CN103561756A - 用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物 - Google Patents

Abstract

[问题]提供一种组合物，用于预防及其／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱。[方案]本发明人潜心探讨。结果发现以乳清蛋白水解物、具备脂质代谢改善作用的卵磷脂、富含油酸的油脂、以及具备节约胰岛素效果的帕拉金糖为基本成分的组合物，能够预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱。从而完成了本发明。具体地，发现在使用了移植了肿瘤细胞的大鼠in vivo（体内）试验中，本发明的组合物，既不阻碍抗癌药物的作用，同时能够预防以及／或者改善肌肉含量降低等癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的症状。

Description

用于预防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物

技术领域

本发明涉及一种用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物。

背景技术

癌症占日本人死亡原因的第一位，2006年度，因癌症死亡的人数约33万人。当今，每2-3人中就有1人，存在在一生中被诊断为癌症的风险（患病风险），仅2002年就有约59万人的新增癌症患者。

多数癌症患者，容易引起营养不良，可以确定癌症患者中的60%-80%由于营养不良导致体重减轻。已知原因包括，由于癌症病变导致的口头摄取不良、精神神经上的变化、外科手术、化疗、放疗、不恰当的营养管理，非可逆性的代谢紊乱等（非专利文献1）。一旦陷入非可逆性的代谢紊乱的状态，随着癌症的发展，会导致代谢恶化。为此，即使摄取充分的热量，蛋白质等也会进一步衰退，产生骨骼肌肉及内脏中的蛋白质减少和浮肿等症状。其结果就是，体重减轻、控制不住的全身浮肿、腹水、胸水等（非专利文献2）。近年来，产生肿瘤的蛋白质分解诱导因子（PIF），包围肿瘤组织的吞噬细胞及外周血单核细胞等分泌的各种炎症细胞，被认为是引起上述反应的主要原因。对于因癌症引起的体重减轻等症状，必须改善代谢，但是，以往的营养管理难以改善和维持体重。因此，近年来，因癌症引起的代谢紊乱、营养不良等状态的患者的营养管理受到重视。

另外，给癌症患者服用抗癌药物，施以化疗和放疗，不但损害癌细胞，正常细胞也受到损害。特别是对于细胞生长周期快的细胞（消化器官黏膜等）的影响很大。由于消化器官黏膜的损伤、抗癌药物引起的消化器官运动（肠蠕动）的异常和对化学接受体的刺激传达给大脑等原因，癌症患者会产生恶心、呕吐、食欲不振等副作用（非专利文献3）。癌症患者一旦陷入癌症引起的代谢紊乱、营养不良的状态，可能发生难以忍受这些副作用，不能按预定的方案完成治疗的情况。因此，为使治疗奏效，进行营养管理，维持营养状态受到重视。

作为癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的改善方法，以往，已知（通常采用）的甾体类（甾族）抗炎药和孕酮等激素类药物，不能达到有意识的增加体重和防止肌肉含量降低的目的。并且，知道只是适应能量消耗而强制摄取热量的方法，不能改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱。

已知对于癌症患者的营养管理有效的流食和营养辅食，已知的包括：枝链氨基酸、辅酶Q-10、L-肉毒碱、柠檬酸以及含有锌的组合物（专利文献1）、酪蛋白）、乳清蛋白、TGF-β以及含有游离谷胺酰胺的组合物（专利文献2）、十二碳五烯酸以及含有植物化学的组合物（专利文献3）、包含占氨基酸总重量至少约10-35%的重量的亮氨酸的组合物（专利文献4）、含有乳蛋白、大豆蛋白和脂质的的组合物，其中乳蛋白／大豆蛋白的比例为1/2-1/4（专利文献5）。

【现有技术文献】

【专利文献】

【专利文献1】特开2010-83850号公报

【专利文献2】特开2007-508343号公报

【专利文献3】特开2010-534697号公报

【专利文献4】特开2006-503105号公报

【专利文献5】特开2001-288107号公报

【非专利文献】

【非专利文献1】浅桐公男等、〈癌症的代谢异常和营养障碍〉、Nutrition Care、2(4)、pp350-353(2009)

【非专利文献2】东口高志等、〈晚期末期癌症患者的营养管理〉、Nutrition Care、2(4)、pp394-401(2009)

【非专利文献3】稻野利美等、〈癌症治疗的副作用和营养管理〉、Nutrition Care、2(4)、

发明内容

本发明的目的是提供一种用于预防及其／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物。

本发明人潜心探讨的结果，发现以乳清蛋白水解物、具备脂质代谢改善作用的卵磷脂、富含油酸的油脂、以及具备节约胰岛素效果的帕拉金糖为基本成分的组合物能够预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱，从而完成了本发明。

具体地，发现在使用了移植了肿瘤细胞的大鼠in vivo（体内）试验中，本发明的组合物，既不阻碍抗癌药物的作用，同时能够预防以及／或者改善体重减轻和肌肉含量降低等因癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的症状。从上述结果可以看出，本发明的组合物，对癌症患者的营养管理及代谢管理是有效的。

即，本发明包括：

[1]用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，包括：作为蛋白质成分的乳蛋白的水解物及发酵乳蛋白；作为脂质成分的富含油酸的油脂及乳磷脂以及／或者大豆卵磷脂、以及作为碳水化合物成分的帕拉金糖；

[2]根据[1]记载的用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，其中所述乳蛋白选自酪蛋白、乳蛋白浓缩物（MPC）、乳清蛋白浓缩物（WPC）、乳清蛋白分离物（WPI）、α-乳清蛋白、β-乳球蛋白以及乳铁蛋白组成的组中的蛋白；

[3]根据[1]记载的用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，其中所述乳蛋白为，每100ｍｌ的组合物中包含0.9-3.0ｇ的乳蛋白；

[4]根据[1]记载的用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，其中所述发酵乳蛋白，源于发酵乳中乳清减少的组合物；

[5]根据[1]记载的用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，其中所述发酵乳蛋白，源于新鲜干酪；

[6]根据[5]记载的用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，其中所述新鲜干酪为夸克（Quark）；

[7]根据[1]记载的用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，其中所述发酵乳蛋白为，每100ｍｌ的组合物中包含2-6ｇ的发酵乳蛋白；

[8]根据[1]记载的用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，其中所述乳蛋白的水解物，可以将乳清蛋白分离物（WPI）通过源于地衣芽孢杆菌的碱性蛋白酶加水分解以及通过源于猪胰脏的胰蛋白酶加水分解而获得；

[9]根据[8]记载的用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，其中所述乳蛋白的水解物为，通过分级分子量为10000的超滤膜进一步处理而获得的透过组分（滤过液、permeate）；

[10]根据[1]记载的用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，其中所述的帕拉金糖为，每100ｍｌ的组合物中包含4-15ｇ的帕拉金糖；

[11]根据[1]记载的用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，其中所述的的脂质为，全部脂肪酸中包含30%以上的油酸的脂质；

本发明的组合物，能够预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱。例如，能够预防以及／或者改善癌症患者的肌肉含量降低，提高癌症患者的QOL（生存质量）。另外，本发明的组合物由于可以安全地摄取，也适用于长期疗养中的营养管理。

附图说明

图1显示试验例1中的试验期间的体重、肿瘤体积的推移及解剖时（Colon26细胞移植后的第21天）的肿瘤重量、脂肪量、肌肉含量、空体量。

图2显示试验例1中的血液中的PGE2、IL-6浓度。

图3显示试验例1中的全部血液中的白血球数量、白血球组分。

图4显示解剖时（Colon26细胞移植后的第21天）的体重、肿瘤重量、除去肿瘤后的重量、脂肪量、肌肉含量（趾长伸肌）、空体量。

图5显示实施方式1中的血液中的PGE2、IL-6浓度。

图6显示实施方式1中的试验期间的体重、以及肿瘤体积的推移。

图7显示实施方式1中的全部血液中的白血球数量、白血球组分。其中，图中的WBC表示白血球、NEUT表示嗜中性白细胞、LYMPH表示淋巴细胞、MONO表示单核细胞。

具体实施方式

以下对本发明进行详细地说明。但是，本发明并不限于以下的优选实施方式，可以在本发明的范围内自由变化。

1.蛋白质、

1-1乳蛋白水解物

作为原料蛋白质，能够使用酪蛋白、乳清蛋白（乳清蛋白浓缩物（WPC）、乳清蛋白分离物（WPI）、α-乳清蛋白（α-La）、β-乳球蛋白（β-Lg））乳蛋白浓缩物（MPC、或称总乳蛋白=TMP）等。

以乳清蛋白的水解为例，通常，用于该蛋白水解的酶为胃蛋白酶、胰蛋白酶及胰凝乳蛋白酶，但是也有使用植物来源的木瓜蛋白酶、细菌和真菌来源的蛋白酶的研究报告（Food Technol.,48:68-71,1994；Trends Food Sci.Technol.,7:120-125,1996；Food Proteins andTheir Applications,pp.443-472,1997）。将乳清蛋白水解后的酶活性波动很大。胃蛋白酶可以分解α-La及已变性的α-La、但不能分解未变性的（天然、native）的β-Lg（Neth.Milk dairy J.,47:15-22,1993）。胰蛋白酶可以缓慢地水解α-La，但很难分解β-Lg(Neth.Milkdairy J.,45:225-240,1991）。胰凝乳蛋白酶可以快速地分解α-La，然而分解β-Lg缓慢。木瓜蛋白酶水解牛血清白蛋白（BSA）及β-Lg，但α-La显示抗性(Int.Dairy Journal6:13-31,1996a)。然而，在酸性pH值条件下，未结合Ca的α-La被木瓜蛋白酶完全分解（J.Dairy Sci.,76:311-320,1993）。

通过控制乳蛋白的酶分解和修饰该蛋白，可以在较宽范围的pH值及处理条件下，改变该蛋白的功能性特征（Enzyme and ChemicalModification of proteins in Food proteins and their Applications,pp.393-423,1997,Marcel Dekker,Inc.,New York,1997；Food Technol.,48:68-71,1994）。

肽链的水解，增加带电基团的数目及疏水性、减少分子量、以及改变分子的结构（J.Dairy Sci.,76:311-320,1993）。功能性特征的变化很大程度上依赖于水解程度。通常观察到的乳清蛋白的功能的最大变化是溶解性增加和粘度减小。水解程度高的情况下，通常，水解物即使被加热也不产生沉淀，在3.5-4.0的pH值的情况下，溶解性高。水解物具有比完整（intact）蛋白质低得多的粘度。这种差异在蛋白质浓度高的情况下尤其显著。其他的影响包括：凝胶特性的改变、热稳定性的提高、乳化及起泡能力的增强、乳化及泡沫的稳定性减低（Int.Dairy journal,6:13-31,1996a；Dairy Chemistry4,pp.347-376,1989；J.Dairy Sci.,79:782-790,1996）。

已经知道多种源于乳蛋白的生理活性寡肽（吉川正明「牛乳的尖端性能」吉川正明等编著，p188-195,弘学出版,1998；大谷元「牛乳的尖端性能」吉川正明等编著,p97-99,弘学出版，1998；大谷元、Milk Science47:183,1998；Trends in Food Science and Technology,9:307-319,1998）。

例如，可以观察到乳蛋白水解物，具有抑制LPS诱导的TNF-α及IL-6在体内产生的作用（WO2004/047566公报）。关于对于源于乳蛋白的多肽的细胞因子产生的影响，有如下报告：源于牛乳酪蛋白的多肽，增加LPS诱导的TNF-α及IL-6在鼠骨髓巨噬细胞中的产生（J.Sci.Food Agric.,81:300-304,2000），还有如下报告：通过LPS刺激而产生IL-6的多肽，存在于由益生菌乳酸菌发酵的发酵乳的上清中（Milchwissenschaft,57(2):66-70,2002）。

除上述示例的文献外，还存在许多关于乳蛋白水解物的专利（已公布的专利申请和专利）。例如包括：分别水解酪蛋白和乳清蛋白，吸收去除疏水成分后，将两者按照既定比例混合的专利（日本专利第2,986,764号）；通过源自芽孢杆菌和放线菌的蛋白酶水解乳清蛋白后，去除酶和不可溶性的水解物的专利（日本专利第3,222,638号）；有关多肽混合物的专利，其中，通过酶分解β-乳球蛋白而获得的枝链氨基酸／芳香族氨基酸的摩尔比为10重量%以上，芳香族氨基酸少于2.0重量%，混合物的平均分子量为几百到几千（日本专利第3,183,945号）；将乳请蛋白中的β-乳球蛋白选择性地进行酶分解的专利（日本专利第2,794,305号）；或者通过源自地衣芽孢杆菌和源自枯草芽孢杆菌的蛋白酶，采用非PH稳态法（non-pH-star），将乳清蛋白水解到15-30%的水解度（DE），获得超过截留分子量值10000的超滤膜的滤过液的专利（日本专利第3167723号）等。本发明的乳蛋白水解物包括除这些专利以外的专利和公布的专利申请。

乳清蛋白水解物的混合方法，可以按照下述（1）～（5）的步骤进行混合。

（1）将干燥的包含约90％蛋白的乳清蛋白分离物（WPI、davisco公司），溶于蒸馏水中，得到浓度为8%（w/v）的蛋白溶液；（2）在85℃的条件下，加热处理溶液2分钟，使蛋白质变性。加热后溶液的pH值为约7.5；（3）加入相对于底物（基质酶）的浓度为2.0%的碱性蛋白酶2.4L（酶、诺维信公司、novozymes）进行水解，在55℃的条件下，反应3小时；（4）接着，加入相对于底物（基质酶）的浓度为3.0%的源自猪的胰蛋白酶PTN6.0S（诺维信日本、novozymes japan），在55℃的条件下，反应3小时，完全水解时间为6小时，反应完成时的pH值为约7.0；（5）将乳清蛋白的水解物离心处理（20,000×g、10分钟）后，通过分级分子量为10000的UF膜进行处理（密理博公司的离心超滤管、Millipore,Ultrafree-MC）。

作为最佳化的五个参数，选择例如预热、酶和基质酶的比（E/S）、pH、水解温度和水解时间。

预热：65～90℃

E/S：0.01～0.2

pH：2～10

水解温度：30～65℃

水解时间：3小时至不足20小时

使用的酶包括下述来自诺和诺德（novo nordisk）公司的酶：

1)内切蛋白酶

源自地衣芽孢杆菌的：碱性蛋白酶（Alcalase）

源自迟缓芽孢杆菌的：益瑞蛋白酶（Esperase）

源自枯草芽孢杆菌的:中性蛋白酶（Neutrase）

源自细菌的:复合蛋白酶（Protamex）

源自猪胰脏的:PTN（胰蛋白酶）

2)外切蛋白酶

源自米曲霉的：风味蛋白酶（Flavorzyme）

源自猪或牛内脏的：羧肽酶

除上述之外的酶，还能够举例：源自动物的胰酶、胃蛋白酶，源自植物的木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶，源自微生物（例如：乳酸菌、酵母、霉菌、放线菌）的内切蛋白酶和外切蛋白酶，以及它们的粗制纯化物和细菌匀浆物。另外，在联合用酶时，也经常使用源自地衣芽孢杆菌的碱性蛋白酶和源自猪胰脏的PTN（胰蛋白酶）的酶混合物。

本发明的蛋白质水解物包括：蛋白质的酶加水分解物本身，以及超滤膜进一步处理过的残余溶液或滤过液；以及具有同样活性的市场出售（商业）的乳蛋白的水解物。例如，发明的蛋白质水解物能够使用分级分子量为10000的超滤膜的残余溶液。

乳蛋白水解物的混合量，可以根据其他成分（发酵乳蛋白、含有油酸的油脂、乳磷脂、大豆卵磷脂、帕拉金糖等）的含量、癌症患者的病况、症状、年龄、体重、用途等做适当调整。举例说，乳蛋白水解物的混合量为每100mL组合物0.9～3.0g，优选1.0～2.5g，更优选1.2～2.0g，但不限于此例。

1-2发酵乳蛋白

本发明中，作为原料发酵乳蛋白的原料，可以使用酸奶、干酪（天然干酪、新鲜干酪）、干酪类食品、牛奶的乳酸菌以及／或者双歧杆菌发酵物等发酵乳。

酸奶的氨基酸值为100，其蛋白质的消化吸收能力通过发酵得以提高，营养价值高。本发明使用的发酵乳蛋白，可以举例为，去除酸奶中的水分（乳清）后的成分（例如，日本专利第3179555号）。

尽管新鲜干酪有许多种类，包括农家干酪、夸克、纤丝干酪（string）、纽沙尔特干酪（Neufchatel）、奶油干酪、马苏里拉干酪（mozzarella）、乳清干酪（ricotta）、马斯卡彭干酪（mascarpone）等，但夸克是最适合使用的原料。夸克的生产方法是公知的（例如，特开平6228013）。

发酵乳蛋白的混合量，可以根据其他成分（乳蛋白水解物、含有油酸的油脂、乳磷脂、大豆卵磷脂、帕拉金糖等）的含量、癌症患者的病况、症状、年龄、体重、用途等做适当调整。举例说，发酵乳蛋白的混合量可以为，换算成蛋白质，每100mL组合物2～6g，优选2.5～4.5g，但不限于此例。

2.脂质

2-1磷脂

乳磷脂和源自大豆的卵磷脂或者源自蛋黄的卵磷脂，联合用于磷脂。乳磷脂也可单独使用。术语“卵磷脂”，在生化学、医学、药学等领域，仅被用于磷脂酰胆碱，然而在商业或者工业领域，卵磷脂是作为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酸及其他磷脂的混合物的统称来使用的。在食品添加物公定书第7版（1999）中，卵磷脂被定义为「从油籽或者动物原料中获得的物质，其主要成分是磷脂」。

乳磷脂

乳磷脂包括鞘磷脂（SM）、磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰肌醇（PI）、磷脂酰丝氨酸（PS）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、只存在于乳脂球膜（MFGM））中。

如表1所述，乳磷脂的特征为，大量含有没有包含在大豆卵磷脂中的SM。将乳磷脂给予大鼠时，与将大豆卵磷脂给予大鼠相比，大鼠的脑和肝脏中的DHA含量增加，并且，已知乳磷脂与大豆卵磷脂或者蛋黄卵磷脂相比，在改善高血脂和脂肪肝方面更有效。另外，已知SM与胆固醇的代谢有关，例如，调节胆固醇合成中的HMG-CoA还原酶活性，调节胆固醇在肠道中的吸收等。因此，可以认为SM能够进一步提高PC和PE的脂质代谢的效果（佐佐木一、Milk Science51(2):93-94,2002）。

【表1】

大豆卵磷脂

大豆卵磷脂作为天然的食品添加剂，被广泛地应用于食品领域，而多烯磷脂酰胆碱也被作为药物（用途：改善慢性肝病的肝功能、脂肪肝、高血脂）应用。大豆卵磷脂的生理作用包括：（1）调节生体膜的形态和功能、（2）改善肺功能、（3）改善动脉硬化、（4）改善脂质代谢、（5）改善肝脏脂质代谢、以及（6）改善提高神经功能（食品和开发，Vol.29(3)：18-21,1994）。

所谓“天然类”的系列磷脂产品，通常，按照产品中的PC含量归类。根据磷脂的用途，产生了不同类型等级的各种磷脂。如表2所述，根据以大豆卵磷脂的纯化、分级为基础的主要的PC含量的差异，很方便地对大豆卵磷脂进行了分类（藤川琢马，油化学，第40卷(10),pp.951-p58,1991）。

【表2】

乳磷脂和大豆卵磷脂可以各自单独使用，也可以混合使用。乳磷脂和大豆卵磷脂的混合量，可以根据其他成分（乳蛋白水解物、发酵乳蛋白、含有油酸的油脂、帕拉金糖等）的含量、癌症患者的病况、症状、年龄、体重、用途等做适当调整。举例说，乳磷脂以及／或者大豆卵磷脂的混合量可以为，每100mL组合物合计0.01～0.5g、0.05～0.5g、0.1～0.5g、0.2～0.3g，但不限于此例。

2-2其他脂质

本发明可以使用含有油酸的脂质。厚生省（健康、劳动与福利部）推荐的饱和脂肪酸（SFA：棕榈酸、硬脂酸等）、单不饱和脂肪酸（MUFA：油酸等）、多价不饱和脂肪酸（PUFA：亚油酸、亚麻酸等）的希望摄取比例从以往的1：1.5：1改为3：4：3，并且n-6脂肪酸与n-3脂肪酸的比例为4：1。这样推荐的一个原因是，在日本，实践中的MUFA的摄取比例达到1.5的饮食标准是困难的。因此，考虑提高脂质的脂肪酸组合物中的单不饱和脂肪酸（MUFA）含量。为此，本发明的组合物中可以添加属于单不饱和脂肪酸的油酸。作为富含油酸的脂质来源，可以例举：例如，高油酸的葵花籽油、菜籽油、橄榄油、高油酸红花籽油、大豆油、谷物油、棕榈仁油等。此外，富含油酸的脂质来源还可以例举经营养调整后的油（日本油脂（株式会社））。也可以使用葵花籽油、菜籽油、橄榄油和含橄榄油的混合物。

油酸的混合量，可以根据其他成分（乳蛋白水解物、发酵乳蛋白、乳磷脂、大豆卵磷脂、帕拉金糖等）的含量、癌症患者的病况、症状、年龄、体重、用途等做适当调整。举例说，油酸的混合量可以为，本发明的组合物的脂肪酸组合物中的25%以上，优选30%以上，更优选30-60%，但不限于此例。进而，可以添加DHA、EPA、花生四烯酸等多价不饱和脂肪酸、辛酸（octanoic acid）、癸酸、月桂酸等中碳链脂肪酸，将饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、多价不饱和脂肪酸的比例调整为接近3：4：3。

3.碳水化合物和膳食纤维

作为碳水化合物，主要能够使用帕拉金糖。其他的碳水化合物可以例举，糖醇（山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇等）、蜂蜜、砂糖、葡萄糖、果糖、转化糖等。

帕拉金糖是葡萄糖和果糖每一分子α-1,6结合而成的双糖，是一种蔗糖异构体，又名6-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-D-呋喃果糖或者异麦芽酮糖。分子量342.297，Cas.No.13718-94-0，用于甜味剂等。在蜂蜜和甘蔗等中存在有极少量。另外，也可以将源自精蛋白杆菌（Protaminobacter rubrum）的α-葡萄糖苷转移酶（α-glucosyltransferase）等作用于蔗糖，由α-1,2结合转变为α-1,6结合产生。帕拉金糖的甜味相似蔗糖，但甜味度约为蔗糖的一半。口头摄取的帕拉金糖在消化道中通过异麦芽糖酶分解，与蔗糖同样地消化为葡萄糖和果糖被吸收（合田敏尚等，日本营养食量协会杂志，Vol.36(3):169-173,1983）之外，其他的通过异麦芽糖酶消化的异麦芽糖、潘糖、异麦芽三糖等，因与帕拉金糖的消化竞争，故通过帕拉金糖的摄取抑制其消化吸收（日本营养食量协会杂志，36(3)、p.169-173(1983)）。卡路里为4kcal/g。帕拉金糖的分解速度是蔗糖的大约1／5，因此，可以控制血糖值和血液中胰岛素的急剧上升。本发明的帕拉金糖，包括帕拉金糖浆、还原帕拉金糖或者帕拉金糖淀粉糖浆等。帕拉金糖淀粉糖浆是一种淀粉糖浆形式的液体物质，主要成分为通过帕拉金糖脱水聚合产生的寡糖，如四糖、六糖、八糖等。

帕拉金糖的混合量，可以根据其他成分（乳蛋白水解物、发酵乳蛋白、含有油酸的油脂、乳磷脂、大豆卵磷脂等）的含量、癌症患者的病况、症状、年龄、体重、用途等做适当调整。举例说，帕拉金糖的混合量可以为，每100mL组合物4～15g，优选5～6g，但不限于此例。

本发明的组合物，可以通过适当地添加蛋白质、脂质、碳水化合物，调节其热量。本发明的组合物的热量为，每100mL组合物50～150kcal、优选80～120kcal。

另外，本发明组合物中的蛋白质、脂质及碳水化合物的在完整组合物中的能量比例，基本符合第六次改定日本人的营养所需量的标准，可以举例为蛋白质15～25%、脂质20～30%、碳水化合物45～65%，但不限于此范围。

本发明的组合物，也可以含有膳食纤维。膳食纤维分为水溶性膳食纤维和不溶性膳食纤维。水溶性膳食纤维可以使用不易吸收的寡糖，例如乳果糖、乳糖醇或者棉籽糖。已知的不易吸收的寡糖的生理功能为，未经消化就到达大肠，使肠道内双歧杆菌活化并生长，从而改善肠道内环境即有肠道调节效果。其他的候选水溶性膳食纤维，例如具有改善脂质代谢作用（降低胆固醇和中性脂肪（甘油三脂））的果胶（原果胶、果胶酯酸、果胶酸）、瓜尔胶酶分解物、罗望子胶等。瓜尔胶分解物具有抑制血糖水平上升和胰岛素减少的效果（大和谷一彦，日本营养食粮学会杂志，46:199,1993）。另外，作为候选水溶性膳食纤维的高分子水溶性膳食纤维，例如魔芋葡甘聚糖、褐藻酸、低分子褐藻酸、洋车前子（psyllium）、阿拉伯树胶、海藻多糖类（纤维素酶、木质素物质、琼脂、角叉菜胶、褐藻酸、褐藻糖胶（Fucoidan）、海带多糖）、微生物胶（威伦胶(Welangum)、可德胶、黄原胶、结冷胶、葡聚糖、短梗霉多糖、鼠李聚糖胶(Rhamsan gum)）、其他胶（源自种子的刺槐豆胶、罗望子胶、塔拉胶(刺云实胶、Tara gum)、源自树液的刺梧桐树胶(Karaya Gum)、黄蓍胶(山羊刺树胶、Tragacanth gum)）等，低分子水溶性膳食纤维的聚葡萄糖、不易吸收的糊精、麦芽糖醇等。

不溶性膳食纤维增加大肠中未消化物质的块体且缩短通过时间。其结果是增加了排便频率和排便量。作为候选的不溶性膳食纤维，例如纤维素、半纤维素、木质素、壳多糖、脱乙酰壳多糖、大豆膳食纤维、小麦麸、松木纤维、谷物纤维、甜菜纤维等。

本发明的组合物，除前述的蛋白质、脂质、碳水化合物、膳食纤维外，可以使用水、蛋白质、碳水化合物、脂质、维生素、矿物质、有机酸、有机碱、果汁、香料(flavor)、乳化剂、增稠剂、稳定剂等。作为蛋白质，包括各种源自鲜乳的成分，举例如，全脂奶粉、脱脂奶粉、部分脱脂奶粉、酪蛋白、乳清粉、乳清蛋白、乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白分离物、乳清蛋白水解物、α―酪蛋白、β―酪蛋白、κ－酪蛋白、β-乳球蛋白、α-乳清蛋白、乳铁蛋白、大豆蛋白、蛋黄蛋白、肉类蛋白等的动植物蛋白，以及上述物质的分解物；黄油、矿物乳清、奶油、乳清、非蛋白质氮(Nitrogen)、唾液酸、磷脂、乳糖等。也可以包括酪蛋白磷酸多肽、赖氨酸等的多肽和氨基酸。作为碳水化合物，例如糖类、加工淀粉（除糊精外，可溶性淀粉、英国淀粉、氧化淀粉、淀粉酯、淀粉醚等）、膳食纤维等。作为脂质，例如猪油、鱼油等、以及它们的分选油、氢化油、酯交换油等动物性油脂；棕榈油、红花油、玉米油、菜籽油、椰子油、以及它们的分选油、氢化油、酯交换油等植物性油脂。作为维生素，例如维生素A、胡萝卜素、维生素B群、维生素C、维生素D群、维生素E、维生素K群、维生素P、维生素Q、烟酸(Niacin)、烟碱酸(nicotinic acid)、泛酸、生物素、肌醇、胆碱、叶酸等；作为矿物质，例如钙、钾、镁、钠、铜、铁、锰、锌、硒等。作为有机酸，例如苹果酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、异抗坏血酸等。另外，也可以包含有降低大便异味效果的成分（例如，食用香草5mg～500mg(0.005%～0.5%)）、类胡萝卜素制剂（例如，含有α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素等的制剂10μg～200μg(0.00001%～0.0002%)）、抗氧化剂（儿茶素、多酚等）。这些成分可以两种以上组合使用，也可以使用合成品以及／或者富含这些成分的食品。作为食品的形态，可以是固体也可以是液体。或者也可以是凝胶状的。

本发明的组合物的制备，可以用本领域公知的方法实施。上述原料的部分或全部混合后，根据需要均匀化处理。所谓均匀化，是将混合好的各成分进行充分混合后再均匀混合，并且，将脂肪球和其他成分的粗颗粒机械式地精细化，在防止脂肪等的上浮凝聚的同时，使组合物呈现均一的乳化状态。

本发明的组合物的制备，需要进行加热处理和加热杀菌。加热杀菌的条件可以使用通常的食品杀菌条件，使用惯用装置进行加热杀菌。例如，62～65℃×30分钟、72℃以上×15秒以上、72℃以上×15分钟以上或者120～150℃×1～5秒的杀菌，或者121～124℃×5～20分钟、105～140℃的灭菌、蒸馏（加压加热）杀菌、高压蒸气灭菌等，但不限于此例。加热杀菌可以优选在加压条件下进行。

另外，能够例举以下方法：将液体组合物预热杀菌后，填充到无菌的容器里（例如，既使用UHT灭菌法又使用无菌包装法的方法）的方法；将液体组合物填充到容器中后，对容器加热灭菌（例如，高压釜法）的方法；填充到罐容器和用于流食、口头摄取、插管摄取营养的各种容器（所谓软袋、营养袋等）里蒸馏杀菌的方法；填充到罐容器和用于流食、口头摄取、插管摄取营养的各种容器（所谓软袋、营养袋）里蒸馏杀菌后，在约140～145℃的条件下加热5～8秒杀菌后，冷却，随后无菌填充的方法。

本发明的组合物，作为食品的形式，能够用于癌症患者的营养管理。尤其是，对癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的营养管理有效。本发明的组合物，作为例如流食、口头摄取、插管摄取营养、饮料、凝胶状食品的形式，能够用于癌症患者的营养管理。

本发明的组合物的渗透压约300～1000mOsm/l，例如，可以例举300～750mOsm/l的渗透压。在室温下测定时，可以例举组合物的粘度为约5～40cp（1cp=0.001Pa·s），优选不足20cp。

癌症患者一旦陷入非可逆性的代谢紊乱的状态，随着癌症的发展，会导致严重的代谢恶化。例如，肿瘤的糖摄取、肝脏和末梢组织的胰岛素抵抗性、肝脏的糖新生和TCA循环、糖的生成分解、脂肪组织的脂肪分解、脂肪酸和甘油的产生分解、肌肉组织的蛋白质分解、体蛋白质的产生分解、能量消耗等恶化，另一方面，脂肪组织摄取脂肪酸减少。为此，即使摄取充分的热量，蛋白质进一步衰退，产生骨骼肌肉及内脏中的蛋白质减少和浮肿等症状。其结果就是，引起体重减轻、控制不住的全身浮肿、腹水、胸水等（非专利文献2）。近年来，以下这些原因被认为是主要原因：产生肿瘤的蛋白质分解诱导因子（PIF），包围肿瘤组织的吞噬细胞及外周血单核细胞等分泌的各种炎症细胞（TNF、IFN-γ、IL-1、IL-6、白血病抑制因子(LIF)）。对于因癌症引起的体重减轻等症状，必须改善代谢，但是，以往的营养管理被认为难以改善和维持体重。因此，近年来，因癌症引起的代谢紊乱、营养不良等状态的患者的营养管理受到重视。

另外，给癌症患者服用抗癌药物，施以化疗和放疗，不但损害癌细胞，正常细胞也受到损害。特别是对于细胞生长周期快的细胞（白血球、血小板、消化器官黏膜、毛根等）的影响很大。由于消化器官黏膜的损伤、抗癌药物引起的消化器官运动（肠蠕动）的异常和对化学接受体的刺激传达给大脑等原因，癌症患者会产生恶心、呕吐、食欲不振等副作用（非专利文献3）。癌症患者一旦陷入癌症引起的代谢紊乱、营养不良的状态，可能发生难以忍受这些副作用，不能按预定的方案完成治疗的情况。因此，为使治疗奏效，要重视进行营养管理，维持营养状态。

作为因癌症引起的代谢障碍的改善方法，以往，已知的甾体类（甾族）抗炎药和孕酮等激素类药物，不能达到有意识的增加体重和防止肌肉含量降低的目的。并且，知道只是适应能量消耗而强制摄取热量，不能改善癌症引起的非可逆性的代谢障碍。

本发明提供的用于预防及其／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，在使用了移植了肿瘤细胞的大鼠in vivo（体内）试验中，可以确定即不阻碍抗癌药物的作用，同时能够预防以及／或者改善体重减轻和肌肉含量降低等因癌症引起的非可逆性的代谢紊乱。

因此，本发明的组合物，对癌症患者的营养管理及代谢管理是有效的。

本发明的组合物在药品或者饮料食品中的一天的摄取量，根据癌症患者的病情、年龄、症状、体重、用途、以及组合物是否为唯一的营养来源等而有差异，故不做特别限定。如果一定举例，可以例举600～1600ml、优选800～1200ml。摄取量也可以由患者的主管医生决定。

另外，也可以与以往已知的对预防及其／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱有效的药物和食品同时使用。具体地，可以例举ω-3脂肪酸等，但不限于此例。

本发明的组合物能够在药品或者饮料食品的任一种形式中使用。例如，作为药品，通过直接服用，或者作为特定保健用食品等的特殊用途食品、营养功能食品、营养辅助食品、流食和补充物，通过直接摄取，可以预期其对预防及其／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的效果。另外，也可以以液体、膏状、固体、粉末等的形式，添加到各种食品（牛奶、清凉饮料、发酵乳、酸奶、奶酪、面包、饼干、点心、比萨饼、奶粉、流食、病人用食品、营养食品、冷冻食品、加工食品及其他的市场出售的食品等）中，从而摄取。另外，当组合物的使用形式为粉末时，均匀混合物能够使用例如喷雾干燥、冻结干燥等方法制备。

本发明的组合物被用作药品或者补充物时，能够以各种形式给药。其形式例如，药片药丸、胶囊、颗粒、药粉、糖浆等口服给药。这些各种药剂，可以用本技术领域配制药物通常使用的已知的辅助添加剂，例如，赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、调味剂、助溶剂、悬浮剂、包衣剂等，按照普通的方法，添加到主剂里配制而成。另外，也可以含有适当量地钙。另外，还可以添加适当量的维生素、矿物质、有机酸、碳水化合物、氨基酸、多肽等。

下面将参考实施例解释本发明，但不能将其理解为对本发明的的限制。

[试验例1]

[使用了癌细胞移植实验动物的准备研究]

（动物实验）

六周龄的雄性CDF1大鼠驯化一周后，根据体重分成两组，一组为癌细胞移植组，一组为对比组（N=8）。癌细胞移植组，将Colon26细胞株（大鼠的结肠癌细胞株，财团法人癌症研究会）1×10⁶cell移植到各个大鼠的腋窝皮下。移植Colon26细胞株后饲养21天，解剖及抽血，测量体重、肿瘤重量、摘除肿瘤后的重量、脂肪量（睾丸周围脂肪）、肌肉量（趾长伸肌）、空体量、血液中的各种指标（前列腺素E2(PGE2)、白介素－6(IL-6)）、白血球数量、白血球组分。

从移植Colon26细胞株后到解剖前，大鼠可以自由摄取动物用精致饲料AIN-93M。并且，测量移植Colon26细胞株后到解剖前的这段时间的体重。

AIN-93M是美国国立营养研究所（American Institute ofNutrition）在1993年发表的用于大鼠（House Mouse and NorwayRat）营养研究的标准精致饲料组合物。

（测量）

·肿瘤重量：杀死大鼠后，摘除肿瘤，测量肿瘤的重量。

·摘除肿瘤后的重量：杀死大鼠后，测量摘除肿瘤后的体重。

·脂肪量（睾丸周围脂肪）：摘除睾丸周围脂肪，测量重量。

·肌肉量（趾长伸肌）：摘除趾长伸肌，测量重量。

·空体量：杀死大鼠后，测量摘除各种脏器（肝脏、脾脏、胰脏、肾脏、小肠、大肠、盲肠、内脏脂肪、睾丸、肺）后的体重。

·肿瘤体积：测量肿瘤的最长直径（a）和最小直径（ｂ），以a×b²／2，计算出体积（cm³）。

（结果）

图1显示的是，试验期间中的体重、肿瘤体积的推移以及解剖时（Colon26细胞移植后的第21天）的肿瘤重量、脂肪量、肌肉量、空体量。表3显示的是，解剖时（Colon26细胞移植后的第21天）的肿瘤重量、摘除肿瘤后的重量。图2显示的是，血液中的IL-6、PGE2浓度。图3显示的是，全部血液中的白血球数量、白血球组分。

【表3】

p＜0.01vs对比组.Dunnett or Steel test

在癌细胞移植组，观察到其在试验过程中体重减轻，解剖时与对比组相比体重也明显减轻。并且，癌细胞移植组，和体重减轻同样，摘除肿瘤后的体重也明显减轻。

关于脂肪量，癌细胞移植组比对比组明显减少。并且，可以看到癌细胞移植组的肌肉含量明显减少。关于空体，观察到癌细胞移植组的空体量也显著减轻。

关于血液中的IL-6浓度和PGE2浓度，确定癌细胞移植组的IL-6值和PGE2值明显上升。

癌细胞移植组的嗜中性白细胞的数量明显增加，相反淋巴细胞数量减少。并且，白血球的比例也同样是，在癌细胞移植组，白血球中的嗜中性白细胞的比例明显增加，淋巴细胞、单核细胞的比例明显减少。

上述试验显示，由于移植Colon26细胞株，诱发了因癌症引起的非可逆性的代谢紊乱，导致体重减轻、肌肉脂肪含量减少、血液中的炎症指标（IL-6、PGE2）上升。并且，血液中的白血球和白血球组分的数量和比例也发生异常。

【实施例1】

[使用了癌细胞移植实验动物的有效性试验]

在上述试验例1中，使用癌细胞移植实验动物，对本发明组合物的有效性进行了试验。

（动物实验）

将六周龄的雄性BALB/c大鼠，驯化一周后，根据体重，按照表4记载的分组结构分组。

【表4】

将Colon26细胞株（大鼠的结肠癌细胞株，财团法人癌症研究会）1×10⁶cell移植到各个大鼠的腋窝皮下。移植Colon26细胞株后饲养21天，解剖及抽血，测量体重、肿瘤重量、摘除肿瘤后的重量、脂肪量（睾丸周围脂肪）、肌肉量（趾长伸肌）、空体量、血液中的各种指标（PGE2、IL-6）、全部血液中的白血球数量、白血球组分。

从移植Colon26细胞后到解剖检验前，大鼠可以自由摄取冻结干燥后的表5及表6中记载的组合物（一般流食、或者本发明的组合物(营养组合物和指标)）。对于抗癌剂给药组，将5-氟脲嘧啶（5-FU）溶于0.5%的羧甲基纤维素水溶液，至5ml/kg的容量，按照60mg/kg或者30mg/kg的用量，在移植Colon26细胞后第一天到第13天之间，每周3次口服给药（移植Colon26细胞后的第1、4、6、8、11、13天）。对于对比组，于投入抗癌剂同时投入5ml/kg的0.5%羧甲基纤维素水溶液，按照相同的时间表给药。然后，测量移植Colon26细胞株后到解剖前的这段时间的体重和肿瘤体积。

（测量）

·肿瘤重量：杀死大鼠后，摘除肿瘤，测量肿瘤的重量。

·摘除肿瘤后的重量：杀死大鼠后，测量摘除肿瘤后的体重（也称作摘除肿瘤后的体重）。

·脂肪量（睾丸周围脂肪）：摘除睾丸周围脂肪，测量重量。

·肌肉量（趾长伸肌）：摘除趾长伸肌，测量重量。

·空体量：杀死大鼠后，测量摘除各种脏器（肝脏、脾脏、胰脏、肾脏、小肠、大肠、盲肠、内脏脂肪、睾丸、肺）后的体重。

·肿瘤体积：测量肿瘤的最长直径（a）和最小直径（ｂ），以a×b²／2，计算出体积（cm³）。

【表5】

【表6】

包含在表中的的油酸含有量是，脂肪酸组合物中的39%。

（结果）

图4显示的是，解剖时（Colon26细胞移植后的第21天）的体重、肿瘤重量、脂肪量（睾丸周围脂肪）、肌肉量（趾长伸肌）、空体量。图5显示的是，血液中的PGE2、IL-6浓度。图6显示的是，试验期间中的体重和肿瘤体积的推移。图7显示的是，全部血液中的白血球数量、白血球组分。

肿瘤重量，可以认为TB组、FU30组、MFU30组之间的肿瘤重量没有差异。并且，5-FU给药量高的FU60组与MFU60组之间也没有差异。由于MFU60组（MFU30和MFU60）肿瘤重量没有增加，可以确定当利用5-FU的抗癌剂进行治疗时，通过本发明的组合物的营养管理，不会对5-FU的治疗癌症效果造成损害。

肌肉含量，MFU组内（MFU30和MFU60）对照比较，显示明显提高了。MFU组与FU组比较肌肉含量也明显提高了。可以得到启发，当利用5-FU的抗癌剂进行治疗时，通过使用本发明的组合物进行营养管理，因癌症的发展引起的肌肉含量的减少得到抑制，有可能防止体重减轻、摘除肿瘤后的体重减轻。

PGE2、IL-6浓度，MFU组与FU组比较比较，显示明显降低了。可以得到启发，当利用5-FU的抗癌剂进行治疗时，通过本发明的组合物的营养管理，因癌症的发展引起的血液中的炎症指标（PGE2和IL-6）的恶化得到抑制，由此，可以防止肌肉的减少，进一步防止体重减轻、摘除肿瘤后的体重减轻。

当利用5-FU的抗癌剂进行治疗时，通过本发明的组合物的营养管理，可以抑制因癌症的发展引起的单核细胞的减少。同时，嗜中性白细胞的增加也有得到抑制的趋势。

工业实用性

本发明的组合物，能够预防以及／或者改善因癌症引起的非可逆性的代谢紊乱。例如，能够预防以及／或者改善癌症患者的肌肉含量降低，提高癌症患者的QOL（生存质量）。另外，本发明的组合物由于可以安全地摄取，也适用于长期疗养中的营养管理。

Claims (13)

1.一种用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，包含：作为蛋白质成分的乳蛋白水解物和发酵乳蛋白、作为脂质成分的含有油酸的油脂及乳磷脂以及／或者大豆卵磷脂，作为碳水化合物的帕拉金糖。

2.根据权利要求1所述的用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，其中所述乳蛋白选自酪蛋白、乳蛋白浓缩物（MPC）、乳清蛋白浓缩物（WPC）、乳清蛋白分离物（WPI）、α-乳清蛋白、β-乳球蛋白以及乳铁蛋白组成的组中的蛋白。

3.根据权利要求1所述的用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，其中所述乳蛋白为，每100ｍｌ的组合物中包含0.9-3.0ｇ。

4.根据权利要求1所述的用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，其中所述发酵乳蛋白，源自发酵乳中乳清减少的组合物。

5.根据权利要求1所述的用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，其中所述发酵乳蛋白，源自新鲜干酪。

6.根据权利要求5所述的用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，其中所述新鲜干酪为夸克。

7.根据权利要求1所述的用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，其中所述发酵乳蛋白为，每100ｍｌ的组合物中包含2-6ｇ。

8.根据权利要求1所述的用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，其中所述乳蛋白的水解物，可以将乳清蛋白分离物（WPI）通过源自地衣芽孢杆菌的碱性蛋白酶加水分解以及通过源自猪胰脏的胰蛋白酶加水分解而获得。

9.根据权利要求8所述的用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，其中所述乳蛋白的水解物为，通过分级分子量为10000的超滤膜进一步处理而获得的透过组分（滤过液）。

10.根据权利要求1所述的用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，其中所述帕拉金糖为，每100ｍｌ的组合物中包含4-15ｇ。

11.根据权利要求1所述的用于预防以及／或者改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，其中所述的脂质为，全部脂肪酸组合物中包含30%以上的油酸。

12.根据权利要求1所述的用于预防和／或改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，其特征为不损害抗癌药物的作用。

13.根据权利要求1所述的用于预防和／或改善癌症引起的非可逆性的代谢紊乱的组合物，其特征为促进抗癌药物的代谢紊乱作用。

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