改善抗癌劑所引起之末梢神經損害用之組成物
[0002] 今日，癌症造成的死亡人數，世界各地都在一直增加，其有效治療方法的研究還在持續進行。癌症的治療方法，大致分成手術療法、化學療法、放射線療法三種，化學療法大多採用使用抗癌劑的方法。近年來，在使用抗癌劑的治療之中，大多使用白金製劑(鉑製劑)、或長春花生物鹼系製劑及紅豆杉烷系製劑。 [0003] 另一方面，白金製劑、或長春花生物鹼系製劑及紅豆杉烷系製劑這些抗癌劑，被發現在使用時會有手腳麻痺或疼痛，感覺異常等的末梢神經損害的副作用(非專利文獻1)。由抗癌劑引起的末梢神經損害，從抗癌劑的使用中止之後到恢復為止需要花費長時間，食慾也會有大幅減退的情形，會有顯著降低患者生活品質(QOL)的顧慮。再者，在末梢神經損害發生的情況，為了防止其嚴重惡化，不得不減少抗癌劑的投予量的或中止投予的情形很多，由抗癌劑引起的末梢神經損害，被認為在治療癌症上是重大的問題(非專利文獻2)。尤其在抗癌劑治療為有效的情況，或作為術後輔助療法來進行的情況，會希望控制末梢神經損害的症狀同時繼續治療(非專利文獻1)。所以，建立持續抗癌劑治療並且改善末梢神經損害方法的是極重要的課題。另外，抗癌劑治療期間中，也需要維持食慾減退的患者的營養狀態。然而現況中有效的方法仍不存在。 [0004] 在這樣的情況之下，為了防止末梢神經損害的嚴重惡化所嘗試的方法，可大致分成兩種(非專利文獻2)。一種是藉由減少抗癌劑的投予量或中止投予、延長休藥期，來防止末梢神經損害嚴重惡化的方法。中止抗癌劑的投予是阻止末梢神經損害唯一確實的方法，然而會有中止投予後末梢神經損害仍持續或惡化的情形。另一種是藉由併用預防末梢神經損害的發病及惡化的藥物療法或自我照護的實踐，來減輕末梢神經損害的方法(非專利文獻2)。用來緩和末梢神經損害的藥物療法中，大多使用了抗憂鬱藥(鹽酸阿米替林)、抗癲癇藥(卡馬西平)、抗心律不整藥(美西律)、電解質類(鎂或鈣)的靜脈投予、維生素B12製劑(甲鈷胺)、胺基酸類(乙醯左旋肉鹼)、中藥的牛車腎氣丸(Goshajinkigan)等(非專利文獻1及2)。然而，這些藥物療法只不過是從經驗上來嘗試緩和症狀，其效果有限。另外，在末梢神經損害的治療之中，如上述般的藥物的使用，被視為保險適用外使用，從患者的負擔減輕的觀點看來，也希望抑制藥物使用。
先前技術文獻 非專利文獻 [0005] 非專利文獻1：大石了三等人所著，福岡醫誌，104(5), 171-180, 2013 非專利文獻2：荒川和彥等人所著，日本緩和醫療藥學雜誌，4, 1-13, 2011
[0006] 本發明這次發現，若使被投予抗癌劑的患者攝取特定組成物，則可有效地改善抗癌劑的投予所引起之末梢神經損害。此外還發現，藉由使用上述組成物，在改善末梢神經損害的同時，還可有效地對抗癌劑治療中的患者進行營養供給。本發明根據了這樣的見解。 [0007] 所以，本發明目的為提供一種有效地改善抗癌劑的投予所引起之末梢神經損害的手段。另外，本發明目的還有在改善末梢神經損害的同時，有效地對抗癌劑治療中的患者進行營養供給。 [0008] 依據本發明，可提供以下的發明。 (1)一種抗癌劑的投予所引起之末梢神經損害之改善用組成物，其係含有：乳蛋白質水解物及來自發酵乳的蛋白質作為蛋白質成分；中鏈脂肪酸或其三酸甘油酯及n-3系脂肪酸作為脂肪成分；以及異麥芽酮糖作為糖質成分。 (2)如(1)所記載的組成物，其中上述乳蛋白質為選自酪蛋白、乳蛋白質濃縮物(MPC)、乳清蛋白質濃縮物(WPC)、乳清蛋白質分離物(WPI)、α-乳蛋白素、β-乳球蛋白及乳鐵蛋白所構成的群中的至少一者。 (3)如(1)或(2)所記載的組成物，其中上述乳蛋白質水解物為乳清蛋白質水解物。 (4)如(1)～(3)中任一項之組成物，其中上述乳蛋白質水解物含量為每100kcal的組成物含0.5～3.0g。 (5)如(1)～(4)中任一項之組成物，其中上述來自發酵乳的蛋白質係來自新鮮乳酪。 (6)如(1)～(5)中任一項之組成物，其中上述來自發酵乳的蛋白質為使用保加利亞乳桿菌(Lactobacillus bulgaricus)、嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)或該等的組合，使脫脂乳發酵所得到的發酵乳。 (7)如(1)～(6)中任一項之組成物，其中上述來自發酵乳的蛋白質含量為每100kcal的組成物含0.5～6g。 (8)如(1)～(7)中任一項之組成物，其中上述中鏈脂肪酸為碳數8～14之中鏈脂肪酸。 (9)如(1)～(8)中任一項之組成物，其中上述中鏈脂肪酸或其三酸甘油酯含量為每100kcal的組成物含0.01～2g。 (10)如(1)～(9)中任一項之組成物，其中上述n-3系脂肪酸含有選自二十二碳六烯酸及二十碳五烯酸的1種以上的脂肪酸。 (11)如(1)～(10)中任一項之組成物，其中上述n-3系脂肪酸含量為每100kcal的組成物含0.05～2.2g。 (12)如(1)～(11)中任一項之組成物，其中前述異麥芽酮糖含量為每100kcal的組成物含1～15g。 (13)如(1)～(12)中任一項之組成物，其中進一步含有n-6系脂肪酸作為脂質成分，該n-6系脂肪酸與n-3系脂肪酸的重量比為1～3。 (14)如(1)～(13)中任一項之組成物，其係進一步含有選自食物纖維、維生素成分及礦質成分的至少一種成分。 (15)如(1)～(14)中任一項之組成物，其係飲料。 (16)一種方法，其係抗癌劑的投予所引起之末梢神經損害的改善方法，並包含使以此為必要的對象攝取有效量的本發明的組成物。 (17)一種含有乳蛋白質水解物及來自發酵乳的蛋白質作為蛋白質成分；中鏈脂肪酸或其三酸甘油酯及n-3系脂肪酸作為脂肪成分；以及異麥芽酮糖作為糖質成分的組成物之使用，其係在抗癌劑的投予所引起之末梢神經損害之改善用組成物的製造中使用。 [0009] 依據本發明，可顯著改善抗癌劑的投予所引起之末梢神經損害。此外，依據本發明，可在改善末梢神經損害的同時，有效地對患者進行營養補給。依據這樣的本發明，可使接受抗癌劑治療的患者維持、提升QOL，同時繼續抗癌劑治療。
發明的具體的說明 [0011] 本發明的組成物，含有乳蛋白質水解物及來自發酵乳的蛋白質作為蛋白質成分；中鏈脂肪酸或其三酸甘油酯及n-3系脂肪酸作為脂肪成分；以及異麥芽酮糖作為糖質成分。意外地發現事實上若在組成物中摻合上述成分，則對於抗癌劑的投予所引起之末梢神經損害可實現優異的改善效果。 [0012] 蛋白質成分 本發明之蛋白質成分含有乳蛋白質水解物及來自發酵乳的蛋白質。 本發明之乳蛋白質，只要不妨礙本發明之效果，則不受特別限定，可列舉酪蛋白、乳蛋白質濃縮物(Milk Protein Concentrate：MPC、亦稱為總乳蛋白質(Total Milk Protein：TMP))、乳清、α-乳蛋白素(α-La)及β-乳球蛋白(β-Lg)等的乳清蛋白質、乳清蛋白質濃縮物(Whey Protein Concentrate：WPC)、乳清蛋白質分離物(Whey Protein Isolate：WPI)、以及乳鐵蛋白等。這些乳蛋白質的水解物，亦可因應必要修飾胺基酸殘基等以改變溶解性、黏性、膠體化性、熱安定性、乳化安定性等的物理的特性或生理學的特性。另外，本發明中的乳蛋白質水解物，亦可因應必要分離成定分子量以下來使用。乳蛋白質水解物的分子量係以50,000以下為佳，30,000以下為較佳，10,000以下為更佳。 [0013] 本發明之乳蛋白質水解物，可使用例如藉由酵素使上述各乳蛋白質水解的產物。使乳蛋白質水解的酵素，只要不妨礙本發明之效果，則不受特別限定，可使用內切蛋白酶及外切蛋白酶的各種蛋白酶、含有這些蛋白酶的粗精製物、以及含有這些蛋白酶的破碎菌體等。該等可單獨使用，或可將多種組合使用。各種蛋白酶，可列舉例如來自動物的蛋白酶，如胃蛋白酶、胰蛋白脢、胰凝乳酶及胰酶；來自植物的蛋白酶，如木瓜酵素、鳳梨蛋白酶及奇異果酵素；來自微生物的蛋白酶。這些蛋白酶可使用市售的產品。市售的內切蛋白酶，可列舉例如來自地衣芽孢桿菌(Bacillus licheniformus)的Alcalase(註冊商標)、來自遲緩芽孢桿菌(Bacillus lentus)的Esperase(註冊商標)、來自枯草菌的Neutrase(註冊商標)及來自液化澱粉芽孢桿菌(Bacillus amyloliquefaciens)的Protamex(註冊商標)及來自豬胰臟的胰蛋白脢(PTN(註冊商標))等，任一者皆由Novozymes公司所販售。另外，市售的外切蛋白酶，可列舉例如來自米麴菌(Aspergillus oryzae)的Flavourzyme(註冊商標)、及來自豬或牛內臟的羧肽酶等。在使本發明之乳蛋白質水解的情況，宜將來自地衣芽孢桿菌的Alcalase及來自豬胰臟的胰蛋白脢(PTN)組合使用。 [0014] 本發明之乳蛋白質水解物的一個實施形態之乳清蛋白質水解物，可藉由例如以下的方法來調製。 使含有乾重約90重量%的蛋白質的乳清蛋白質分離物(WPI)溶解於水，而使其成為含有8重量%的蛋白質。將所得到的WPI水溶液在85℃下加熱2分鐘，使乳清蛋白質變性。在變性處理後的水溶液中以相對於乳清蛋白質的重量為2重量%添加來自地衣芽孢桿菌的Alcalase 2.4L，並在55℃下使其反應3小時。然後，進一步以相對於乳清蛋白質的重量為3重量%添加來自豬胰臟的胰蛋白脢(PTN 6.0S)，並在55℃下使其反應3小時。將所得到的反應液以20,000×g離心分離10分鐘，以截留分子量10,000的超過濾膜將上清液過濾，將通過超過濾膜的部分定為乳清蛋白質的水解物。 [0015] 本發明之乳蛋白質水解物可使用市售的物品。市售的乳蛋白質水解物，可列舉例如Peptigen IF-3080、Peptigen IF-3090、Peptigen IF-3091及Lacprodan DI-3065(任一者皆為Aria Foods Ingredients公司製)；WE80BG(FrieslandCampina Domo公司製)；Hyprol 3301、Hyprol 8361及Hyprol 8034(任一者皆為Kerry公司製)；Tatua2016及HMP406(任一者皆為Tatua公司製)；Whey Hydrolysate 7050(Fonterra公司製)；以及Biozate3(Davisco公司製)等。 [0016] 本發明的組成物中的乳蛋白質水解物的含量，可依據其他成分的含量、組成物的投予對象的病情、症狀、年齡、體重、用途等適當地調整。具體而言，本發明的組成物中的乳蛋白質水解物含量為每100kcal的組成物含0.5～3.0g，宜為0.9～3.0g，較佳為1.2～2.0g，只要不妨礙本發明之效果，則不受特別限定。 [0017] 本發明之來自發酵乳的蛋白質，可使用發酵乳中所含有的蛋白質。發酵乳可列舉例如以牛乳、水牛乳、山羊乳、羊乳及馬乳等的家畜乳、這些家畜乳的脫脂乳、部分脫脂乳、還原全乳、還原脫脂乳、還原部分脫脂乳、以及由這些家畜乳製造出的奶油及鮮奶油等的發酵乳原料的一種或組合兩種以上調製出液狀發酵乳原料，藉由乳酸菌或比菲德氏菌等的細菌使其發酵而成的產品。發酵所使用的乳酸菌或比菲德氏菌，可列舉例如Lactobacillus bulgaricus、Streptococcus thermophilus、Streptococcus lactis、Streptococcus cremoris、Streptococcus diacetilactis、Enterococcus faecium、Enterococcus fecalis、Lactobacillus casei、Lactobacillus helveticus、Lactobacillus acidophilus、Lactobacillus rhamnosus、Lactobacillus plantarum、Lactobacillus murinus、Lactobacillus reuteri、Lactobacillus brevis、Lactobacillus gasseri、Bifidobacterium longum、Bifidobacterium bifidum、Bifidobacterium bifidum、Bifidobacterium breve等。另外，在製造發酵乳時，除了上述乳酸菌或比菲德氏菌之外，還可併用丙酸桿菌(Propionibacterium)屬的細菌。 [0018] 本發明所使用的發酵乳，可列舉例如酸凝酪或乳酪等。乳酪宜為並未熟成的新鮮乳酪，新鮮乳酪可列舉例如茅屋乳酪(cottage)、奶渣(Kwark)、乾酪條、納沙泰爾乳酪、鮮奶油乳酪、莫札瑞拉起司、瑞可達乳酪及馬斯卡彭起司等。 [0019] 本發明中的來自發酵乳的蛋白質，只要不妨礙本發明之效果，可為使用任一種發酵乳調製成的蛋白質，宜為使用奶渣、或藉由Lactobacillus bulgaricus及Streptococcus thermophilus的單獨或組合使脫脂乳發酵所得到的發酵乳調製成的蛋白質，較佳為使用藉由Lactobacillus bulgaricus及Streptococcus thermophilus的組合使脫脂乳發酵所得到的發酵乳調製成的蛋白質。 [0020] 用來得到本發明中的來自發酵乳的蛋白質的發酵乳的一個實施形態的奶渣，可藉由例如以下的方法來製造。 將脫脂牛乳加熱殺菌，接下來以0.5～5%(W/W)接種作為發酵菌酛的乳酸菌(Lactobacillus bulgaricus及Streptococcus thermophilus的混合物)，使其發酵。若因為發酵，脫脂牛乳的pH約達4.6，則脫脂牛乳會分離成凝乳(curd)與乳清。將乳清分離，並使所得到的凝乳冷卻，而得到奶渣。以這樣的方式所得到的奶渣的組成為例如總固體成分17～19%(w/w)、蛋白質11～13%(w/w)、脂肪未達1%(w/w)、碳水化合物2～8%(w/w)、乳糖未達2%(w/w)。另外，奶渣可藉由接種作為菌酛的乳酸菌，使其發酵，添加凝乳酶，並使其凝固而得到。另外，作為菌酛的乳酸菌，亦可使用Lactococcus lactis及/或Lactococcus cremoris與Leuconostoc mesenteroides等的Leuconostoc屬細菌的混合物。 [0021] 本發明的組成物中的來自發酵乳的蛋白質的含量，可依據其他成分的含量、組成物的投予對象的病情、症狀、年齡、體重、用途等適當地調整。具體而言，本發明的組成物中的來自發酵乳的蛋白質含量為每100kcal的組成物含0.5～6.0g，宜為2.0～6.0g，較佳為2.5～4.5g。此外，添加至本發明之來自發酵乳的蛋白質的組成物的方法，只要不妨礙本發明之效果，則不受特別限定，可直接使組成物中含有以酸凝酪、奶渣為首的上述發酵乳，或使組成物中含有由發酵乳分離出的來自發酵乳的蛋白質。 [0022] 脂肪成分 本發明之脂肪成分含有中鏈脂肪酸或其三酸甘油酯及n-3系脂肪酸。 本發明的中鏈脂肪酸宜為碳數8～14的中鏈脂肪酸。另外，本發明的中鏈脂肪酸，其一部分或全部宜為中鏈脂肪酸三酸甘油酯(MCT：Medium-chain triglyceride)的形態。MCT具有在體內容易迅速被吸收而成為能量，不易在身體累積脂肪這樣的特徵。含有MCT的油脂，可列舉由棕櫚油、棕櫚核油及椰子油等的棕櫚科植物所得到的油脂、或中鏈脂肪酸含有油脂等。本發明的組成物，可直接或以上述油脂的形態含有中鏈脂肪酸或其三酸甘油酯。 [0023] 本發明之n-3系脂肪酸，可列舉二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、α-亞麻酸、二十二碳五烯酸(DPA)等，宜為α-亞麻酸、DHA及EPA，較佳為DHA及EPA。含有n-3系脂肪酸的油脂，可列舉魚油、紫蘇油、亞麻仁油(Flax Oil)、荏胡麻油、菜子油、大豆油及芥花油(沙拉油)等。本發明的組成物可直接或以上述油脂的形態含有n-3系脂肪酸。 [0024] 本發明的組成物，除了含有中鏈脂肪酸或其三酸甘油酯及n-3系脂肪酸之外，還可含有其他脂肪酸。 [0025] 其他脂肪酸，可列舉油酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、亞麻油酸、硬脂酸、亞麻酸及花生四烯酸等，宜為亞麻油酸等的n-6系脂肪酸。含有其他脂肪酸的油脂，可列舉高油酸(high oleic)的葵花油、菜子油、橄欖油、高油酸紅花子油、大豆油、玉米油及棕櫚油等的食用油。本發明的組成物，可直接或以上述油脂的形態含有其他脂肪酸。 [0026] 根據本發明的合適態樣，本發明的組成物中的n-6系脂肪酸與n-3系脂肪酸的重量比，宜為1～3，較佳為1.5～2.5，更佳為1.8～2.2，更佳為1.9～2.1。 [0027] 本發明的組成物可含有一種或多種乳磷脂質、來自大豆的卵磷脂、蛋黃卵磷脂等的周知的磷脂質。本發明之磷脂質，可由乳、大豆、蛋等的來源的原料分離、純化。另外，只要能夠得到本發明之效果，亦可使用市售的磷脂質。 [0028] 本發明之磷脂質宜為乳磷脂質。乳磷脂質(亦稱為牛奶卵磷脂)，是由神經鞘磷脂(SM)、磷脂醯膽鹼(PC)、磷脂醯乙醇胺(PE)、磷脂醯肌醇(PI)、磷脂醯絲胺酸(PS)、溶血磷脂醯膽鹼(LPC)所構成，僅分佈在乳脂肪球被膜(MFGM)。MFGM磷脂質部分的成分組成被記載於例如乳業技術Bulletin of Japan Dairy Technical Association, Vol. 50：pp.58-91, 2000。 [0029] 本發明的組成物中的磷脂質的含量，可將本發明之效果依據其他成分的含量、組成物的投予對象的病情、症狀、年齡、體重、用途等適當地調整。合適的磷脂質含量為每100kcal的組成物含1～15g、1～10g、2～10g、3～10g、4～10g、5～10g、6～10g、7～10g或7～9g。 [0030] 糖質成分 本發明的組成物含有異麥芽酮糖作為糖質成分。異麥芽酮糖的CAS Registry編號為13718-94-0，是由化學式C12
H22
O11
所表示的物質。 [0031] 異麥芽酮糖已經有palatinose(註冊商標)在市面販售，包括市售的palatinose糖漿、還原palatinose、palatinose水飴等的製品。在本發明的組成物中，可添加異麥芽酮糖本身，或添加含有異麥芽酮糖的上述製品。 [0032] 另外，本發明的組成物亦可含有異麥芽酮糖以外的糖質。異麥芽酮糖以外的糖質，可列舉蔗糖、葡萄糖、果糖、蜂蜜、糊精等。 [0033] 本發明的組成物中的糖質的含量，可依據其他成分的含量、攝取對象之病情、症狀、年齡、體重、用途等適當地調整。合適的糖質含量為每100kcal的組成物含1～25g、1～22g、2～20g、4～18g、4～16g、6～16g、6～16g、8～14g、10～14g、1～15g、1.5～12g、2～10g、3～9g、4～8g或5～7g。 [0034] 另外，在本發明的組成物之中，蛋白質成分與脂質成分的重量比率，宜為0.3：1～3：1，較佳為1.4：1～2：1。 [0035] 另外，在本發明的組成物之中，蛋白質成分與糖質成分的重量比率，宜為1：2～1：20，較佳為1：2～1：4。 [0036] 另外，在本發明的組成物之中，脂質成分與糖質成分的重量比率，宜為1：3～1：7，較佳為1：4～1：6。 [0037] 附加營養成分 本發明的組成物，可藉由摻合附加營養素至少一種或兩種以上的組合來調節其營養學的組成、風味、形態、pH、滲透壓等。本發明中，附加營養素，只要沒有妨礙本發明的效果則不受特別限定，可列舉胺基酸、食物纖維、維生素類、礦質類、有機酸、有機鹼、果汁、調味料類、人工甘味料(例如阿斯巴甜等)、水分等。 [0038] 食物纖維可分成水溶性食物纖維與不溶性食物纖維，可使用兩者之任一者。水溶性食物纖維，可列舉例如難消化性寡糖、難消化性糊精、乳糖醇、棉子糖、果膠、瓜爾膠等。另外，不溶性食物纖維可列舉纖維素、半纖維素、木質素、幾丁質、幾丁聚醣、大豆食物纖維、小麥糠、松木纖維、玉米纖維、甜菜纖維等。 [0039] 本發明的組成物中的食物纖維的含量並不受特別限定，可依據其他成分的含量、攝取對象的病情、症狀、年齡、體重、用途等適當地調整。合適的食物纖維含量為每100kcal的組成物含0.5～10g、0.5～8g、0.5～6g、0.5～4g、0.5～2g或1～2g。 [0040] 維生素類的合適例子，可列舉維生素A、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素C、維生素D、維生素E、維生素K、菸鹼酸、葉酸、生物素、泛酸或該等的一部分或全部的組合等，較佳為生物素。 [0041] 本發明的組成物中的維生素類的含量，可依照其他成分的含量、攝取對象的病情、症狀、年齡、體重、用途等適當地調整。合適的維生素成分含量為每100kcal的組成物含1～200μg、10～200μg、20～100μg、30～100μg、40～100μg或40～60μg。另外，合適的生物素含量為每100kcal的組成物含0.5～20μg、0.5～10μg、1～10μg、2～10μg、4～10μg、5～9μg、6.5～8μg或7～8μg。 [0042] 礦質類的合適例子，可列舉鈉、氯、鉀、硫、鎂、鈣、磷、鐵、碘、錳、銅、鋅、硒、鉻、鉬或該等的一部分或全部的組合等，較佳為鈉、鋅或銅或該等的組合。 [0043] 本發明的組成物中的礦質類的含量，可依照其他成分的含量、攝取對象的病情、症狀、年齡、體重、用途等適當地調整。合適的礦質類含量為每100kcal的組成物含10～900mg、30～800mg、40～700mg、100～600mg、150～550mg、200～500mg、250～500mg或300～500mg。另外，合適的鈉含量為每100kcal的組成物含10～150mg、20～130mg、30～110mg、40～100mg、50～90mg、60～80mg或65～75mg。另外，合適的鋅含量為每100kcal的組成物含0.01～30mg、0.05～15mg、0.05～10mg、0.1～7mg、0.3～5mg、0.5～2.5mg或0.5～1.5mg。另外，合適的銅含量為每100kcal的組成物含0.002～20mg、0.004～15mg、0.006～10mg、0.008～5mg、0.01～1mg或0.03～0.07mg。 [0044] 另外，本發明的組成物中的水分含量為每100kcal的組成物含1～99g、10～99g、30～99g、50～99g、70～99g、75～99g、80～99g或80～90g。 [0045] 本發明的組成物的形態，只要不妨礙本發明的效果，則不受特別限定，可為液狀、糊狀、固體、粉末等，宜為液狀。 [0046] 本發明的組成物的pH不受特別限定，例如pH可定為pH2～pH6，宜為pH3～pH5。 [0047] 本發明的組成物的滲透壓不受特別限定，例如約300～1000mOsm/L，宜為約300～750mOsm/L。 [0048] 另外，在室溫下測定的情況，本發明的組成物黏度為例如約5～100 cp(1cp＝0.001Pa･s)，宜為未達80。 [0049] 另外，本發明的組成物的熱量不受特別限定，例如約0.5～2kcal/mL，宜為1～1.5kcal/mL。 [0050] 本發明的組成物的調製方法不受特別限定，可藉由周知手段，摻合上述成分，並且均質化來實施。另外，在本發明之調製方法中，宜對於本發明的組成物或各成分實施周知的殺菌(加熱等)處理。所以，根據本發明之態樣，可提供一種抗癌劑的投予所引起之末梢神經損害之改善用組成物的製造方法，其係包含將作為蛋白質成分的乳蛋白質水解物及來自發酵乳的蛋白質；作為脂肪成分的中鏈脂肪酸或其三酸甘油酯及n-3系脂肪酸；以及作為糖質成分的異麥芽酮糖摻合至組成物中的步驟，並且依照希望包含將組成物均質化及加熱的步驟。殺菌步驟及均質化步驟的次數不受特別限定，如後述般，可進行多次。混合步驟、均質化步驟、及殺菌步驟的順序不受特別限定，宜在殺菌步驟之後進行均質化步驟。另外，在組成物的使用形態為粉末的情況，亦可將均質化物例如噴霧乾燥或冷凍乾燥。 [0051] 以下針對本發明之調製方法列舉較具體的例子作說明。 首先，本發明之調製方法合適的例子，是先將溫水在槽內攪拌，考慮到混合、擴散的容易性而於其中依序添加維生素類以外的成分，並且混合、攪拌，製成混合液。容易將原料混合並使其擴散的加入順序，會依照原料的量或特性有所不同，例如有依照糖質、蛋白質、脂肪、礦質類的順序加入的方法，能夠以一次或分成多次依照各種順序加入。另外，另一個例子是依照一部分的糖質、蛋白質、其他糖質、礦質類、脂肪的順序加入的方法。再另一個例子是依照脂肪、蛋白質、糖質、礦質類的順序加入的方法。將此混合液以蒸汽注入的方式加熱殺菌之後，以均質機均質化(以二階段的壓力均質化)，製成均質化液。對此均質化液添加維生素類、調味料(香料)等，並且混合，製成最終的混合液。將此最終的混合液進一步以蒸汽噴入的方式加熱殺菌(二階段殺菌)之後，以均質機均質化(以二階段的壓力均質化)，可得到本發明的組成物。 [0052] 本發明之調製方法中的混合條件，可因應成分及組成物的種類、比例、性質等適當地設定，將蛋白質混合時的混合溫度為例如2℃～70℃，宜為55℃以下，較佳為5～55℃，更佳為40～55℃，再更佳為40～53℃，又更佳為40～50℃。將使用蛋白質時的混合溫度定在2℃～70℃的範圍，可防止蛋白質的凝固(凝乳化)，且使蛋白質溶解或分散於水等，故為適合。 [0053] 另外，本發明之殺菌步驟中宜實施周知的高溫殺菌處理。在殺菌步驟中，例如可將溫度定在100～150℃，保持時間定在1～30秒鐘，宜為115～145℃，1～20秒鐘，較佳為120～145℃，1～10秒鐘，更佳為125～140℃，1～5秒鐘。 [0054] 另外，在高溫殺菌時，可對混合液調整壓力(加壓或減壓)。此時，通常為了防止混合液沸騰等，而將殺菌壓力定在例如1～10kg/cm2
左右。亦即，在本發明的高溫殺菌中，可提高溫度(加熱)並施加這樣的壓力。並且，高溫殺菌裝置例如有板式熱交換器、管式熱交換器、蒸汽注入式殺菌機、蒸汽噴入式殺菌機、通電加熱式殺菌機等。 [0055] 另外，在本發明中，在將混合液殺菌之後宜進行均質化。在殺菌後進行均質化，可降低隨著殺菌時的加熱而發生增黏的程度，故為適合。此處，在殺菌之後，均質化的次數可為1次或多次。例如在對混合液實施第1次殺菌之後進一步實施第2次殺菌的情況，在該第2次殺菌後可進行第1次均質化。另外，在對混合液實施第1次殺菌之後，進行均質化，進一步進行第2次殺菌的情況，可在該第2次殺菌後進行第2次均質化。另外，在將混合液殺菌之後進行均質化，不進行第2次殺菌的情況，亦可直接進行第2次均質化。 [0056] 均質化步驟可使用周知的均質機來實施。均質化步驟的合適條件，只要不妨礙本發明之效果，則不受特別限定，例如在將溫度設定在10～60℃左右，流量設定在100～10000L/h左右的情況，壓力為10～100MPa，宜為20～80MPa，較佳為30～70MPa，更佳為20～50MPa。 [0057] 此外，在本發明之調製方法中，亦可在填充至容器之前或填充後，將均質化物(將殺菌液均質化的物體)再度殺菌。具體而言，可適用因應必要再度將均質化物加熱殺菌，然後冷卻，然後進行無菌填充的手段(例如併用UHT殺菌法與無菌包裝法的方法)、或者填充至罐裝容器或軟袋然後以殺菌袋殺菌的手段(例如殺菌袋法、高壓滅菌釜法)。 [0058] 另外，如上述方式得到的本發明的組成物，可依照需要使用藥學上可容許的添加劑進一步製劑化，本發明也包含這樣的態樣。藥學上可容許的添加劑，可列舉賦形劑、結合劑、崩壞劑、潤滑劑、矯臭劑、溶解輔助劑、懸浮劑、包覆劑、溶劑、等張化劑等。 [0059] 本發明的組成物，適合以醫藥品、飲食品、營養組成物、補給品，特殊用途食品、營養機能食品、健康食品、醫藥品添加物、機能性表示食品或食品添加物等的任一形態來利用。 [0060] 依據本發明，藉由使對象攝取上述組成物，可有效地改善抗癌劑的投予所引起之末梢神經損害。所以，根據本發明的另一個態樣，可提供一種方法，其係抗癌劑的投予所引起之末梢神經損害的改善方法，並且包含使以此為必要的對象攝取本發明的組成物的有效量。此處，本發明的「改善」，不僅是指治療已判定的病情或症狀，還包括預防將來有可能判定的病情或症狀。 [0061] 本發明之「對象」不受特別限定，宜為哺乳動物，較佳為人類、家畜動物種或野生動物等，更佳為人類，更佳為人類癌症患者。 [0062] 另外，本發明之抗癌劑，只要會表現出末梢神經損害，則不受特別限定，可適用周知的抗癌劑，可列舉例如白血病、惡性淋巴腫、骨髓腫、肺癌、乳癌、大腸癌、肝細胞癌、消化管間質腫瘤、腎細胞癌等用的抗癌劑。較具體而言，本發明之抗癌劑，可列舉對微小管造成傷害，引起末梢神經損害的抗癌劑。這種藥劑的合適例子，可列舉紫杉醇、歐洲紫杉醇等的紅豆杉烷系藥劑、或長春新鹼、長春鹼、長春地辛、溫諾平等的長春花生物鹼系藥劑。其他還可列舉因為神經細胞的傷害造成軸索損害而引起末梢神經損害的抗癌劑。這種藥劑的合適例子，可列舉奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、奈達鉑等的白金製劑。 [0063] 抗癌劑所引起之末梢神經損害的合適例子，可列舉刺痛或如燒灼般的痛覺等的疼痛、四肢末端的麻痺，灼熱感等的知覺異常、對寒冷刺激發生過敏等的知覺過敏、感覺消失、感覺麻痺或不協調感等的感覺異常、知覺性運動失調、肌力降低等。本發明之抗癌劑造成的末梢神經損害，不僅包括使用一種抗癌劑的單劑療法所發生的末梢神經損害，還包括將作用機制不同的多種藥劑組合投予的多劑併用療法、或對藥劑組合或投予方法下工夫以使作用機制不同的藥劑可發揮最大的有效性的生化調節(biochemical modulation)療法中所發生的末梢神經損害。 [0064] 使對象攝取本發明的組成物的手段，可為口服或非口服之任一者，其攝取形態，可為醫藥品的形態或飲食品等的非醫藥品的形態。 [0065] 在以醫藥品的形式攝取本發明的組成物的情況，可列舉例如利用經腸營養劑、液劑等的經鼻管投予；由胃瘻、腸瘻等的經腸投予或經口投予，亦可為加工成錠劑、膠囊劑、顆粒劑、藥粉、糖漿劑等的製劑的投予形態。 [0066] 另外，在以飲食品的形式攝取本發明的組成物的情況，可例示牛乳、清涼飲料(果實果汁型飲料、奶昔型飲料等)、發酵乳、酸凝酪、乳酪、麵包、比司吉、餅乾、披薩餅皮、調製奶粉、流質食品、病人用食品、營養食品、冷凍食品、食品組成物、加工食品，其他市售食品等的形態。另外，組成物亦可製成可在使用前再構成的可溶性粉末。 [0067] 攝取本發明的組成物的時期，只要不妨礙本發明之效果，則不受特別限定，本發明的組成物，宜在抗癌劑的投予之前、抗癌劑的投予期間中及/或抗癌劑的投予後攝取。另外，本發明的組成物，亦可在飯前、飯後，進食中及/或就寢前適當地攝取。另外，本發明的組成物，可代替膳食使用，或可利用作為膳食的輔助。 [0068] 本發明的組成物的有效量，可依照對象的性別、症狀、狀態、體重等適當地調節，合適的有效量換算為卡路里，每天為10～3000kcal、50～2500kcal、50～2000kcal、100～2000kcal、100～1500kcal、100～1250kcal、100～1000kcal、150～850kcal、150～650kcal或200～600kcal。另外，本發明的組成物的合適的有效量，換算為固體成分重量，每天為2～665g、11～555g、11～445g、22～445g、22～335g、22～280g、22～280g、33～190g、33～145g或45～135g。另外，本發明的組成物的合適的有效量，可適當地調節在換算為固體成分重量，每位患者每次為0.5～135g的範圍。另外，本發明的組成物1天可攝取1～3次左右，可攝取1週以上(宜為1個月～12個月左右)。 [0069] 另外，根據本發明的另一個態樣，可提供一種含有乳蛋白質水解物及來自發酵乳的蛋白質作為蛋白質成分；中鏈脂肪酸或其三酸甘油酯及n-3系脂肪酸作為脂肪成分；以及異麥芽酮糖作為糖質成分的組成物之使用，其係使用在抗癌劑的投予所引起之末梢神經損害的改善。另外，根據本發明再另一個態樣，可提供一種含有乳蛋白質水解物及來自發酵乳的蛋白質作為蛋白質成分；中鏈脂肪酸或其三酸甘油酯及n-3系脂肪酸作為脂肪成分；以及異麥芽酮糖作為糖質成分的組成物之使用，其係在抗癌劑的投予所引起之末梢神經損害之改善用組成物的製造中使用。另外，根據本發明再另一個態樣，可提供一種作為蛋白質成分的乳蛋白質水解物及來自發酵乳的蛋白質；作為脂肪成分的中鏈脂肪酸或其三酸甘油酯及n-3系脂肪酸；以及作為糖質成分的異麥芽酮糖的組合，其係用於改善抗癌劑的投予所引起之末梢神經損害。上述態樣任一者皆可依據本發明的組成物及方法的記載來實施。 [實施例] [0070] 以下列舉實施例進一步詳細說明本發明，然而本發明不受其限定。此外，在以下的實施例之中，只要沒有特別記載，%意指重量%。另外，本發明說明書的單位及測定方法只要沒有特別記載，則依照日本工業規格(JIS)的規定。 [0071] 實施例1：供試組成物的調製 乳蛋白質水解物 將蛋白質含量以乾燥物而計約為90%的乳清蛋白質分離物(WPI、Davisco公司)溶解於蒸餾水，使蛋白質含量成為8%(w/v)。溶液經過85℃2分鐘的加熱處理，使蛋白質變性。此加熱後溶液的pH約為7.5。水解是以相對於基質2.0%的濃度添加Alcalase 2.4L(酵素、Novozymes公司)，在55℃下使其反應3小時。接下來以相對於基質3.0%的濃度添加來自豬的胰蛋白脢的PTN 6.0S(Novozymes Japan)，在55℃下使其反應3小時。水解總時間為6小時。反應結束時的pH為約7.0。將所得到的反應液離心處理(20,000×g、10分鐘)，進一步進行截留分子量10,000的UF膜處理(Millipore公司的Ultrafree MC)，而得到乳蛋白質水解物(乳清蛋白質水解物)。 [0072] 來自發酵乳的蛋白質 將脫脂乳殺菌(120℃、30秒鐘)，然後以5%(w/w)左右接種乳酸菌的菌酛(Lactobacillus bulgaricus、及Streptococcus thermophilus)，使其發酵。所得到的發酵液的pH約達到4.6，形成凝乳，然後使用分離器將乳清離心分離，並使所得到的凝乳冷卻，而得到來自發酵乳的蛋白質。 [0073] 供試組成物 預設得到供試組成物100L，將55℃的溫水在槽內攪拌好，添加蛋白質成分(含有乳蛋白質水解物2kg、來自發酵乳的蛋白質3kg)、脂肪成分(含有中鏈脂肪酸三酸甘油酯0.59kg、精製魚油0.2kg、食用油1.91kg)、及糖成分(含有異麥芽酮糖7kg)、食物纖維1.2kg、礦質類71g(含有鈉、鋅、銅)，並且混合。將所得到的混合液以蒸汽注入的方式進行加熱殺菌(135℃、5秒鐘)之後，以均質機均質化(15MPa)，製成均質化液。對此均質化液添加生物素7.5mg等，並且混合，再度得到混合液。將所得到的混合液以檸檬酸調整成pH3.8，進一步以蒸汽噴入的方式進行加熱殺菌(135℃、5秒鐘)之後，以均質機均質化(15MPa)，得到以下的表1及表2所表示的供試組成物(100kcal/100mL) 100L。此外，供試組成物中的二十二碳六烯酸及二十碳五烯酸的含量總計為0.06g，供試組成物中的n-6系脂肪酸與n-3系脂肪酸的重量比例(n-6/n-3)為2.0。上述n-6系脂肪酸為亞麻油酸，n-3系脂肪酸為α-亞麻酸、二十二碳六烯酸及二十碳五烯酸的混合物。 [0074][0075][0076] 實施例2：抗癌劑所引起之末梢神經損害之改善效果的確認測試 選擇正在實施化學療法，可定期看門診，且本身可持續研究的癌症患者2名(症例1-女性，43歲，惡性淋巴腫患者，第四期；症例2-女性，47歲，大腸癌症患者，第四期)作為受試者。化學療法是以約20天為1個循環，在各循環的初日，對受試者以點滴投予抗癌劑。 此外，抗癌劑的投予方案，在惡性淋巴腫患者方面，前半2次抗癌劑投予是使用R-CHOP療法(利妥昔單抗520mg、環磷醯胺1040mg、阿黴素69mg、長春新鹼1.9mg)，後半2次抗癌劑投予是使用R-CVP療法(利妥昔單抗520mg、環磷醯胺1040mg、長春新鹼1.9mg)。 另外，在大腸癌症患者方面，最初4次抗癌劑投予是使用CapeOX療法(卡培他濱1200mg、奧沙利鉑(L-OHP100mg)，最後1次抗癌劑投予是使用R-CVP Cape/Bev療法(卡培他濱1200mg、貝伐單抗270mg)。 [0077] 另外，在化學療法實施中，設置攝取供試組成物的A療程與僅攝取通常食物的B療程，對各受試者交替重覆實施A、B各療程。具體而言，A療程是受試者在化學療法實施(點滴治療施行)3天前至實施前日，以1天3瓶(相當於600kcal)口服攝取供試組成物，接著在化學療法當天至化學療法後第3天的4天，以1天1瓶(相當於200kcal)口服攝取，然後按照通常的方式口服攝取膳食。另一方面，B療程的情況，受試者在化學療法前後按照通常的方式口服攝取膳食。 [0078] 在測試中，受試者參考Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)的version 4的不良事件，由患者本人自行記錄伴隨化學療法發生的末梢神經損害(麻痺等)，實施4階段評估。評估的分類，是將Grade0定為正常，Grade1：有輕微麻痺或疼痛、Grade2：麻痺或疼痛會造成不便，然而生活上沒有困擾，Grade3：麻痺或疼痛嚴重，生活上產生困擾。 [0079] 結果如圖1及圖2所示。關於抗癌劑副作用的末梢神經損害，會隨著化學療法的進行而持續累積，末梢神經損害的不良事件的Grade通常不會下降。然而，本測試的結果，確認了任一受試者在攝取供試組成物時末梢神經損害的不良事件的Grade皆降低。具體而言，圖1的惡性淋巴腫患者，藉由併用供試組成物，在第3次抗癌劑的點滴(第60天)，不良事件由Grade2降低至Grade1。另外，圖2的大腸癌症患者，若從至第60天為止的期間看來，在不攝取供試組成物，並以點滴投予抗癌劑(第25天)的情況，不良事件的上昇為Grade0至Grade2，相對於此，在併用供試組成物的攝取，並以點滴投予抗癌劑(第4天、第46天)的情況，不良事件的上昇被抑制在Grade0至Grade1。 另外，任一受試者皆不會因為食慾減退而難以攝取供試組成物，末梢神經損害的改善，同時可利用供試組成物來持續營養補給。
[0010] 圖1是表示攝取本發明的組成物而且在抗癌劑治療中的癌症患者(1名)的末梢神經損害的不良事件Grade的變化之圖。 圖2是表示攝取本發明的組成物而且在抗癌劑治療中的其他癌症患者(1名)的末梢神經損害的不良事件Grade的變化之圖。