区分为二种(非专利文献2)。一种是通过减少抗癌药的给予量或中止给予、延长停药期间而防止末梢神经障碍严重化的方法。中止给予抗癌药是抑制住末梢神经障碍的唯一可靠的方法，但有时即使在中止给予后末梢神经障碍也持续或愈益恶化。另一种是通过与预防末梢神经障碍的发作、进行的药物疗法的并用、自我治疗的实践，使末梢神经障碍减轻的方法(非专利文献2)。用于缓和末梢神经障碍的药物疗法中，往往使用了抗抑郁药(盐酸阿米替林)、抗癫痫药(卡马西平)、抗心律失常药(美西律)、电解质类(镁、钙)的静脉给予、维生素B12制剂(甲钴胺)、氨基酸类(乙酰L-肉碱)、中药的牛车肾气丸(Goshajinkigan)等(非专利文献1和2)。然而，这些药物疗法不过是在经验上尝试缓和症状，其效果有限。此外，在末梢神经障碍的治疗中，上述那样的药物的使用一般认为是保险适用外使用，从减轻患者负担的观点考虑，也优选抑制药物使用。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：大石了三等，福岡医誌，104(5)，171-180，2013
非专利文献2：荒川和彦等，日本緩和医療薬学雑誌，4，1-13，2011
发明内容
本发明此次发现如果使被给予抗癌药的患者摄取特定的组合物，则由抗癌药的给予所引起的末梢神经障碍有效地改善。进一步发现，通过使用上述组合物，可以在末梢神经障碍改善的同时，有效地进行对抗癌药治疗中的患者的营养供给。本发明基于这样的认识。
因此，本发明以提供有效地改善由抗癌药的给予所引起的末梢神经障碍的手段作为其目的。此外，本发明以在末梢神经障碍改善的同时，有效地进行对抗癌药的治疗中的患者的营养供给作为其目的。
根据本发明，提供以下发明。
(1)一种组合物，用于改善由抗癌药的给予所引起的末梢神经障碍，其包含：作为蛋白质成分的乳蛋白质水解物和来源于发酵乳的蛋白质；作为脂肪成分的中链脂肪酸或其甘油三酯和n-3系脂肪酸；以及作为糖类成分的异麦芽酮糖。
(2)根据(1)所述的组合物，上述乳蛋白质为选自酪蛋白、乳蛋白质浓缩物(MPC)、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白和乳铁蛋白中的至少1种。
(3)根据(1)或(2)所述的组合物，上述乳蛋白质水解物为乳清蛋白质水解物。
(4)根据(1)～(3)中任一项所述的组合物，上述乳蛋白质水解物的含量是每100kcal组合物为0.5～3.0g。
(5)根据(1)～(4)中任一项所述的组合物，上述来源于发酵乳的蛋白质来源于新鲜奶酪。
(6)根据(1)～(5)中任一项所述的组合物，上述来源于发酵乳的蛋白质来源于使用保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)或它们的组合使脱脂乳发酵而得的发酵乳。
(7)根据(1)～(6)中任一项所述的组合物，上述来源于发酵乳的蛋白质的含量是每100kcal组合物为0.5～6g。
(8)根据(1)～(7)中任一项所述的组合物，上述中链脂肪酸为碳原子数8～14的中链脂肪酸。
(9)根据(1)～(8)中任一项所述的组合物，上述中链脂肪酸或其甘油三酯的含量是每100kcal组合物为0.01～2g。
(10)根据(1)～(9)中任一项所述的组合物，上述n-3系脂肪酸包含选自二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸中的1种以上脂肪酸。
(11)根据(1)～(10)中任一项所述的组合物，上述n-3系脂肪酸的含量是每100kcal组合物为0.05～2.2g。
(12)根据(1)～(11)中任一项所述的组合物，上述异麦芽酮糖的含量是每100kcal组合物为1～15g。
(13)根据(1)～(12)中任一项所述的组合物，其进一步包含作为脂质成分的n-6系脂肪酸，该n-6系脂肪酸与n-3系脂肪酸的重量比为1～3。
(14)根据(1)～(13)中任一项所述的组合物，其进一步包含选自膳食纤维、维生素成分和矿物质成分中的至少1种成分。
(15)根据(1)～(14)中任一项所述的组合物，其为饮料。
(16)一种方法，是改善由抗癌药的给予所引起的末梢神经障碍的方法，其包含下述步骤：使需要改善由抗癌药的给予所引起的末梢神经障碍的对象摄取有效量的本发明的组合物。
(17)组合物在用于改善由抗癌药的给予所引起的末梢神经障碍的组合物的制造中的应用，上述组合物包含：作为蛋白质成分的乳蛋白质水解物和来源于发酵乳的蛋白质；作为脂肪成分的中链脂肪酸或其甘油三酯和n-3系脂肪酸；以及作为糖类成分的异麦芽酮糖。
根据本发明，可以显著地改善由抗癌药的给予所引起的末梢神经障碍。进一步，根据本发明，能够在末梢神经障碍改善的同时有效地进行对患者的营养补给。根据这样的本发明，在接受抗癌药治疗的患者中，能够在使QOL维持、提高的同时，继续抗癌药治疗。
附图说明
图1是表示摄取了本发明的组合物的抗癌药治疗中的癌患者(1名)中的末梢神经障碍的不良事件Grade的变化的图。
图2是表示摄取了本发明的组合物的抗癌药治疗中的其它癌患者(1名)中的末梢神经障碍的不良事件Grade的变化的图。
具体实施方式
本发明的组合物包含：作为蛋白质成分的乳蛋白质水解物和来源于发酵乳的蛋白质；作为脂肪成分的中链脂肪酸或其甘油三酯和n-3系脂肪酸；以及作为糖类成分的异麦芽酮糖。如果上述成分被配合在组合物中，则可以实现对由抗癌药的给予所引起的末梢神经障碍的优异改善效果是意料之外的事实。
蛋白质成分
本发明的蛋白质成分包含乳蛋白质水解物和来源于发酵乳的蛋白质。
作为本发明的乳蛋白质，只要不妨碍本发明的效果，就没有特别限定，可举出酪蛋白、乳蛋白质浓缩物(Milk Protein Concentrate:MPC，也称为总乳蛋白质(Total MilkProtein:TMP))、乳清、α-乳白蛋白(α-La)和β-乳球蛋白(β-Lg)等乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(Whey Protein Concentrate:WPC)、乳清蛋白质分离物(Whey Protein Isolate:WPI)、以及乳铁蛋白等。这些乳蛋白质的水解物也可以根据需要对氨基酸残基进行修饰等，来变更溶解性、粘性、凝胶化性、热稳定性、乳化稳定性等物理特性、生理学特性。此外，本发明中的乳蛋白质水解物也可以根据需要分离成规定分子量以下而使用。作为乳蛋白质水解物的分子量，优选为50,000以下，更优选为30,000以下，进一步优选为10,000以下。
作为本发明的乳蛋白质水解物，使用了例如，将上述各乳蛋白质通过酶进行水解而得的物质。作为将乳蛋白质水解的酶，只要不妨碍本发明的效果，就没有特别限定，可以使用内切蛋白酶和外切蛋白酶的各种蛋白酶、包含这些蛋白酶的粗精制物、以及包含这些蛋白酶的菌体破碎物等。它们也可以单独使用，也可以组合使用多种。作为各种蛋白酶，可举出例如，作为动物来源的蛋白酶的胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和胰酶、作为植物来源的蛋白酶的木瓜蛋白酶、菠罗蛋白酶和奇异果蛋白酶、微生物来源的蛋白酶。这些蛋白酶可以使用市售品。作为市售的内切蛋白酶，可举出例如，都是由Novozymes社销售的、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformus)来源的アルカラーゼ(注册商标)、迟缓芽孢杆菌(Bacillus lentus)来源的エスペラーゼ(注册商标)、枯草菌来源的ニュートラーゼ(注册商标)和解淀粉芽孢杆菌(Bacillus amyloliquefaciens)来源的プロタメックス(注册商标)和猪胰脏来源的胰蛋白酶(PTN(注册商标))等。此外，作为市售的外切蛋白酶，可举出例如，米曲霉(Aspergillus oryzae)来源的フレーバーザイム(注册商标)、和猪或牛内脏来源的羧肽酶等。在将本发明的乳蛋白质水解的情况下，优选组合使用地衣芽孢杆菌来源的アルカラーゼ和猪胰脏来源的胰蛋白酶(PTN)。
作为本发明的乳蛋白质水解物的一实施方式的、乳清蛋白质的水解物例如可以通过以下方法调制。
将包含干燥重量约90重量％的蛋白质的乳清蛋白质分离物(WPI)以包含8重量％的蛋白质的方式溶解于水。将所得的WPI水溶液在85℃下加热2分钟使乳清蛋白质变性。在变性处理后的水溶液中以相对于乳清蛋白质的重量成为2重量％的方式添加地衣芽孢杆菌来源的アルカラーゼ2.4L，在55℃下反应3小时。然后，进一步以相对于乳清蛋白质的重量成为3重量％的方式添加猪胰脏来源的胰蛋白酶(PTN6.0S)，在55℃下反应3小时。将所得的反应液以20,000×g离心分离10分钟，将上清液供于截留分子量10,000的超滤膜，将通过了超滤膜的级分设为乳清蛋白质的水解物。
本发明的乳蛋白质水解物可以使用市售品。作为市售的乳蛋白质水解物，可举出例如，Peptigen IF-3080、Peptigen IF-3090、PeptigenIF-3091和Lacprodan DI-3065(都是Aria Foods Ingredients社制)、WE80BG(FrieslandCampina Domo社制)、Hyprol 3301、Hyprol 8361和Hyprol 8034(都是Kerry社制)、Tatua2016和HMP406(都是Tatua社制)、WheyHydrolysate 7050(Fonterra社制)、以及Biozate3(Davisco社制)等。
本发明的组合物中的乳蛋白质水解物的含量可以根据其它成分的含量、组合物的给予对象的病态、病状、年龄、体重、用途等来适当调整。具体而言，关于本发明的组合物中的乳蛋白质水解物的含量，只要不妨碍本发明的效果，就没有特别限定，每100kcal组合物为0.5～3.0g，优选为0.9～3.0g，更优选为1.2～2.0g。
作为本发明的来源于发酵乳的蛋白质，可以使用发酵乳所包含的蛋白质。作为发酵乳，可举出例如，将牛乳、水牛乳、山羊乳、羊乳和马乳等家畜乳、这些家畜乳的脱脂乳、部分脱脂乳、还原全脂乳、还原脱脂乳、还原部分脱脂乳、以及由这些家畜乳制造的黄油和奶油等发酵乳原料1种或2种以上组合调制的液状发酵乳原料通过乳酸菌、双歧杆菌等细菌发酵而得的发酵乳。作为发酵所使用的乳酸菌、双歧杆菌，可举出例如，保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、乳酸链球菌(Streptococcus lactis)、乳脂链球菌(Streptococcus cremoris)、双乙酰乳链球菌(Streptococcus diacetilactis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、粪肠球菌(Enterococcus fecalis)、奶酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、鼠乳杆菌(Lactobacillus murinus)、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)、加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)等。此外，在制造发酵乳时，除了上述乳酸菌、双歧杆菌以外，也可以并用丙酸杆菌(Propionibacterium)属的细菌。
作为本发明所使用的发酵乳，可举出例如，酸奶、奶酪等。作为奶酪，优选为未使其熟化的新鲜奶酪，作为新鲜奶酪，可举出例如，农家(cottage)、夸克(quark)、纤丝(string)、纳沙特兰(neufchatel)、奶油奶酪(Cream cheese)、马苏里拉(mozzarella)、里科塔(Ricotta)和马斯卡朋(Mascarpone)等。
关于本发明中的来源于发酵乳的蛋白质，只要不妨碍本发明的效果，就可以为使用任何发酵乳调制的蛋白质，但优选为使用夸克、或通过保加利亚乳杆菌(Lactobacillusbulgaricus)和嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)的单独或组合使脱脂乳发酵而获得的发酵乳调制的蛋白质，更优选为使用通过保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)和嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)的组合使脱脂乳发酵而获得的发酵乳调制的蛋白质。
作为本发明中的用于获得来源于发酵乳的蛋白质的发酵乳的一实施方式的夸克例如可以通过以下方法制造。
将牛脱脂乳加热杀菌，接着，将成为发酵的发酵剂的乳酸菌(保加利亚乳杆菌 (Lactobacillus bulgaricus)和嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)的混合物)以成为0.5～5％(W/W)的方式接种而使其发酵。如果通过发酵而牛脱脂乳的pH达到约4.6，则牛脱脂乳分离成凝乳(curd)和乳清。将分离乳清而获得的凝乳冷却而获得夸克。这样操作而获得的夸克的组成例如为全部固体成分17～19％(w/w)、蛋白质11～13％(w/w)、脂肪小于1％(w/w)、碳水化合物2～8％(w/w)、乳糖小于2％(w/w)。此外，夸克也可以通过接种成为发酵剂的乳酸菌使其发酵，添加粗制凝乳酶使其凝固而获得。此外，作为成为发酵剂的乳酸菌，也可以使用乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)和/或乳脂乳球菌(Lactococcus cremoris)与肠膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)等明串珠菌(Leuconostoc)属细菌的混合物。
本发明的组合物中的来源于发酵乳的蛋白质的含量可以根据其它成分的含量、组合物的给予对象的病态、病状、年龄、体重、用途等来适当调整。具体而言，本发明的组合物中的来源于发酵乳的蛋白质的含量是每100kcal组合物为0.5～6.0g，优选为2.0～6.0g，更优选为2.5～4.5g。需要说明的是，关于本发明的来源于发酵乳的蛋白质向组合物添加的添加方法，只要不妨碍本发明的效果，就没有特别限定，可以使组合物中直接含有以酸奶、夸克为代表的上述发酵乳，也可以使组合物中含有由发酵乳分离出的来源于发酵乳的蛋白质。
脂肪成分
本发明的脂肪成分包含中链脂肪酸或其甘油三酯和n-3系脂肪酸。
作为本发明的中链脂肪酸，优选为碳原子数8～14的中链脂肪酸。此外，本发明的中链脂肪酸优选其一部分或全部以中链脂肪酸甘油三酯(MCT:Medium-chaintriglyceride)的形态被包含。MCT具有在体内迅速被吸收而易于变为能量，脂肪不易附着于身体这样的特征。作为包含MCT的油脂，可举出棕榈油、棕榈仁油和椰子油等由棕榈科植物获得的油脂、含有中链脂肪酸的油脂等。本发明的组合物可以直接包含中链脂肪酸或其甘油三酯，也可以以上述油脂的形态包含。
作为本发明的n-3系脂肪酸，可举出二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、α-亚麻酸、二十二碳五烯酸(DPA)等，优选为α-亚麻酸、DHA和EPA，更优选为DHA和EPA。作为包含n-3系脂肪酸的油脂，可举出鱼油、紫苏油、亚麻子油(Flax Oil)、荏胡麻油、菜籽油、大豆油和芥花油(色拉油)等。本发明的组合物可以直接包含n-3系脂肪酸，也可以以上述油脂的形态包含。
本发明的组合物中，除了中链脂肪酸或其甘油三酯和n-3系脂肪酸以外，还可以包含其它脂肪酸。
作为其它脂肪酸，可举出油酸、棕榈酸、棕榈油酸、亚油酸、硬脂酸、亚麻酸和花生四烯酸等，优选为亚油酸等n-6系脂肪酸。作为包含其它脂肪酸的油脂，可举出高油酸的高油酸葵花油、菜籽油、橄榄油、高油酸红花油、大豆油、玉米油和棕榈油等食用油。本发明的组合物可以直接包含其它脂肪酸，也可以以上述油脂的形态包含。
根据本发明的优选方案，本发明的组合物中的n-6系脂肪酸与n-3系脂肪酸的重量比优选为1～3，更优选为1.5～2.5，进一步优选为1.8～2.2，进一步优选为1.9～2.1。
本发明的组合物可以包含1种或多种乳磷脂、来源于大豆的卵磷脂、蛋黄卵磷脂等公知的磷脂。本发明的磷脂可以由乳、大豆、蛋等成为来源的原料分离、精制。此外，只要可获得本发明的效果，就可以使用市售的磷脂。
作为本发明的磷脂，优选为乳磷脂。乳磷脂(也称为乳卵磷脂)由神经鞘磷脂(SM)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)构成，仅在乳脂球膜(MFGM)局部存在。MFGM磷脂成分的成分组成记载于例如，乳業技術Bulletin of Japan Dairy Technical Association,Vol.50：pp.58-91,2000。
关于本发明的组合物中的磷脂的含量，只要不妨碍本发明的效果，就可以根据其它成分的含量、组合物的给予对象的病态、病状、年龄、体重、用途等来适当调整。适合的磷脂的含量是每100kcal组合物为1～15g、1～10g、2～10g、3～10g、4～10g、5～10g、6～10g、7～10g或7～9g。
糖类成分
本发明的组合物包含作为糖类成分的异麦芽酮糖。异麦芽酮糖为CAS Registry编号13718-94-0，化学式C12H22O11所示的物质。
异麦芽酮糖以帕拉金糖(パラチノース(注册商标))被市售，包含在市售的帕拉金糖糖浆、还原帕拉金糖、帕拉金糖糖稀等制品中。本发明的组合物中，可以添加异麦芽酮糖本身，也可以添加含有异麦芽酮糖的上述制品。
此外，本发明的组合物可以包含异麦芽酮糖以外的糖类。作为异麦芽酮糖以外的糖类，可举出蔗糖、葡萄糖、果糖、蜂蜜、糊精等。
本发明的组合物中的糖类的含量可以根据其它成分的含量、摄取对象的病态、病状、年龄、体重、用途等来适当调整。适合的糖类的含量是每100kcal组合物为1～25g、1～22g、2～20g、4～18g、4～16g、6～16g、6～16g、8～14g、10～14g、1～15g、1.5～12g、2～10g、3～9g、4～8g或5～7g。
此外，在本发明的组合物中，蛋白质成分与脂质成分的重量比率优选为0.3：1～3：1，更优选为1.4：1～2：1。
此外，在本发明的组合物中，蛋白质成分与糖类成分的重量比率优选为1：2～1：20，更优选为1：2～1：4。
此外，在本发明的组合物中，脂质成分与糖类成分的重量比率优选为1：3～1：7，更优选为1：4～1：6。
附加的营养成分
本发明的组合物可以通过配合至少1种或组合配合2种以上附加的营养素，来调节其营养学组成、风味、形态、pH、渗透压等。作为本发明中的附加的营养素，只要不妨碍本发明的效果，就没有特别限定，可举出氨基酸、膳食纤维、维生素类、矿物质类、有机酸、有机碱、果汁、香料类、人工甜味料(例如阿斯巴甜等)、水分等。
膳食纤维分成水溶性膳食纤维和不溶性膳食纤维，可以使用两者中的任意种。作为水溶性膳食纤维，可举出例如，难消化性寡糖、难消化性糊精、乳糖醇、棉子糖、果胶、瓜尔胶等。此外，作为不溶性膳食纤维，可举出纤维素、半纤维素、木质素、壳多糖、脱乙酰壳多糖、大豆膳食纤维、小麦麦糠、菠萝纤维(パインファイバー)、玉米纤维、甜菜纤维等。
本发明的组合物中的膳食纤维的含量没有特别限定，可以根据其它成分的含量、摄取对象的病态、病状、年龄、体重、用途等来适当调整。适合的膳食纤维的含量是每100kcal组合物为0.5～10g、0.5～8g、0.5～6g、0.5～4g、0.5～2g或1～2g。
作为维生素类的适合例，可举出维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、烟酸、叶酸、生物素、泛酸或它们的一部分或全部的组合等，但更优选为生物素。
本发明的组合物中的维生素类的含量可以根据其它成分的含量、摄取对象的病态、病状、年龄、体重、用途等来适当调整。适合的维生素成分的含量是每100kcal组合物为1～200μg、10～200μg、20～100μg、30～100μg、40～100μg或40～60μg。此外，适合的生物素的含量是每100kcal组合物为0.5～20μg、0.5～10μg、1～10μg、2～10μg、4～10μg、5～9μg、6.5～8μg或7～8μg。
作为矿物质类的适合例，可举出钠、氯、钾、硫、镁、钙、磷、铁、碘、锰、铜、锌、硒、铬、钼或它们的一部分或全部的组合等，但更优选为钠、锌或铜或它们的组合。
本发明的组合物中的矿物质类的含量可以根据其它成分的含量、摄取对象的病态、病状、年龄、体重、用途等来适当调整。适合的矿物质类的含量是每100kcal组合物为10～900mg、30～800mg、40～700mg、100～600mg、150～550mg、200～500mg、250～500mg或300～500mg。此外，适合的钠的含量是每100kcal组合物为10～150mg、20～130mg、30～110mg、40～100mg、50～90mg、60～80mg或65～75mg。此外，适合的锌的含量是每100kcal组合物为0.01～30mg、0.05～15mg、0.05～10mg、0.1～7mg、0.3～5mg、0.5～2.5mg或0.5～1.5mg。此外，适合的铜的含量是每100kcal组合物为0.002～20mg、0.004～15mg、0.006～10mg、0.008～5mg、0.01～1mg或0.03～0.07mg。
此外，本发明的组合物中的水分的含量是每100kcal组合物为1～99g，10～99g、30～99g、50～99g、70～99g、75～99g、80～99g或80～90g。
关于本发明的组合物的形态，只要不妨碍本发明的效果，就没有特别限定，可以为液状、糊状、固体、粉末等，但优选为液状。
本发明的组合物的pH没有特别限定，例如，其pH可以为pH2～pH6，优选为pH3～pH5。
本发明的组合物的渗透压没有特别限定，例如为约300～1000mOsm/L，优选为约300～750mOsm/L。
此外，在室温下测定的情况下，本发明的组合物的粘度例如为约5～100cp(1cp＝0.001Pa·s)，优选为小于80。
此外，本发明的组合物的卡路里没有特别限定，例如为约0.5～2kcal/mL，优选为1～1.5kcal/mL。
本发明的组合物的调制方法没有特别限定，可以通过公知方法，将上述成分配合、均质化而实施。此外，本发明的调制方法中，优选对本发明的组合物或各成分实施公知的杀菌(加热等)处理。因此，根据本发明的方案，提供由抗癌药的给予所引起的末梢神经障碍的改善用组合物的制造方法，其包含下述工序：将作为蛋白质成分的乳蛋白质水解物和来源于发酵乳的蛋白质；作为脂肪成分的中链脂肪酸或其甘油三酯和n-3系脂肪酸；以及作为糖类成分的异麦芽酮糖配合在组合物中的工序，以及根据需要将组合物进行均质化和加热的工序。杀菌工序和均质化工序的次数没有特别限定，可以如后述那样进行多次。混合工序、均质化工序、和杀菌工序的顺序没有特别限定，优选在杀菌工序后进行均质化工序。此外，在组合物的使用形态为粉末的情况下，可以将均质化物进行例如喷雾干燥、冷冻干燥。
以下，关于本发明的调制方法，举出更具体的例子进行说明。
首先，本发明的调制方法的优选例中，预先将温水在罐内搅拌，考虑混合、扩散容易性而向其中依次添加、混合、搅拌维生素类以外的成分，制成混合液。使原料易于混合、扩散的投入顺序根据原料的量、特性而不同，一次或分开以各种顺序投入，例如有按照糖类、蛋白质、脂肪、矿物质类的顺序投入的方法。此外作为另一个例子，有按照一部分的糖类、蛋白质、其它糖类、矿物质类、脂肪的顺序投入的方法。进一步作为另一个例子，有按照脂肪、蛋白质、糖类、矿物质类的顺序投入的方法。在将该混合液以蒸汽喷射式加热杀菌后，用均质机进行均质化(以二阶段的压力均质化)，制成均质化液。向该均质化液添加、混合维生素类、香料(flavor)等，制成最终的混合液。可以将该最终的混合液进一步以蒸汽注入式进行加热杀菌(二阶段杀菌)后，用均质机均质化(以二阶段的压力均质化)而获得本发明的组合物。
本发明的调制方法中的混合条件可以根据成分和组合物的种类、比例、性质等来适当设定，将蛋白质混合时的混合温度例如为2℃～70℃，优选为55℃以下，更优选为5～55℃，进一步优选为40～55℃，进一步优选为40～53℃，进一步优选为40～50℃。使使用蛋白质时的混合温度为2℃～70℃的范围，在防止蛋白质的凝固(凝乳化)，并且，使蛋白质向水等溶解或分散方面是优选的。
此外，本发明的杀菌工序中，优选实施公知的高温杀菌处理。杀菌工序中，例如，可以使温度为100～150℃，使保持时间为1～30秒，优选为115～145℃，1～20秒，更优选为120～145℃，1～10秒，进一步优选为125～140℃，1～5秒。
此外，在进行高温杀菌时，可以对混合液调整压力(加压、减压)。此时，通常基于防止混合液沸腾等目的，例如，使杀菌压力为1～10kg/cm2左右。即，本发明的高温杀菌中，除了温度(加热)以外，也可以施加这样的压力。而且，作为进行高温杀菌的装置，有例如，板式热交换器、管式热交换器、蒸汽喷射式杀菌机、蒸汽注入式杀菌机、通电加热式杀菌机等。
此外，本发明中，优选在将混合液杀菌后，进行均质化。在杀菌后进行均质化在降低伴随杀菌时的加热的增粘程度方面是优选的。这里，作为杀菌后进行均质化的次数可以为1次或多次。例如，在对混合液进行了第1次杀菌后，进一步进行了第2次杀菌的情况下，也可以在该第2次杀菌后进行第1次均质化。此外，在对混合液进行第1次杀菌后均质化，进一步进行第2次杀菌的情况下，也可以在该第2次杀菌后进行第2次均质化。此外，在将混合液杀菌后均质化，不进行第2次杀菌的情况下，可以直接进行第2次均质化。
均质化工序可以使用公知的均质机实施。关于均质化工序的适合的条件，只要不妨碍本发明的效果，就没有特别限定，例如，在将温度设定为10～60℃左右，将流量设定为100～10000L/h左右的情况下，使压力为10～100MPa，优选为20～80MPa，更优选为30～70MPa，进一步优选为20～50MPa。
需要说明的是，本发明的调制方法中，也可以在向容器填充前或填充后，将均质化物(将杀菌液进行了均质化而得)进行再次杀菌。具体而言，可以应用根据需要再次将均质化物进行了加热杀菌后冷却后进行无菌填充的方法(例如，将UHT杀菌法与无菌包装法并用的方法)、向罐容器或软包装填充后蒸煮杀菌的方法(例如，蒸煮法、高压灭菌器法)。
此外，如上述那样操作而获得的本发明的组合物根据需要可以使用药学上可接受的添加剂进一步制剂化，本发明中也包含这样的方案。作为药学上可接受的添加剂，可举出赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫臭剂、助溶剂、悬浮剂、包衣剂、溶剂、等渗剂等。
本发明的组合物以药品、饮食品、营养组合物、营养辅助食品、特别用途食品、营养功能食品、健康食品、药品添加物、功能性显示食品或食品添加物等任一形态都可以适合利用。
根据本发明，通过使对象摄取上述组合物，能够有效地改善由抗癌药的给予所引起的末梢神经障碍。因此，根据本发明的其它方案，提供一种方法，是由抗癌药的给予所引起的末梢神经障碍的改善方法，其包含下述步骤：使有该需要的对象摄取有效量的本发明的组合物。这里，本发明的所谓“改善”，不仅包含对已确立的病态或症状进行治疗，而且也包含对具有将来被确立的可能性的病态或症状进行预防。
本发明的所谓“对象”，没有特别限定，优选为哺乳动物，更优选为人，家畜动物种或野生动物等，进一步优选为人，进一步优选为人癌患者。
此外，作为本发明的抗癌药，只要可能出现末梢神经障碍，就没有特别限定，可以应用公知的抗癌药，可举出例如，针对白血病、恶性淋巴瘤、骨髓瘤、肺癌、乳癌、大肠癌、肝细胞癌、消化道间质瘤、肾细胞癌等的抗癌药。更具体而言，作为本发明的抗癌药，可举出对微管造成伤害而引起末梢神经障碍的抗癌药。作为那样的药物的适合例，可举出紫杉醇、多西他赛等紫杉系药物、长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等长春花生物碱系药物。此外，可举出通过因神经细胞的伤害而导致神经轴突障碍从而引起末梢神经障碍的抗癌药。作为那样的药物的适合例，可举出奥沙利铂、卡铂、顺铂、奈达铂等铂制剂。
作为由抗癌药所引起的末梢神经障碍的适合例，可举出刺痛、烧灼那样的痛等疼痛、四肢末端的麻木、灼热感等知觉异常、对冷感刺激的过敏等知觉过敏、感觉消失/感觉麻痹、不协调等感觉异常、知觉性运动失调、肌肉力量的降低等。本发明的由抗癌药引起的末梢神经障碍不仅包含在使用了一种抗癌药的单剂疗法中产生的末梢神经障碍，而且也包含在将作用机理不同的多种药物组合给予的多剂联合疗法、为了使作用机理不同的药物可以发挥最大有效性而对药物的组合、给予方法下工夫的生化调节(biochemical modulation)的疗法中产生的末梢神经障碍。
使对象摄取本发明的组合物的方法可以为经口或非经口的任一种，其摄取形态可以为药品的形态也可以为饮食品等非药品的形态。
在使本发明的组合物作为药品摄取的情况下，可以举出例如，经肠营养剂、液剂等的经鼻管给予、采用胃瘘、肠瘘等的经肠或经口给予，也可以为加工成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等制剂的给予形态。
此外，在使本发明的组合物作为饮食品而摄取的情况下，可以例示牛乳、清凉饮料(果实果汁型饮料、乳搅合型饮料等)、发酵乳、酸奶、奶酪、面包、饼干、薄脆饼干、披萨饼皮、调制粉乳、流食、病人用食品、营养食品、冷冻食品、食品组合物、加工食品以及其它市售食品等形态。此外，组合物也可以为在使用前可以再构成的可溶性粉末。
关于摄取本发明的组合物的时期，只要不妨碍本发明的效果，就没有特别限定，本发明的组合物优选在给予抗癌药之前、给予抗癌药期间和/或给予抗癌药后摄取。此外，本发明的组合物可以在饭前、饭后、饭间和/或睡前适当摄取。此外，本发明的组合物也可以代替饭食而使用，也可以作为饭食的辅助而利用。
本发明的组合物的有效量可以根据对象的性别、症状、状态、体重等来适当调节，适合的有效量换算成卡路里是每一日为10～3000kcal、50～2500kcal、50～2000kcal、100～2000kcal、100～1500kcal、100～1250kcal、100～1000kcal、150～850kcal、150～650kcal或200～600kcal。此外，本发明的组合物的适合的有效量换算成固体成分重量是每一日为2～665g、11～555g、11～445g、22～445g、22～335g、22～280g、22～280g、33～190g、33～145g或45～135g。此外，本发明的组合物的适合的有效量换算成固体成分重量可以在每次每个患者为0.5～135g的范围内适当调节。此外，本发明的组合物可以1天1～3次左右摄取1周以上(优选为1个月～12个月左右)。
此外，根据本发明的其它方案，提供组合物在改善由抗癌药的给予所引起的末梢神经障碍中的应用，上述组合物包含：作为蛋白质成分的乳蛋白质水解物和来源于发酵乳的蛋白质；作为脂肪成分的中链脂肪酸或其甘油三酯和n-3系脂肪酸；以及作为糖类成分的异麦芽酮糖。此外，根据本发明的进一步其它方案，提供组合物在由抗癌药的给予所引起的末梢神经障碍的改善用组合物的制造中的应用，上述组合物包含：作为蛋白质成分的乳蛋白质水解物和来源于发酵乳的蛋白质；作为脂肪成分的中链脂肪酸或其甘油三酯和n-3系脂肪酸；以及作为糖类成分的异麦芽酮糖。此外，根据本发明的进一步其它方案，提供用于改善由抗癌药的给予所引起的末梢神经障碍的、作为蛋白质成分的乳蛋白质水解物和来源于发酵乳的蛋白质；作为脂肪成分的中链脂肪酸或其甘油三酯和n-3系脂肪酸；以及作为糖类成分的异麦芽酮糖的组合。上述方案都可以基于本发明的组合物和方法的记载实施。
实施例
以下，举出实施例进一步详细地说明本发明，但本发明不限定于此。需要说明的是，在以下实施例中％只要没有特别记载，就表示重量％。此外，本申请说明书的单位和测定方法，如果没有特别的记载则依照日本工业规格(JIS)的规定。
实施例1：供试组合物的调制
乳蛋白质水解物
将作为干燥物的约90％的蛋白质含量的乳清蛋白质分离物(WPI，ダビスコ社)，以8％(w/v)的蛋白质含量溶解于蒸馏水。溶液在85℃下加热处理2分钟使蛋白质变性。该加热后的溶液的pH为约7.5。水解是相对于底物以2.0％的浓度添加アルカラーゼ2.4L(酶，ノボザイムス社)并在55℃下反应3小时。接下来，相对于底物以3.0％的浓度添加作为猪来源的胰蛋白酶的PTN 6.0S(ノボザイムズジャパン)并在55℃下反应3小时。总水解时间为6小时。反应结束时的pH为约7.0。将所得的反应液进行离心处理(20,000×g，10分钟)，进一步进行截留分子量10,000的UF膜处理(ミリポア社ウルトラフリー-MC)，获得了乳蛋白质水解物(乳清蛋白质水解物)。
来源于发酵乳的蛋白质
将脱脂乳杀菌(120℃，30秒)后，以5％(w/w)左右接种乳酸菌的发酵剂(保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)、和嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus))而使其发酵。所得的发酵液的pH达到约4.6，形成凝乳后，使用分离器将乳清离心分离，将所得的凝乳冷却，获得了来源于发酵乳的蛋白质。
供试组合物
假定获得供试组合物100L，预先将55℃的温水在罐内搅拌，添加蛋白质成分(含有乳蛋白质水解物2kg、来源于发酵乳的蛋白质3kg)、脂肪成分(含有中链脂肪酸甘油三酯0.59kg、精制鱼油0.2kg、食用油1.91kg)、和糖成分(含有异麦芽酮糖7kg)、膳食纤维1.2kg、矿物质类71g(含有钠、锌、铜)，进行混合。将所得的混合液以蒸汽喷射式进行加热杀菌(135℃，5秒)后，用均质机进行均质化(15MPa)，制成均质化液。向该均质化液添加、混合生物素7.5mg等，再次获得了混合液。将所得的混合液用柠檬酸调整为pH3.8，进一步以蒸汽注入式加热杀菌(135℃，5秒)后，用均质机进行均质化(15MPa)而获得了以下的表1和表2所示的供试组合物(100kcal/100mL)100L。需要说明的是，供试组合物中的二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸的含量总计为0.06g，供试组合物中的n-6系脂肪酸与n-3系脂肪酸的重量比例(n-6/n-3)为2.0。上述n-6系脂肪酸为亚油酸，n-3系脂肪酸为α-亚麻酸、二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸的混合物。
[表1]
[表2]
实施例2：由抗癌药所引起的末梢神经障碍的改善效果的确认试验
化学疗法实施中，选择能够到医院门诊看病并且本身能够继续研究的癌患者2名(病例1-女性，43岁，恶性淋巴瘤患者，IV期；病例2-女性，47岁，大肠癌患者，IV期)作为受试者。化学疗法是，将约20天作为1周期，在各周期的第一天将抗癌药点滴给予受试者。
需要说明的是，抗癌药给予方案是，对于恶性淋巴瘤患者，前2次抗癌药给予时使用了R-CHOP疗法(利妥昔单抗520mg、环磷酰胺1040mg、阿霉素69mg、长春新碱1.9mg)，后2次抗癌药给予时使用了R-CVP疗法(利妥昔单抗520mg、环磷酰胺1040mg、长春新碱1.9mg)。
此外，对于大肠癌患者，最初的4次抗癌药给予时使用了CapeOX疗法(卡培他滨1200mg，奥沙利铂(L-OHP100mg)，最后1次抗癌药给予时使用了R-CVP Cape/Bev疗法(卡培他滨1200mg，贝伐珠单抗270mg)。
此外，在化学疗法实施中，设置摄取供试组合物的A疗程、和仅摄取通常食物的B疗程，对各受试者交替反复进行A、B各疗程。具体而言，A疗程中，受试者从化学疗法实施(点滴治疗施行)3天前到实施前一天以1天3支(相当于600kcal)经口摄取供试组合物，进一步从化学疗法当天到化学疗法后第3天这4天以1天1支(相当于200kcal)经口摄取，然后经口摄取如通常那样的饭食。另一方面，在B疗程的情况下，受试者在化学疗法的前后如通常那样经口摄取饭食。
试验中，受试者对伴随化学疗法的末梢神经障碍(发麻等)，以CommonTerminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)的version 4的不良事件作为参考，通过患者本人的自己记录实施了4级评价。评价的分类是，将Grade0设为正常，将Grade1设为有轻微麻木、疼痛，将Grade2设为虽然有由麻木、疼痛引起的行动不便感但未对生活造成困扰，将Grade3设为麻木、疼痛严重困扰生活。
结果如图1和图2所示那样。关于作为抗癌药的副作用的末梢神经障碍，通常每次经过化学疗法都会被蓄积，末梢神经障碍的不良事件的Grade不会下降。然而，本试验的结果是，任一受试者都在摄取供试组合物时，确认到末梢神经障碍的不良事件的Grade的降低。具体而言，图1的恶性淋巴瘤患者中，通过并用供试组合物，在第3次抗癌药的点滴(第60天)时不良事件从Grade2降低到Grade1。此外，图2的大肠癌患者中，如果对到第60天为止的期间进行观察，则不摄取供试组合物而将抗癌药进行点滴(第25天)的情况下，不良事件的上升是从Grade0到Grade2，与此相对，并用供试组合物的摄取而将抗癌药进行点滴(第4天，第46天)的情况下，不良事件的上升被抑制为从Grade0到Grade1。
此外，任一受试者都没有因为食欲的减退而难以摄取供试组合物，在末梢神经障碍的改善的同时，可利用供试组合物持续进行营养补给。

Claims (17)

1.一种组合物，用于改善由抗癌药的给予所引起的末梢神经障碍，其包含：作为蛋白质成分的乳蛋白质水解物和来源于发酵乳的蛋白质；作为脂肪成分的中链脂肪酸或其甘油三酯和n-3系脂肪酸；以及作为糖类成分的异麦芽酮糖。
2.根据权利要求1所述的组合物，所述乳蛋白质为选自酪蛋白、乳蛋白质浓缩物(MPC)、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白和乳铁蛋白中的至少1种。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，所述乳蛋白质水解物为乳清蛋白质水解物。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，所述乳蛋白质水解物的含量是每100kcal组合物为0.5～3g。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的组合物，所述来源于发酵乳的蛋白质来源于新鲜奶酪。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的组合物，所述来源于发酵乳的蛋白质为使用保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)或它们的组合使脱脂乳发酵而获得的发酵乳的蛋白质。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的组合物，所述来源于发酵乳的蛋白质的含量是每100kcal组合物为0.5～6g。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的组合物，所述中链脂肪酸为碳原子数8～14的中链脂肪酸。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的组合物，所述中链脂肪酸或其甘油三酯的含量是每100kcal组合物为0.01～2g。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的组合物，所述n-3系脂肪酸包含选自二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸中的1种以上脂肪酸。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的组合物，所述n-3系脂肪酸的含量是每100kcal组合物为0.05～2.2g。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的组合物，所述异麦芽酮糖的含量是每100kcal组合物为1～15g。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的组合物，其进一步包含作为脂质成分的n-6系脂肪酸，该n-6系脂肪酸与n-3系脂肪酸的重量比为1～3。
14.根据权利要求1～13中任一项所述的组合物，其进一步包含选自膳食纤维、维生素类和矿物质类中的至少1种成分。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的组合物，其为饮料或流食。
16.一种方法，是改善由抗癌药的给予所引起的末梢神经障碍的方法，其包含下述步骤：使需要改善由抗癌药的给予所引起的末梢神经障碍的对象摄取有效量的本发明的组合物。
17.组合物在用于改善由抗癌药的给予所引起的末梢神经障碍的组合物的制造中的应用，所述组合物包含：作为蛋白质成分的乳蛋白质水解物和来源于发酵乳的蛋白质；作为脂肪成分的中链脂肪酸或其甘油三酯和n-3系脂肪酸；以及作为糖类成分的异麦芽酮糖。
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